Alergiczny nieżyt nosa – co przyniesie przyszłość?

Czym jest alergiczny nieżyt nosa (ANN)?

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) jest to przewlekły stan zapalny, który dotyka 10–30% dorosłych i 20–40% dzieci [1]. Jest to choroba błony śluzowej nosa spowodowana reakcją, w której pośredniczy immunoglobulina E (IgE), zwykle wywoływaną przez alergeny wziewne. Typowe alergeny to roztocza kurzu domowego, pyłki traw i drzew, sierść zwierząt domowych i czasami zarodniki grzybów pleśniowych. Ekspozycja na alergen powoduje objawy ANN, w tym kichanie, zwykle salwami, wyciek z nosa, świąd, niedrożność górnych dróg oddechowych oraz łzawienie, swędzenie oczu.

ANN jest częścią ogólnoustrojowego procesu związanego z innymi stanami zapalnymi, w tym z astmą, zapaleniem zatok przynosowych i alergicznym zapaleniem spojówek. Większość pacjentów z astmą (zarówno alergiczną, jak i niealergiczną) ma również nieżyt nosa, podczas gdy od 10–40% pacjentów z ANN ma współistniejąca astmę [2].

Działania terapeutyczne zgodne z wytycznymi leczenia ANN opracowanymi przez grupę światowej inicjatywy Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) w ciągu ostatnich 20 lat w znaczny sposób poprawiły opiekę nad chorymi na ANN [3]. Postępowanie w ANN poza diagnostyką u większości pacjentów obejmuje edukację, unikanie alergenu oraz farmakoterapię.

Możliwości farmakologiczne pierwszego rzutu obejmują leki przeciwhistaminowe pozbawione właściwości sedacyjnych, kortykosteroidy donosowe (INCS) oraz donosowe połączenie kortykosteroidów i miejscowych leków przeciwhistaminowych stosowanych w przypadku choroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Gdy farmakoterapia zawodzi, należy rozważyć swoistą immunoterapię alergenową (AIT), która jest, obok unikania alergenu, potencjalnie leczniczą metodą terapeutyczną, a nie postępowaniem objawowym, jakie uzyskujemy, stosując farmakoterapię.

ANN jest chorobą złożoną, wymagającą współpracy lekarzy różnej specjalności na każdym poziomie opieki zdrowotnej.

Zintergrowane ścieżki opieki

Alergolodzy i immunolodzy odgrywają kluczową rolę w rozpoznawaniu i proponowaniu pacjentom odpowiedniego leczenia. Media społecznościowe, telemedycyna, aplikacje na smartfony i sieci wsparcia pacjentów to rozwijające się narzędzia, które klinicyści mogą wykorzystać do lepszej opieki nad pacjentem z ANN. Współpraca pracowników ochrony zdrowia, lekarzy POZ i farmaceutów będzie mieć w przyszłości kluczowe znaczenie, ponieważ mimo wzrostu świadomości wśród ludzi, szczególnie młodych, wielu pacjentów pozostaje bez rozpoznania lub lekceważy swoje dolegliwości.

Media społecznościowe

Stwierdzono, że interakcje między lekarzami a pacjentami w mediach społecznościowych promują zachowania zdrowotne pacjentów, ułatwiając pracę lekarzom. W ankiecie oceniającej korzystanie z Internetu przez pacjentów, 53% szukało informacji przed konsultacją, a 47% zrobiło to później [4]. W związku z tym media społecznościowe w coraz większym stopniu stają się narzędziem w edukacji pacjentów, popularyzowaniu wiedzy i zaangażowaniu lekarzy alergologów i immunologów. Dowody sugerują również, że media społecznościowe poprawiają wiedzę klinicystów i promują wdrażanie nowych wyników badań w praktyce klinicznej.

Różne organizacje zrzeszające alergologów i immunologów wykorzystują strony na Facebooku, profile na Twitterze, blogi, filmy na YouTube, aby zwiększyć świadomość na temat chorób alergicznych oraz poprawić opiekę nad pacjentami. Ponieważ pacjenci nadal szukają informacji zdrowotnych w internecie, niezwykle ważne jest, aby ich pierwszy punkt kontaktowy w zakresie tych informacji był rzetelny i oparty na dowodach. Niektórzy klinicyści obawiają się ryzyka związanego z obecnością w mediach społecznościowych, przede wszystkim dotyczących naruszenia poufności i profesjonalizmu, chociaż porady i wskazówki w tym zakresie można znaleźć w wytycznych wydawanych przez stowarzyszenia zawodowe i poszczególne instytucje.

Zwiększona i bardziej aktywna obecność alergologów i immunologów w mediach społecznościowych dzielących się rzetelnymi informacjami o postępach w tej dziedzinie, rozprawianie się z mitami, zakorzenionymi w świadomości pacjentów, niewątpliwie ukształtuje krajobraz przyszłego postępowania w ANN i spodziewanej poprawy w opiece nad pacjentem.

Telemedycyna

Telemedycyna nie jest nową koncepcją, choć zyskała znaczną popularność dzięki pandemii koronawirusa w 2020 roku. Jeszcze przed pandemią synchroniczna telemedycyna rozwijała się w dziedzinie alergologii i immunologii, a doniesienia wskazywały, że w latach 2016–2018 liczba e-konsultacji wzrosła od 1 do 10% wszystkich nowych konsultacji i wiązała się, ze skróceniem czasu oczekiwania na wizytę.

