Grypa sezonowa u dzieci nadal wyzwaniem w praktyce lekarza pediatry

Etiologia i epidemiologia grypy

Wirus grypy należy do rodziny Orthomyxoviridae i po raz pierwszy został wyizolowany od ludzi w 1933 roku [2]. Wyróżnia się cztery typy wirusa grypy na podstawie różnic antygenowych w białkach wewnętrznych, tj. nukleoproteinie i białku M1: A, B, C oraz D [1–3]:

• typ A wirusa – występuje i wywołuje zachorowania u ludzi i innych zwierząt, a klasyfikowany jest na podstawie 9 podtypów neuraminidazy i 16 podtypów hemaglutyniny. Wirus A(H1N1) jest oznaczany również jako A(H1N1)pdm09 jako odpowiedzialny za pandemię w 2009, kiedy to zastąpił wcześniejszego wirusa A(H1N1). Tylko wirusy typu A są w stanie spowodować pandemię grypy;
• typ B wirusa – wywołuje zachorowania tylko u ludzi, głównie u dzieci, ale bez potencjału pandemicznego. Obecnie krążące wirusy grypy typu B to B/Yamagata lub B/Victoria; 
• typ C wirusa – wywołuje zachorowania u ludzi i świń, o łagodnym przebiegu, jest pozbawiony potencjału epidemicznego;
• typ D wirusa – wywołuje zachorowania u bydła, brak informacji o zachorowaniach wśród ludzi.

Ocena nasilenia epidemii grypy sezonowej stanowi wyzwanie dla wielu krajów, ponieważ wymaga wysokiej klasy systemów monitorowania zachorowań oraz wiarygodnego zbierania danych medycznych. Obecnie większość danych dotyczących umieralności w przebiegu grypy jest oszacowana na podstawie danych z krajów rozwiniętych, o wysokim dochodzie (ang. high income countries), ze strefy klimatu umiarkowanego, a kraje rozwijające się dopiero tworzą walidowane systemy monitorowania sytuacji epidemiologicznej grypy. Należy pamiętać, że umieralność z powodu grypy w krajach rozwijających się jest ogólnie wyższa niż szacowana przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) i wynosi 4,3–31,6/100 tys. mieszkańców [4].
Infekcje dróg oddechowych (IDO) stanowią częsty problem w praktyce lekarza pediatry, przy czym dzieci młodsze (w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym, do 6.–8. r.ż.) chorują znacznie częściej niż dzieci starsze – od 6 do 10 razy w roku [5]. 
Grypa u dzieci jest chorobą częstą, liczoną w milionach zachorowań rocznie. Szacuje się, że od 20% do 30% populacji ogólnej dzieci, w zależności od sezonu, ma kontakt z wirusem grypy (dla porównania w populacji dorosłych szacuje się, że wskaźnik ten wynosi w zależności od sezonu 5–10%) [6–8]. Dane dotyczące zachorowań na grypę w populacji polskiej z lat 2012–2017 przedstawiono w tabeli 1 [9–13].
Należy podkreślić, iż liczby związane z zachorowaniami na grypę i podejrzeniami zachorowań na grypę oraz zapadalnością na grypę w przeliczeniu na 100 tys. ludności są wyższe w populacji dzieci i młodzieży poniżej 14. r.ż. niż w populacji ogólnej [3, 9–13]. Na początku marca 2017 r. średnia dzienna zapadalność na grypę w Polsce wynosiła 44,31/100 tys. mieszkańców, przy czym największą wartość wskaźnik osiągnął w grupie wieku 0–4 lat – 199,80/100 tys. [14]. Za obserwowany wzrost zachorowań i zapadalności w naszym kraju odpowiada nie tylko wzrost liczby zakażeń, ale także poprawa w zakresie monitorowania sytuacji epidemiologicznej i świadomości pracowników systemu ochrony zdrowia o potrzebie diagnostyki i zgłaszania zachorowań na grypę sezonową, co nie zmienia faktu, iż grypa stanowi nadal poważne zagrożenie. 
W Polsce nadzór wirusologiczny nad grypą sprawuje, kierowany przez prof. Lidię Brydak, Zakład Badania Wirusów Grypy w Narodowym Instytucie Zdrowia Publicznego – Państwowym Zakładzie Higieny, pełniący jednocześnie rolę Krajowego Ośrodka ds. Grypy. Jest on jednym ze 142 takich ośrodków zlokalizowanych w 112 krajach świata uznanych przez WHO i jest ponadto jedyną taką placówką w Polsce, przez co pełni rolę referencyjną dla całego kraju [15]. Nadzór epidemiologiczny nad grypą sprawowany jest przez Państwową Inspekcję Sanitarną. Należy przypomnieć, że zarówno grypa potwierdzona, jak i podejrzenie zachorowań na grypę objęte są ustawowym obowiązkiem zgłaszania przez lekarzy.
Łagodne postacie grypy często nie są konsultowane z lekarzem pediatrą lub w przypadku takich konsultacji nie zostaje podjęta szybka diagnostyka wirusologiczna, co skutkuje znacznym niedoszacowaniem faktycznej liczby zachorowań, szczególnie w przypadku infekcji wywołanej wirusem grypy typu B o łagodniejszym przebiegu [3]. 
Według European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) na początku marca 2017 roku 42 z 44 krajów zgłosiło zmniejszenie zapadalności na grypę, a w oparciu o zintegrowany system nadzoru epidemiologicznego i wirusologicznego nad grypą (Sentinel) pobrano 1162 próbki do badania. Wirusa grypy potwierdzono w 21% przypadków, z czego 59% stanowił wirus grypy typu A, a 41% wirus grypy typu B [14]. Według Nitsch-Osuch i wsp. 43% przypadków infekcji wirusowych u dzieci polskich stanowił wirus grypy, przy czym dominowały zakażenia wywołane przez wirusa typu A [5]. Według metaanalizy przeprowadzonej przez Nair i wsp., obejmującej 43 prace opisujące grypę u dzieci w wieku poniżej 5. r.ż., oszacowano, iż w 2008 r. zgłoszono: ok. 90 mln przypadków grypy; ok. 20 mln infekcji dolnych dróg oddechowych w przebiegu grypy u dzieci; i ok. 1 mln ciężkich infekcji dolnych dróg oddechowych u dzieci (7% wszystkich ciężkich infekcji dolnych dróg oddechowych u dzieci, dane z 39 badań) [16]. 
 