W 2017 r. Amerykańska Akademia Alergii, Astmy i Immunologii Klinicznej opublikowała stanowisko opowiadające się za włączeniem telemedycyny do praktyki klinicznej. Niedawna ocena 12 telemedycznych spotkań w alergologii i immunologii odbywających się pomiędzy kwietniem a majem 2020 r. wykazała, że prawie 97% pacjentów było zadowolonych z e-wizyty, a 77% uznało ją za porównywalną z wizytą osobistą [5]. 

Podobne opinie wyrażali rodzice po e-konsultacjach pediatrycznych, przy czym 56% prawdopodobnie zdecydowałoby się raczej na wizyty telemedyczne niż osobiste w przyszłości [6]. Można wyliczać wielorakie korzyści dla pacjentów płynące z e-wizyt, między innymi zmniejszenia kosztów i czasu spędzonego w podróży oraz większy dostęp do opieki specjalistycznej dla osób mieszkających na obszarach wiejskich lub nawet miejskich, ale o niedostatecznym dostępie do usług. Te ostatnie są szczególnie istotne, biorąc pod uwagę pozytywny związek między występowaniem ANN a dochodem rodziny [7, 8]. Korzyści dla klinicystów obejmują zmniejszenie kosztów związanych z odwoływaniem wizyt. Wg badania ankietowego dotyczącego zadowolenia z telemedycyny w 3 gabinetach otolaryngologicznych, klinicyści oceniali średni stopień zadowolenia na 3,44 na 5, lekarze zgłaszali jednak obawy dotyczące zwrotu kosztów i odpowiedzialności [9]. W połączeniu z innymi technologiami cyfrowymi, takimi jak elektroniczna dokumentacja medyczna, e-recepty, telemedycyna może zmienić obecne i przyszłe oblicze porad lekarskich.

Zdrowie mobilne

Na początku 2022 r. dla właścicieli smartfonów na całym świecie dostępnych było ponad 325 tysięcy mobilnych aplikacji zdrowotnych, a codziennie uruchamianych było 200 nowych. Różnego rodzaje aplikacje zdrowotne są łatwo dostępnymi narzędziami, które alergolog może wykorzystać do promowania wiedzy i postępowania w przypadku ANN. Taka technologia zapewnia klinicystom i pacjentom możliwość gromadzenia danych i otrzymywania informacji zwrotnych dotyczących kluczowych objawów i postepowania, chociaż niestety dotychczas żadna aplikacji nie została oficjalnie dopuszczona do użytku. 

1. Przykładowo „Dzienniczek Alergii” jest przyjazną dla alergików aplikacją opracowaną przez zespół alergologów z całego świata, która jest używana do obserwacji nasilenia ANN. Pozwala pacjentom zarejestrować na zweryfikowanej skali (zwykle używa się wizualnej skali VAS – ryc. 1.) ocenę objawów ze strony nosa, oczu, można tam także zapisywać przyjmowane leki i częstotliwość ich przyjmowania, leki można wybrać z udostępnionej listy i zapisać je na swoim profilu. Dzięki utworzeniu indywidualnej listy leków, wystarczy zaledwie kilka sekund, aby zapisać w aplikacji leki przyjęte danego dnia. Codzienna obserwacja i zapisywanie objawów oraz przyjmowanych leków pozwala pacjentom ocenić skuteczność leczenia, zidentyfikować istniejące prawidłowości w występowaniu objawów i dzięki temu kontrolować chorobę, a także poprawić komunikację z lekarzem lub farmaceutą. 
2. Drugim przykładem może być aplikacja „Apsik”, która zawiera szereg informacji, od intensywności pylenia w danym obszarze Polski, po informację o nasileniu smogu i aktualnej pogodzie. Dzięki wbudowanemu kalendarzowi pylenia, pozwala ona pacjentom na sprawdzenie przewidywanego pylenia w każdym miesiącu, dzięki czemu mogą się oni odpowiednio przygotować na pojawienie się nieprzyjemnych objawów. Pozwala ona również na samodzielną ocenę intensywności objawów alergii oraz przy użyciu specjalnego stopera, zmierzyć indywidualnie czas efektu terapii po przyjętym leku.
3. Podobne aplikacje przygotowują też firmy farmaceutyczne, chociażby aplikacja „Momester Nasal”, którą przygotowała firma Polpharma. Powstała ona z myślą o użytkowaniu razem ze sterydem donosowym i pozwala na monitorowanie oraz prognozowanie stężenia pyłków w wybranym regionie Polski. Dodatkowo aplikacja zawiera instrukcję na temat prawidłowego stosowania sterydów donosowych, pozwala kontrolować liczbę przyjętych dawek leku oraz subiektywnie oceniać swoje objawy.

Analiza danych z tego typu aplikacji, wykazała, że pacjenci słabo przestrzegali systematycznej terapii i mieli tendencję do zwiększania dawek leków, gdy objawy były słabo kontrolowane [10, 11]. Te obserwacje pozwalają mieć wgląd w zachowania pacjentów, którymi można w pewnym stopniu zarządzać poprzez wytyczne w zakresie edukacji, zaleceń skoncentrowanych na pacjencie i aplikacji w celu rozwiązania problemu słabego przestrzegania zaleceń. Korzystając z technologii mobilnych, alergolog może uzyskać lepszy wgląd w zachowanie swoich pacjentów, aby pomóc im skutecznie zarządzać terapią teraz i w przyszłości.