Tab. 1. Liczba zachorowań i zapadalność na grypę oraz podejrzenia grypy w Polsce w latach 2012–2017 w populacji ogólnej i w populacji dzieci do 14. r.ż. [9–13]

Współczynnik hospitalizacji dzieci z powodu grypy na podstawie 25-letniej obserwacji prospektywnej wynosił 2–5/1000 zdrowych dzieci w wieku poniżej 2 lat, przy czym dzieci poniżej 2. r.ż. są bardziej narażone na poważne powikłania w przebiegu grypy, do których zaliczamy zapalenie płuc, zapalenie krtani, zapalenie oskrzeli, posocznicę i powikłania ze strony ośrodkowego układu nerwowego [8]. 
Śmiertelność z powodu grypy w populacji dzieci szacuje się na < 1/100 tys. osobolat, przy czym istotny odsetek zgonów występuje u dzieci wcześniej niediagnozowanych z powodu innych problemów zdrowotnych, a według Wong i wsp. powyżej 30% dzieci umiera zanim dotrze do szpitala [3, 20]. 
Szczególnie istotnym problemem jest nadumieralność z powodu grypy wśród dzieci z krajów rozwijających się. Brak jest pełnych danych, niemniej jednak szacuje się, że 99% zgonów z powodu infekcji dolnych dróg oddechowych w przebiegu grypy u dzieci w wieku poniżej 5. r.ż. dotyczy dzieci z krajów ubogich, ale wciąż nie są to dane w pełni wiarygodne [1, 21]. Według Nair i wsp., w 2008 r. liczba zgonów wahała się od 28 do 115 tys., z zastrzeżeniem trudności we właściwym oszacowaniu skali problemu, niemniej jednak ryzyko zgonu dziecka z powodu grypy w krajach rozwijających się jest ponad 17 razy wyższe niż w krajach rozwiniętych [16]. Według Simonsena i wsp. analiza danych z lat 2005–2009 wskazuje, że liczba zgonów z powodu grypy waha się od 148 do 249 tys. rocznie [4]. 