Opieka multidyscyplinarna

ANN jest stosunkowo rzadko rozpoznawany jako choroba izolowana i zwykle wiąże się z licznymi chorobami współistniejącymi, w tym:

• astmą,
• atopowym zapaleniem skóry,
• alergią pokarmową,
• eozynofilowym zapaleniem przełyku,
• zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok przynosowych,
• bezdechami sennymi.

Ośrodki multidyscyplinarne powinny stać się idealnym miejscem do zapewnienia skoordynowanej opieki pacjentom ze złożonymi postaciami chorób. Takie poradnie składające się z alergologów, immunologów, otorynolaryngologów, pielęgniarek, dietetyków i innych pracowników ochrony zdrowia powinny być przygotowane do holistycznej opieki nad pacjentami z ANN. Niedawno opublikowano pierwsze badanie oceniające klinikę multidyscyplinarną, gdzie oferowano pacjentom opiekę specjalistów w zakresie alergologii i laryngologii. Pacjenci potwierdzali swoje zadowolenie z czasu poświęconego im przez lekarza, jakości otrzymanej opieki medycznej oraz wygody wynikającej z korzystania z wielu specjalistów podczas jednej wizyty. Skrócił się również czas oczekiwania na wizyty kontrolne [12]. Leczenie ANN w połączeniu z leczeniem współistniejących chorób atopowych wydaje się być korzystne, w związku z tym powinno być nadal badane.

Wielu pacjentów polega w diagnostyce i leczeniu na swoich lekarzach pierwszego kontaktu, nie korzystając z opieki specjalistów. Badanie przeprowadzone przez Światową Organizację ds. alergii wykazało, że większość lekarzy POZ (98%) rozpoznaje ANN na podstawie wywiadu i stanu klinicznego pacjenta. Mimo że chociaż 76% respondentów uznało wytyczne za przydatne, prawie 67% nadal uważało, że klasyfikacja ANN jest trudna, a 74% miało trudności z określeniem ciężkości choroby [13]. 
 

Wydaje się również, że istnieje rozbieżność między zaleceniami farmakologicznymi zawartymi w wytycznych ARIA i receptami wystawianymi przez lekarzy POZ, przy czym najczęściej przepisywaną terapią są doustne leki przeciwhistaminowe pierwszej i drugiej generacji (> 75%) [13], podczas gdy to INCS, pojedynczo lub w połączeniu z doustnymi lekami antyhistaminowymi, jest zalecany jako leczenie pierwszego rzutu w ANN (3). Ze względu na długi czas oczekiwania na konsultację specjalistyczną lekarze POZ odgrywają główną rolę w leczeniu pacjentów z ANN i wymagają szkoleń w zakresie wytycznych ARIA oraz ściślejszej współpracy z alergologami.

Biorąc pod uwagę, że większość pacjentów (70%) radzi sobie z ANN za pomocą leków dostępnych bez recepty, a tylko około 45% ma diagnozę potwierdzoną przez lekarza, farmaceuci odgrywają kluczową rolę w leczeniu ANN i są uważani za istotne ogniwo w terapii pacjentów z ANN [14]. Ankieta przeprowadzona wśród farmaceutów wykazała jednak, że znajomość wytycznych ARIA jest bardzo niska i wynosi zaledwie 13%. W tej grupie farmaceuci zaleciliby lek przeciwhistaminowy u 56% pacjentów, może to jednak odzwierciedlać łagodniejsze nasilenie objawów u pacjentów zgłaszających się po leczenie bez recepty [15]. Od opublikowania tego badania opracowuje się kwestionariusze diagnostyczne i objawowe w taki sposób, aby były odzwierciedleniem wytycznych ARIA, aby bardziej wspierać farmaceutów, którzy często stanowią pierwszy punkt kontaktowy dla pacjentów z ANN [16]. Zagadnienia przedstawione w wytycznych mają pomóc farmaceutom w identyfikacji potencjalnych chorób współistniejących, zwłaszcza niekontrolowanej astmy i w razie potrzeby przekierowywać pacjentów do lekarzy POZ [16]. 

Farmakoterapia

Tradycyjnie leki przeciwhistaminowe nowszej generacji i INCS są opcjami leczenia pierwszego rzutu w ANN [3].
Inne możliwości terapii obejmują blokery receptora leukotrienowego, leki zmniejszające przekrwienie, stabilizatory komórek tucznych i kromoliny.

Dostępne są również preparaty łączące miejscowy lek antyhistaminowy ze sterydem donosowym (chlorowodorek azelastyny i propionian flutykazanu (AZT/FP) oraz olopatadyna i furoinian mometazonu (OLO/FM). Taka terapia skojarzona pozostaje najlepszą opcją terapeutyczną w leczeniu ANN. Od czasu ich wprowadzenia skuteczność i bezpieczeństwo zostało zweryfikowane w kilku populacjach alergików, w tym w populacjach pediatrycznych. Ostatnio pojawiło się także kilka dużych badań kohortowych. Wieloośrodkowe, prospektywne, nieinterwencyjne badanie obejmowało 170 pacjentów z ANN w wieku 12 lat lub starszych, którym przepisano AZE/FP.