Objawy kliniczne i powikłania grypy

Grypa sezonowa charakteryzuje się nagłym początkiem choroby w postaci: gorączki, kaszlu (zwykle suchego), bólów głowy, mięśni i stawów, ogólnym osłabieniem, bólem gardła i katarem. Choroba ma najczęściej charakter samoograniczający się, większość pacjentów zdrowieje w ciągu tygodnia, często nie korzystając nawet z konsultacji lekarskiej. Tym niemniej grypa sezonowa może mieć ciężki przebieg lub być przyczyną poważnych powikłań, a nawet zgonu, szczególnie w przypadku pacjentów z grup wysokiego ryzyka. Według  WHO cosezonowa epidemia grypy powoduje od 3 do 5 mln ciężkich zachorowań i od 290 do 650 tys. zgonów rocznie [1].
W klimacie umiarkowanym, na półkuli północnej, zachorowania na grypę sezonową występują głównie w okresie zimowym, podczas gdy w klimacie tropikalnym sezonowość grypy nie jest tak wyraźna i epidemie pojawiają się przez cały rok, na półkuli południowej szczyt zachorowań występuje w miesiącach uznawanych przez nas za letnie, czyli w lipcu i sierpniu, o czym warto pamiętać przy okazji rodzinnych wyjazdów z dziećmi [1].
Do grup osób obarczonych wysokim ryzykiem powikłań w przebiegu grypy zaliczane są:

• kobiety ciężarne,
• dzieci poniżej 59. m.ż.,
• osoby w wieku podeszłym,
• pacjenci z przewlekłymi niezakaźnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, narządu ruchu, nerek, wątroby, hematologicznymi lub metabolicznymi,
• pacjenci z obniżoną odpornością (z HIV/AIDS, poddawani chemioterapii lub immunosupresji, z chorobą nowotworową),
• pracownicy ochrony zdrowia, ze względu na większą ekspozycję na wirusy grypy w związku z kontaktem z osobami chorymi [1]. 

Najczęstszymi przyczynami hospitalizacji dzieci w wieku poniżej 2 lat z potwierdzonym zakażeniem wirusem grypy były zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc i niewydolność oddechowa (17). 
Ryzyko powikłań z powodu grypy u dzieci w wieku poniżej 2 lat jest porównywalne z ryzykiem powikłań u osób dorosłych ze szczególnych grup ryzyka (głównie z chorobami przewlekłymi i w wieku podeszłym) [8]. 
Do najczęstszych powikłań grypy u dzieci zaliczamy zapalenie ucha środkowego (ang. acute otitis media, AOM), na które zapada od 25 do 75% dzieci zakażonych wirusem grypy, a ryzyko jest tym wyższe, im młodsze jest dziecko [3]. Według Neuzil i wsp., na każde 100 dzieci w wieku poniżej 2. r.ż. od 5 do 6 przypadków AOM jest spowodowanych grypą sezonową [8]. Według Heikkinen i wsp. 39,7% dzieci poniżej 3. r.ż. z potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem wirusem grypy było leczonych z powodu AOM i aż 42% dzieci z badanej grupy 131 dzieci otrzymało antybiotykoterapię. 
Do częstych powikłań grypy u dzieci zaliczamy także zapalenia zatok [18] czy też drgawki gorączkowe [3]. Należy pamiętać, że infekcje dolnych dróg oddechowych w przebiegu grypy mogą być skutkiem albo tylko zakażenia wirusem grypy, albo wtórnego bakteryjnego zapalenia płuc (80% przypadków infekcji dolnych dróg oddechowych) [3, 18], często o ciężkim przebiegu [16, 17], a wywołanego przez pneumokoki [16]. 
Inne potencjalne powikłania w przebiegu grypy to zapalenie mięśnia serca (myocarditis), zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie mięśni (myositis, rhabdomyolysis) oraz niewydolność wielonarządowa (np. oddechowa czy niewydolność nerek). 
Zakażenie wirusem grypy może zaostrzać przebieg chorób przewlekłych, takich jak astma oskrzelowa czy choroby układu sercowo-naczyniowego [3, 18]. Niezbyt częstym, ale poważnym powikłaniem grypy u dzieci jest zapalenie mózgu i encefalopatia w przebiegu grypy (influenza-associated encephalitis/encephalopathy, IAE), obarczone ponad 50% śmiertelnością [19]. 
Warto podkreślić, że w przypadku dzieci z ciężkim przebiegiem grypy wymagającym hospitalizacji (3 dzieci, 2,3% uczestników badania), żadne z tych dzieci nie zostało przyjęte do szpitala z podejrzeniem grypy, co wskazuje, iż nie jest ona wciąż postrzegana jako przyczyna poważnego zagrożenia dla zdrowia lub życia dziecka [2]. 