Do oceny nasilenia objawów zastosowano VAS. Odpowiednio 28,2%, 44,2%, 61,6%, 71,4% pacjentów osiągnęło punkt odcięcia mniejszy lub równy 38 mm w 1, 3, 7 i 14 dniu leczenia (17). W innej dużej kohorcie (n=1188) z historycznego badania prepost oceniano skuteczność AZE/FP u pacjentów z astmą ze współistniejącym ANN [18]. De Jong i wsp. stwierdzili, że więcej pacjentów miało dobrze kontrolowaną astmę rok po rozpoczęciu terapii AZE/FP (e-4,1%, p=0,003), pomimo zmniejszenia wykorzystania INCS [18]. Podobne badanie przeprowadzone przez Price’a wykazało poprawę wyników VAS we wszystkich wskaźnikach zastosowanych w badaniu, w tym jakości snu, codziennych zajęć w pracy lub w szkole, częstości kontaktów towarzyskich, codziennej aktywności na świeżym powietrzu [19]. Przedstawione wyniki badań potwierdzają rzeczywistą skuteczność tego połączenia. Gross i wsp. przeprowadzili zbiorczą analizę bezpieczeństwa i skuteczności trzech badań z lekiem zawierającym OLO/FM (20). Oceniano odpowiedzi podczas naturalnego narażenia na ekspozycję na sezonowe alergeny oraz narażenia w Komorze Narażenia Środowiskowego (Enviromental Exposure Chamber). Skuteczność była oceniana za pomocą skali TNSS – ryc. 2. (Total Nasal Sympom Score – całkowita punktacja objawów nosowych, 12-punktowa skala powstająca z sumowania punktów nasilenia 4 symptomów). Terapia z zastosowaniem OLO/FM znacząco zmniejszyła punktację objawów (p < 0,001) w porównaniu z placebo [20].

Swoista immunoterapia alergenowa (AIT)

AIT polega na wielokrotnym wprowadzaniu alergenu w małych i kontrolowanych dawkach i nadal pozostaje jedyną potencjalnie przyczynową terapią ANN, podczas gdy farmakoterapia znosi jedynie objawy i minimalizuje stan zapalny. Konwencjonalna AIT obejmuje immunoterapię podskórną (SCIT) i podjęzykową (SLIT). Immunoterapia wewnątrz limfatyczna (ILIT) oraz immunoterapia peptydowa (PIT) są przyszłościową obiecującą opcją leczenia osób z ANN. Ponadto połączenie AIT z przeciwciałami monoklonalnymi (mAb) może poprawić 
skuteczność AIT.

Immunoterapia podskórna i immunoterapia podjęzykowa 

Ostatnie postępy w badaniach nad SCIT obejmowały badanie alergoidów oraz schematów dawkowania. Retrospektywne badanie oparte na analizie skarg wykazało, że od 41% do 71% i od 45% do 93% pacjentów przerwało odpowiednio SCIT i SLIT, jako główny powód podając wysokie koszty, ale i inne niedogodności (długotrwałość terapii, wysokie ryzyko, niepewna efektywność, konieczność regularnych wizyt, okresowe braki leku na rynku itd.) [21]. Na korzyść SCIT przemawia możliwość zastosowania w jednej iniekcji kilku alergenów z tej samej grupy (np. kilka gatunków drzew, lub drzew i trawy), czego nie można zaproponować, wybierając SLIT. W SLIT oczywiście możemy również podać jednoczasowo kilka alergenów, ale pacjent musi zakupić dwie lub nawet więcej szczepionek, co generuje bardzo wysokie koszty. Opracowanie krótszych protokołów SCIT mogłyby pomóc w skróceniu czasu trwania terapii, przynajmniej w fazie wstępnej leczenia. 

Na przykład zdepigmentowany – polimeryzowany ekstrakt alergenu (DPAE) został wykorzystany w protokołach zwiększania dawki ultrarush (schemat bardzo szybki). W metaanalizie DPAE-s dla roztoczy kurzu domowego stwierdzono znaczne osłabienie objawów oraz zmniejszenie ilości przyjmowanych leków i poprawę punktacji w kwestionariuszu jakości życia [22]. Terapia SLIT zyskała szeroką akceptację i dobre przyjęcie przez alergologów. Niedawne badanie przeprowadzone przez Ellisa i wsp. sugeruje, że podjęzykowe tabletki do immunoterapii (SLIT-T) mogą być bardziej opłacalne niż SCIT, w tych przypadkach, gdy SLIT-T i SCIT maja podobną skuteczność [23]. Łączenie alergenów w SLIT stanowi przyszłą drogę dla tej terapii i jest obecnie na wczesnych etapach badania. Niedawno opublikowane, wieloośrodkowe badanie oceniało bezpieczeństwo i tolerancję przy podawaniu w terapii SLIT-T tabletki zawierającej trawę i ambrozję. Maloney i wsp. stwierdzili, że 4-tygodniowy schemat dawkowania SLIT-T tabletki zawierającej alergeny tymotki i ambrozji był dobrze tolerowany [24]. Podobnie Ortiz i wsp. badali zastosowanie SLIT z pojedynczym alergenem oraz z wieloma alergenami u pacjentów z polialergią [25]. Odnotowali znaczące spadki w skali objawów w porównaniu z wartością wyjściową we wszystkich grupach badawczych, w każdym badanym okresie od rozpoczęcia SLIT (p < 0,05). Nie było znaczących spadków w codziennym stosowaniu leków przeciwalergicznych u pacjentów leczonych pojedynczym lub wieloma alergenami SLIT. Niemniej jednak wielkość próby była niewielka, a wieloalergenowa metoda SLIT wymaga dalszych badań, ponieważ nie została zatwierdzona przez FDA (Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków). 