Zapobieganie zachorowaniom na grypę

Zapobieganie zakażeniom wirusem grypy opiera się na cosezonowych szczepieniach. Skład szczepionki opracowywany jest zgodnie z wytycznymi WHO, obecnie zalecane jest stosowanie szczepionki czterowalentnej, zawierającej dwa podtypy wirusa grypy typu A i obie krążące w populacji linie wirusa grypy typu B (Victoria i Yamagata), co ma zapewniać lepszą skuteczność szczepionki przy porównywalnym do szczepionki trójwalentnej profilu bezpieczeństwa. Szczepienia przeciw grypie są szczególnie zalecane [1]:

• kobietom ciężarnym (w każdym okresie ciąży),
• dzieciom w wieku od 6. m.ż. do 5. r.ż.,
• osobom w wieku podeszłym (ukończone 65 lat),
• osobom z przewlekłymi chorobami niezakaźnymi,
• pracownikom ochrony zdrowia. 

Szczególnie ważne są szczepienia kobiet ciężarnych jako metoda ochrony przed zachorowaniem noworodka i niemowlęcia dzięki transferowi przeciwciał przez łożysko [8, 22]. Szczepienia są metodą skuteczną i tanią wobec kosztów leczenia zachorowań na grypę czy jej powikłań, jak również kosztów związanych z nieobecnością dziecka w przedszkolu lub szkole czy rodzica w pracy [7, 23]. Na każde 100 dzieci poniżej 3. r.ż. zakażonych grypą przypadało 274 dni absencji w placówkach oświaty, w przypadku dzieci między 3. a 6. r.ż. – 262 dni absencji, w przypadku dzieci powyżej 7. r.ż. – 216 dni absencji [7]. Na każde 100 dzieci poniżej 3. r.ż. zakażonych grypą przypadało 195 dni absencji rodziców w pracy, w przypadku dzieci między 3. a 6. r.ż. – 146 dni absencji rodziców, w przypadku dzieci powyżej 7. r.ż. – 54 dni absencji rodziców, co przy przeciętnej pensji 93 dolarów w Stanach Zjednoczonych Ameryki daje stratę ok. 300 dolarów dla średniej długości absencji rodzica w pracy równej 3,2 dnia [7]. 
Szczepienia są bezpieczną metodą profilaktyki zachorowań na grypę, wpisane zostały do grupy szczepień zalecanych w polskim Programie Szczepień Ochronnych w 1994 r. [23]. Od wielu lat stan zaszczepienia populacji polskiej utrzymuje się na niezadawalająco niskim poziomie poniżej 4%, a u dzieci do 5. r.ż. – poniżej 2% [5].

Rozpoznawanie grypy

W przypadku podejrzenia grypy zalecana jest diagnostyka wirusologiczna. Dostępne metody to: wykrycie materiału genetycznego wirusa metodą łańcuchowej reakcji polimerazowej (ang. Reverse Transcription – Polymerase Chain Reaction, RT-PCR), metoda immunofluorescencji (bezpośredniej lub pośredniej), izolacja wirusa w hodowli oraz szybkie testy diagnostyczne (ang. Rapid Influenza Diagnostic Tests, RIDT). Materiał biologiczny pobierany do badania stanowi najczęściej wymaz z nosa i/lub wymaz z gardła [24]. O ile metodą najdokładniejszą i najszybszą (ale i najkosztowniejszą oraz wymagającą dostępu do laboratorium, gdzie jest wykonywana) pozostaje metoda biologii molekularnej (RT-PCR), to w codziennej praktyce lekarskiej ważne miejsce zajmują szybkie testy diagnostyczne (RIDT), tzw. testy przyłóżkowe pozwalające uzyskać wynik w ciągu 10–15 minut od wykonania [24]. Szybkie testy diagnostyczne mają wady i zalety. Zaletą jest fakt, iż zastosowanie RIDT jako metody diagnostycznej istotnie wpływa na ograniczenie zbędnej przy zakażeniu grypą empirycznej antybiotykoterapii, pozwala także na wczesne wdrożenie leczenia przeciwwirusowego. Wykazano, że zastosowanie RIDT u hospitalizowanych dzieci w wieku poniżej 60. m.ż. skutkowało właściwym leczeniem przeciwwirusowym oseltamiwirem u 64% pacjentów i ograniczyło niepotrzebną antybiotykoterapię [25]. Szybkie testy diagnostyczne mają umiarkowaną czułość, różni producenci podają różne wartości (najczęściej 60–70%), co oznacza, że istnieje ryzyko uzyskania wyniku fałszywie ujemnego [25]. Stąd też zaleca się, by u osób z grup ryzyka, z objawami typowymi dla grypy, w sezonie zachorowań na grypę, u których uzyskano ujemny wynik RIDT, rozważyć wdrożenie leczenia przyczynowego z użyciem inhibitorów neuraminidazy. Nie oznacza to jednak, że leki te powinny być często stosowane, wręcz przeciwnie, decyzje o ich zastosowaniu należy podejmować rozsądnie, by nie generować większej liczby wirusów lekoopornych, ale także by nie zwiększać kosztów i działań niepożądanych [25]. U pacjentów hospitalizowanych oczekiwanie na wynik badania potwierdzającego lub wykluczającego zachorowanie na grypę nie powinno opóźniać zastosowania leczenia oseltamiwirem. 