Immunoterapia wewnątrz limfatyczna

ILIT została zaproponowana po raz pierwszy w 2008 r. przez Senti i wsp. [26] i polega ona na podawaniu ekstraktu alergenu pod kontrolą USG bezpośrednio do pachwinowego lub szyjnego węzła chłonnego [27, 28]. ILIT okazała się skuteczna zarówno w przypadku alergenów zewnątrzpochodnych (tymotka, brzoza, cedr), jak i alergenów wewnątrzpochodnych (roztocza, kot, pies) [27]. Nowe badania skupiają się na długoterminowej skuteczności ILIT przy przedsezonowej dawce przypominającej [28]. 

Oceniano również jednoczesne podawanie 2 alergenów [29]. Obecnie potrzebne są większe i obszerniejsze badania kliniczne prowadzone w celu dalszej oceny mechanizmów odpornościowych i skuteczności ILIT z większą liczbą alergenów. ILIT może stać się w miarę bezpieczną, efektywną czasowo i kosztowo formą AIT jednak w porównaniu z SCIT i SLIT wymaga bardziej wyspecjalizowanego personelu i sprzętu. Te wymagania mogą utrudnić powszechne przyjęcie się ILIT.

Immunoterapia peptydowa (PIT)

Najnowszym podejściem do AIT jest PIT, która polega na wstrzykiwaniu niemodyfikowanych, krótkich syntetycznych peptydów w celu wywołania odpowiedzi odpornościowej na określone alergeny. Ostatnie badania nad PIT obejmują długoterminowe efekty immunoterapii peptydami alergenowymi traw i brzozy. W 2020 r. Ellis i wsp. ocenili skuteczność i bezpieczeństwo PIT w przypadku alergii na trawę i brzozę, w drugim i trzecim sezonie pylenia po zakończeniu leczenia.

Badacze obserwowali poprawę w średniej punktacji skali objawów u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali śródskórną iniekcję PIT do 2 lat po leczeniu [30]. W podobnym badaniu przeprowadzonym przez Kettnera i wsp. oceniono skuteczność krótkiego (dwumiesięcznego) protokołu immunoterapii z zastosowaniem długich, nakładających się na siebie peptydów w drugim sezonie po leczeniu u osób z alergią na pyłki brzozy. Nie wykazano różnicy w redukcji objawów w pierwszym czy drugim sezonie po zakończeniu leczenia [31]. PIT oferuje krótszy harmonogram AIT i może być bardziej przyjazny dla pacjentów. Np. randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo – próba podawania peptydu Lollium perenne w krótkim trzytygodniowym przedsezonowym cyklu – wykazała znaczną redukcję objawów alergicznych, ujawniając potencjał do skrócenia leczenia SCIT dla niektórych alergenów. Ponadto 92% pacjentów ukończyło trzytygodniową terapię SCIT (32). Podsumowując, badania te wskazują na długoterminową skutecznością PIT i konieczność badań z innymi alergenami. 

Leczenie biologiczne

Dynamiczny postęp w naukach podstawowych i odkrycie mechanizmów stanu zapalnego w drogach oddechowych w przebiegu alergii spowodowały pojawienie się nowych leków blokujących wybiórczo szlaki odpowiedzi zapalnej. Są nimi leki biologiczne – produkty farmaceutyczne pochodzenia białkowego wytwarzane w żywych organizmach. W chorobach alergicznych, stosowane są obecnie humanizowane przeciwciała monoklonalne wytwarzane w technologii rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego lub szpiczaka mysiego klasy IgG (IgG1 lub IgG4) neutralizujące mediatory reakcji zapalnej lub blokujące ich receptory w celu zakłócenia szlaków, które prowadzą do rozwoju stanu zapalnego odpowiadającego za objawy.

Pierwszym przeciwciałem monoklonalnym był omalizumab – przeciwciało monoklonalne przeciw-IgE. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu uzyskał w Unii Europejskiej w 2005 roku. Systematyczny przegląd i metaanaliza badań klinicznych omazulimabu w leczeniu niekontrolowanego ANN wykazały istotne zmniejszenie nasilenia objawów ze strony nosa i statystycznie istotne zmniejszenie dziennej dawki leków [33]. Prowadzone są badania kliniczne oceniające zastosowanie omazulimabu w ANN, w tym przedsezonowe efekty leczenia oraz stosowania omazulimabu u pacjentów z sezonowym ANN o nasileniu od ciężkiego do bardzo ciężkiego u dzieci w wieku między 12 a 18 lat [34]. 

Obecnie dostępne są dodatkowo leki biologiczne ukierunkowane na interleukinę (IL)-4, IL-5 i IL-13. Dupilumab w 2019 r. uzyskał rejestrację w Unii Europejskiej – jest to monoklonalne przeciwciało, którego celem są wspólnie IL-4R i IL-13R α. Ostatnio przeprowadzono kilka badań badających jego zastosowanie w całorocznym ANN. W randomizowanym podwójnie zaślepionym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy IIb, oceniano wpływ dupilumabu na pacjentów z astmą ze współistniejącym całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, uzyskując poprawę w zakresie objawów ze strony nosa, takich jak upośledzenie drożności nosa, wyciek z nosa, kichanie [35].

W podobnym badaniu III fazy przeprowadzonym przez Busse i wsp. stwierdzono istotne obniżenie stężenia IgE po 52-tygodniowym okresie leczenia dupilumabem pacjentów z astmą i współistniejącym całorocznym ANN w porównaniu z placebo [36]. Wspólnie te badania sugerują, że dupilumab jako terapia dodana do leczenia systemowego astmy może poprawić wyniki leczenia pacjentów ze współistniejącym ANN i astmą. Niedawno stwierdzono również korzyści ze stosowania dupilumabu w całorocznym ANN u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego [37]. Obecnie badane są korzyści ze stosowania dupilumabu w skojarzeniu z immunoterapią pyłkami traw. Ze względu na koszt leków biologicznych jest mało prawdopodobne, aby ANN stał się głównym wskazaniem do stosowania przeciwciał monoklonalnych. Niemniej wiedza o korzyściach dla pacjentów z ANN z chorobami współistniejącymi może pomóc w kształtowaniu postępowania, podkreślając znaczenie zintegrowanej opieki nad pacjentem z ANN.

Probiotyki

Probiotyki mogą być klinicznie istotne dla pacjentów z ANN i stanowią jeden z aspektów przyszłego leczenia ANN. Większość badań dotyczących chorób alergicznych koncentrowała się na Biffidobacterium, który jest wszechobecny w przewodzie pokarmowym człowieka. W badaniu z 2017 r oceniano leczenie mieszanką Biffidobacterium u dzieci z sezonowym ANN i z astmą. Dzieci leczone mieszanką probiotyków (1 saszetka dziennie przez 4 tygodnie) osiągnęły znaczącą poprawę objawów w(p < 0,005) i jakości życia (p < 0,001) [38]. 

W podobnym badaniu z udziałem dorosłych z całorocznym ANN oceniano skuteczność i bezpieczeństwo 4-tygodniowego cyklu leczenia mieszanką Biffibobacterium i Lactobacillus w porównaniu z placebo. W grupie leczonej zaobserwowano znaczną poprawę w zakresie objawów ze strony nosa. Co ciekawe, stężenia swoistej IgE dla Dermatophagoides farinae były również znacząco niższe w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,03). Stężenia IL-10 w surowicy w 4 tygodniu leczenia były istotnie wyższe w grupie leczonej w porównaniu z placebo (p=0,04) (39). 

Badano także inne kombinacje probiotyków w ANN. W 2019 r. Ahmed i wsp. Stwierdzili, że Lactobacillus parcasei przyjmowany przez 6 tygodni był równie skuteczny jak cetyryzyna u dzieci poniżej 5. roku życia w leczeniu całorocznego ANN (40). 

W badaniu oceniono skuteczność leczenia Lactobacillus helveticus SBT2171 podawanego 1x dziennie przez 16 tygodni u osób z łagodnym i umiarkowanym ANN. Objawy ze strony nosa poprawiły się znacząco, a ilość eozynofilii w wymazie z nosa i we krwi obwodowej znacząco się obniżyły w grupie leczonej w porównaniu z grupą placebo [41]. Głównym obszarem zainteresowania jest terapia skojarzona probiotykami wraz ze standardowymi terapiami ANN. Opublikowano badanie, w którym porównywano 4 ramiona: placebo, immunoterapię dla roztoczy kurzu domowego SCIT, Clostridium butyricum i SCIT z Clostridium butyricum. Grupy SCIT z Clostridium butyricum miały znacznie mniej nasilone objawy ze strony nosa w porównaniu z placebo [42]. Co więcej, terapia skojarzona zwiększyła skuteczność SCIT poprzez poprawę wyników w zakresie objawów nosowych, zmniejszenie stężenia swoistych cytokin IgE i liczby Th2.

Badano również terapię skojarzoną SLIT z probiotykami. Przeprowadzono 5-miesięczne, prospektywne, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo – badanie z udziałem 100 dzieci w wieku 5–12 lat w celu oceny skuteczności tabletek zawierających 5-traw SLIT 300IR podawanych z witaminą D, placebo lub Lactobacillus rhamnosus GG i grupą kontrolną nie otrzymującą SLIT. Zaobserwowano spadek zużycia leków we wszystkich grupach leczonych SLIT i ujawnił się znaczny wzrost komórek CD4+CD25+Fox3+ u dzieci otrzymujących SLIT z L. rhamnosus GG w porównaniu z dziećmi leczonymi SLIT i witaminą D [43]. Niewiele badań wykorzystuje eksperymentalne modele ANN do oceny skuteczności probiotyków. W 2021 r. badano wpływ dziennego spożycia L. acidophilus NCFM i B. lactis BL-04 przez 4 miesiące u uczestników z ANN oraz zapaleniem spojówek wywołanych przez pyłki brzozy. Wszystkie objawy ze strony nosa zmniejszyły się w istotnym stopniu podczas 120 minut ekspozycji na pyłek brzozy w komorze ekspozycji na alergen (AEC) po okresie leczenia w porównaniu z wartością wyjściową (p < 0,01) [44].

Probiotyki jako terapia dodatkowa okazały się skuteczne w ANN i stanowią cenną opcję terapeutyczną w leczeniu ANN. Konieczne są przyszłe badania oceniające terapie probiotyczne przy użyciu zwalidowanych modeli ANN.