Leczenie chorych na grypę

Leczenie objawowe opiera się na izolacji chorego, odpoczynku w łóżku, piciu dużej ilości płynów, podawaniu leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych (z wykluczeniem kwasu acetylosalicylowego u dzieci i młodzieży poniżej 18. r.ż.ze względu na ryzyko zespołu Reye’a) [24]. 
W leczeniu przyczynowym stosuje się leki skuteczne tylko wobec wirusów grypy: inhibitory neuraminidazy (aktywne wobec wirusów grypy typu A i B): oseltamiwir lub zanamiwir [25, 26]. Inhibitory nueraminidazy hamują uwalnianie wirionów potomnych z zakażonej wirusem grypy komórki, zatem ich mechanizm działania implikuje konieczność ich zastosowania w ciągu 48 godzin od pojawienia się objawów chorobowych (nie od rozpoznania!), by były skuteczne. Inna grupa leków przeciwwirusowych, adamantany, czyli inhibitory M2 (aktywne tylko wobec wirusów grypy typu A), takie jak amantadyna i rymantadyna, to leki starej generacji, wobec których występuje wysokie ryzyko oporności i które wywołują wiele działań niepożądanych – stąd są aktualnie niezalecane do leczenia i profilaktyki grypy sezonowej [25, 26]. 
Szybie włączenie leczenia przyczynowego jest szczególnie istotne w grupach pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań w przebiegu grypy (do których należą dzieci poniżej 
59. m.ż.) i ma istotny wpływ na skrócenie czasu hospitalizacji czy też ograniczenie komplikacji [26]. Zalecany czas leczenia to 5 dni, a lekiem pierwszego wyboru jest oseltamiwir, podawany doustnie w dawce dostosowanej do masy ciała dziecka. W przypadku podejrzenia lekooporności wirusa grypy na oseltamiwir (dotyczącej do 2% osób dorosłych i do 6% dzieci) lekiem z wyboru jest zanamiwir [24, 26].

Piśmiennictwo

1. //www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/ (dostęp 03.12.2017).
2. Brydak L.B. Grypa. Pandemia grypy – mit czy realne zagrożenie? Oficyna Wydawnicza Rytm, Warszawa 2008. Str.101–127, 193.
3. Nitsch-Osuch A. i wsp. Grypa sezonowa u dzieci – problem niedoceniany Przegląd Lekarski 2012; / 69 / 11:1209–1214.
4. Simonsen L. i wsp. Global mortality estimates for the 2009 influenza pandemic from the GLaMOR project: a modeling Study PLoS Med, 10 (2013), p. e1001558.
5. Nitsch-Osuch A. i wsp. Epidemiologia oraz przebieg kliniczny wirusowych zakażeń dróg oddechowych u dzieci w wieku 0–5 lat, Int Rev Allergol Clin Immunol Family Med, 2016; Vol. 22, No. 2:48–56.
6. Children, the Flu, and the Flu Vaccine //www.cdc.gov/flu/protect/children.htm (dostęp 07.12.2017).
7. Heikkinen T. i wsp. Burden of Influenza in Children in the Community J. Infect. Dis. 2004;190:1369–1373. //doi.org/10.1086/424 527.
8. Neuzil K.M. i wsp. Burden of Interpandemic Influenza in Children Younger than 5 Years: A 25-Year Prospective Study J. Infect. Dis. 2002;185:147–152. //doi.org/10.1086/338 363.
9. Informacje o zachorowaniach na choroby zakaźne i zatruciach w Polsce w 2017 roku. Zakład Epidemiologii. Pracownia Monitorowania i Analizy Sytuacji Epidemiologicznej PZH //wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2017/index_mp.html (dostęp 02.01.2018).
10. Informacje o zachorowaniach na choroby zakaźne i zatruciach w Polsce w 2016 roku. Zakład Epidemiologii. Pracownia Monitorowania i Analizy Sytuacji Epidemiologicznej PZH //wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2016/index_mp.html (dostęp 10.12.2017).
11. Informacje o zachorowaniach na choroby zakaźne i zatruciach w Polsce w 2015 roku. Zakład Epidemiologii. Pracownia Monitorowania i Analizy Sytuacji Epidemiologicznej PZH //wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2015/index_mp.html (dostęp 10.12.2017).
12. Informacje o zachorowaniach na choroby zakaźne i zatruciach w Polsce w 2014 roku. Zakład Epidemiologii. Pracownia Monitorowania i Analizy Sytuacji Epidemiologicznej PZH //wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2014/index_mp.html (dostęp 10.12.2017).
13. Informacje o zachorowaniach na choroby zakaźne i zatruciach w Polsce w 2013 roku. Zakład Epidemiologii. Pracownia Monitorowania i Analizy Sytuacji Epidemiologicznej PZH //wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2013/index_mp.html (dostęp 10.12.2017).
14. ECDC: większość krajów europejskich zgłasza zmniejszenie zapadalności na grypę //www.mp.pl/grypa/aktualnosci/161 053,ecdc-wiekszosc-krajow-europejskich-zglasza-zmniejszenie-zapadalnosci-na-grype\ (dostęp 10.12.2017).
15. //www.pzh.gov.pl/szkolenia-kursy-oraz-wyklady/struktura/pion-epidemiologii-i-mikrobiologii/zaklad-badania-wirusow-grypy-krajowy-osrodek-ds-grypy/ (dostęp 10.12.2017).
16. Nair H. i wsp. Global burden of respiratory infections due to seasonal influenza in young children: a systematic review and meta-analysis, Lancet 2011, 378, 1917. //doi.org/10.1016/S0140–6736(11)61 051–9
17. Pale M. i wsp. Respiratory syncytial and influenza viruses in children under 2 years old with severe acute respiratory infection (SARI) in Maputo, 2015. PLoS One. 2017 Nov 30;12(11):e0186735. doi: 10.1371/journal.pone.0 186 735. eCollection 2017.
18. //www.cdc.gov/flu/about/disease/complications.htm#complications (dostęp 03.12.2017).
19. Britton Ph. i wsp. Influenza-associated Encephalitis/Encephalopathy Identified by the Australian Childhood Encephalitis Study 2013–2015, The Pediatric Infectious Disease Journal 2017;36:1021–1026. doi: 10.1097/INF.0000000000001650.
20. Wong K.K. i wsp. Influenza-Associated Pediatric Deaths in the United States, 2004–2012 www.pediatrics.org/cgi/doi/10.1542/peds.2013–1493 doi:10.1542/peds.2013–1493 (dostęp 10.12.2017).
21. //www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/seasonal-flu/en/ (dostęp 03.12.2017).
22. McHugh L. i wsp. Birth outcomes for Australian mother-infant pairs who received an influenza vaccine during pregnancy, 2012–2014: The FluMum study. Vaccine 2017;35, 10: 1403–1409.
23. //www.mp.pl/grypa/artykuly/artykuly_przegladowe/152 301,bezpieczenstwo-szczepionek-przeciwko-grypie-u-dzieci-cz-3,1 (dostęp 07.12.2017)
24. Interna Szczeklika 2015/2016. Wydawnictwo mp.pl Kraków 2016.
25. Nitsch-Osuch A. i wsp. Rapid Influenza Diagnostic Tests Improve Suitability of Antiviral Treatment in Hospitalized Children Advs Exp. Medicine, Biology – Neuroscience and Respiration DOI 10.1007/5584_2016_181.
26. Nitsch-Osuch A. i wsp. Treatment and prophylaxis of influenza and the problem of resistance to neuraminidase inhibitors Postepy Hig Med Dosw (online), 2015; 69:1087–95.