Wnioski

Postępowanie w ANN zmienia się w ostatnim czasie dość dynamicznie, a ponieważ ANN rzadko jest chorobą izolowaną i zazwyczaj wiąże się z chorobami współistniejącymi, multidyscyplinarne podejście do opieki, włączając w nią lekarzy POZ, farmaceutów i alergologów, jest korzystne dla pacjentów i ich opiekunów. Oczekuje się, że aby to ułatwić, nowe narzędzia, takie jak media społecznościowe, telemedycyna i m-zdrowie staną się powszechne. Oprócz standardowego postępowania zaleca się farmakoterapię skojarzoną, która zwiększa bezpieczeństwo i skuteczność. Nowe metody i preparaty AIT, szczególnie PIT, stanowi obiecującą alternatywę dla tradycyjnych SCIT i SLIT, przy znacznie mniejszych działaniach niepożądanych. Ukierunkowane terapie biologiczne dają nadzieję, ale wymagają dalszych badań przed ich klinicznym wdrożeniem. Wreszcie probiotyki jako terapie dodatkowe cieszą się dużym zainteresowaniem i być może pozwolą zrewolucjonizować postępowanie w ANN po walidacji przy użyciu odpowiednich modeli eksperymentalnych.

Piśmiennictwo

1. Strachan D, Sibbald B, Weiland S, et al: Worldwide variations in prevalence of symptoms of allergic rhinoconjunctivitis in children: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). 1997 Nov;8(4):161-76.
2. Cruz AA, Popov T, Pawankar R, et al: Common characteristics of upper and lower airways in rhinitis and asthma: ARIA update: in collaboration with Ga(2)len. Allergy, 2007; 62(suppl 84):1-41.
3. Brożek j, Bousquet J, Agache I, et al.: Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines -2016 revision. J Allergy Clin Immunol 2017; 140(4): 950-958.
4. Wu T, Deng Z, Feng Z, Gaskin D, Zhang D, Wang R: Effect of doctor consumer interaction on social media on consumer’s health behaviors: cross-sectional study. J Med Internet Res.2018: 20(2): e73.
5. Mustafa S, Yang L, Mortezavi M, Vadamalai K, Ramsey A: Patient satisfaction with telemedicine encounters in an allergy and immunology practice during the coronavirus diseases 2019 pandemic. Ann allergy Asthma Immunol. 2021: 125(4): 478-479.
6. Lanier K, Kuruvilla M, Shih J: An institutional survey of patient satisfaction with telemedicine services in pediatric allergy during the COVID-19 pandemic. J Allergy Clin Immunol. 2012;147(2): AB 169.
7. Portnoy J, Pandy A, Walier M, Elliot T: Telemedicine and emerging technologies for health care on allergy/immunology. J Allergy clinic Immunol.2020: 145(2): 445-454.
8. Torf Y, Bitarafan N, Rajabi M: Impact of socioeconomic and environmental factors on atopic eczema and allergic rhinitis: a cross sectional study. EXCLI J.2015;14:1040-1048.
9. Riley P, Fisher J, Nagy R, et al: Patient and provider satisfaction with telemedicine in otolaryngology. OTO Open. 2021: 5(1).
10. Pedard A, Basagana X, Anto J, et al.: mobile technology offers novel insights into the control and treatment of allergic rhinitis: the MASK study. J Allergy Clinic Immunol 2019; 144(1): 135-143.
11. Bousqet J, Bedbrook A, Czarlewski W, et al.: Guidance to 2018 good practice: ARIA digitally-enabled, integrated, person-centred care for rhinitis and asthma. Clin Transl Allergy. 2019; 9-16.
12. Li K, Fang C, Ferastraoaru D, Akbar N, Jerscow E, Abuzed W: Patient satisfaction and efficacy benefits of a novel multidisciplinary rhinology and allergy clinic. Ann Otol Rhinol Laryngol; 2020; 129(7): 699-706.
13. Abdullah B, Kandali R, Hassan N, Ismail A, Mohammad Z, Wang D: Assessment of perception, attitude, and practice of primary care practitioners towards allergic rhinitis practice guidelines: development and validation of a new questionnaire. World Allergy Organ J. 2020;13(12): 100 482
14. Tan R, Cvetkovski B, Kritikos V, et al. Identifying the hidden burden of allergic rhinitis in community pharmacy: a global phenomenon. Asthma Res Pract 2017;3:3.
15. Canonica G, Triggiani M, Senna G. 360 degrees perspective on allergic rhinitis management in Italy: a survey of GPs, pharmacists and patients. Clin Mol Allergy.2015;13-25.
16. Lourenco O, Bosnic-Anticevich S, Costa E, et al. Managing Allergic Rhinitis in the Pharmacy: An ARIA Guide for Implementation in Practice. Pharmacy 2020;8(2): 85.
17. Haanr P, Jacobsen C, Christensen M: MP-AzeFlu provides rapid and effective allergic rhinitis control: results of a non-interventional study in Denmark. Int Forum Allergy Rhinol. 2019; 9 (4): 388-395.
18. De Jong H, Voorham J, Scadding G, et al. Evaluating the real-life effect of MP-AzeFlu on asthma outcomes in patients with allergic rhinitis and asthma in UK primary care. World Allergy Organ J, 2020;13(12) 100 490.
19. Price D, Klimek L, Galfly G, et al. Allergy rhinitis and asthma symptoms in a real life study of MP-AzeFlu to treat multimorbid allergic rhinitis and asthma. Clin Mol Allergy 2000;18-15.
20. Gross G, Amar N, Fermando N, Caracta C, Tantry S. Olopatadine/Mometasone Combination Nasal Spray for the Treatment of Seasonal Allergic Rhinitis: A Pooled Analysis of Efficacy and Safety. J Allergy Clin Immunol 2019;143(2): AB63.
21. Cox L, Hankin C, Lokey R. Allergy immunotherapy adherence and delivery route: location does not matter. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(2):156–160.
22. Mosges R, Valero Santiago A, Allekotte S, et al. Subcutaneous immunotherapy with € depigmented-polymerized allerrgen extracts: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Allergy. 2019;9:29.
23. Ellis AK, Gagnon R, Hammerby E, Shen J, Gosain S. Sublingual immunotherapy tablet − a cost-minimizing alternative in the treatment of tree pollen-induced seasonal allergic rhinitis in Canada. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021; Preprint.
24. Maloney J, Berman G, Gagnon R, et al. Sequential treatment initiation with timothy grass and ragweed sublingual immunotherapy tablets followed by simultaneous treatment is well tolerated. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(2):301–309.e2.
25. Ortiz AS, McMains KC, Laury AM. Single vs multiallergen sublingual immunotherapy in the polysensitized patient: a pilot study. Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8 (4):490–494.
26. Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, et al. Intralymphatic Allergen Administration Renders Specific Immunotherapy Faster and Safer: A Randomized Controlled Trial; 2008. Available at: www.pnas.orgcgi doi:10.1073/pnas.0803725105. Accessed May 20, 2021.
27. Kim ST, Park SH, Lee SM, Lee SP. Allergen-specific intralymphatic immunotherapy in human and animal studies. Asia Pac Allergy. 2017;7(3):131–137.
28. Wang K, Zheng R, Chen Y, et al. Clinical efficacy and safety of cervical intralymphatic immunotherapy for house dust mite allergic rhinitis: a pilot study. Am J Otolaryngol. 2019;40:(6) 102 280.
29. Hellkvist L, Hjalmarsson E, Kumlien Georen S, et al. Intralymphatic immunother- apy with 2 concomitant allergens, birch and grass: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2018;142(4):1338–1341.e9.
30. Ellis AK, Frankish CW, Armstrong K, et al. Persistence of the clinical effect of grass allergen peptide immunotherapy after the second and third grass pollen seasons. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(2):610–618.e9.
31. Kettner A, DellaCorte G, de Blay F, et al. Benefit of Bet v 1 contiguous overlapping peptide immunotherapy persists during first follow-up season. J Allergy Clin Immunol. 2018;142(2):678–680.e7.
32. Mosges R, Bachert C, Panzner P, et al. Short course of grass allergen peptides € immunotherapy over 3 weeks reduces seasonal symptoms in allergic rhinoconjunctivitis with/without asthma: a randomized, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Allergy. 2018;73(9):1842–1850.
33. Tsabouri S, Tseretopoulou X, Priftis K, Ntzani EE. Omalizumab for the treatment of inadequately controlled allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(3):332–340.e1.
34. Novartis Pharmaceuticals. Special drug use observational study of Xolair in patients with severe to most severe seasonal allergic rhinitis aged ≥ 12 years and < 18 years whose symptoms were inadequately controlled despite to conventional therapies. US National Library of Medicine; 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04648930. Accessed March 31, 2021.
35. Weinstein SF, Katial R, Jayawardena S, et al. Efficacy and safety of dupilumab in perennial allergic rhinitis and comorbid asthma. J Allergy Clin Immunol. 2018;142 (1):171–177.e1.
36. Busse WW, Maspero JF, Lu Y, et al. Efficacy of dupilumab on clinical outcomes in patients with asthma and perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125(5):565–576.e1.
37. Nettis E, Patella V, Lombardo C, et al. Efficacy of dupilumab in atopic comorbidities associated with moderate-to-severe adult atopic dermatitis. Allergy. 2020;75 (10):2653–2661.
38. Del Giudice MM, Indolfi C, Capasso M, Maiello N, Decimo F, Ciprandi G. Bifidobacterium mixture (B. longum BB536, B. infantis M-63, B. breve M-16V) treatment in children with seasonal allergic rhinitis and intermittent asthma. Ital J Pediatr. 2017;43(1):25.
39. Kang MG, Han SW, Kang HR, Hong SJ, Kim DH, Choi JH. Probiotic nvp-1703 alleviates allergic rhinitis by inducing IL-10 expression: a four-week clinical trial. Nutrients. 2020;12(5):1427.
40. Ahmed M, Billoo AG, Iqbal K. Efficacy of probiotic in perennial allergic rhinitis under five year children: a randomized controlled trial. Pak J Med Sci. 2019;35 (6):1538–1543.
41. Yamashita M, Miyoshi M, Iwai M, Takeda R, Ono T, Kabuki T. Lactobacillus helveticus SBT2171 alleviates perennial allergic rhinitis in Japanese adults by suppressing eosinophils: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrients. 2020;12(12):3620.
42. Xu LZ, Yang LT, Qiu SQ, et al. Combination of specific allergen and probiotics induces specific regulatory B cells and enhances specific immunotherapy effect on allergic rhinitis. Oncotarget. 2016;7(34):54 360–54 369.
43. Jerzynska J, Stelmach W, Balcerak J, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG and vitamin D supplementation on the immunologic effectiveness of grass-specific sublingual immunotherapy in children with allergy. Allergy Asthma Proc. 2016;37(4):324–334.
44. Bergmann KC, Krause L, Hiller J, et al. First evaluation of a symbiotic food supplement in an allergen exposure chamber in birch pollen allergic patients. World Allergy Organ J. 2020;14:(1) 100 494.