Marsz alergiczny – od alergii pokarmowej do astmy oskrzelowej

Alergia – epidemia XXI w.

Najwięcej zachorowań występuje w krajach wysokorozwiniętych, szczególnie w dużych aglomeracjach miejskich. Prognozy WHO wskazują, iż utrzymanie się obserwowanego tempa przyrostu zachorowań spowoduje zrównanie populacji zdrowych z populacją osób chorych w 2020 r. Badania przeprowadzone w Polsce umiejscawiają nasz kraj wśród społeczeństw o wysokiej zachorowalności na alergię. Badanie ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) obejmujące 8921 osób podzielonych na trzy grupy wieku (6–7 lat, 13–14 lat 
i 20–24 lata) wykazało, że ok. 40% Polaków cierpi na okresowe lub przewlekłe objawy chorób alergicznych o różnej manifestacji klinicznej: alergiczny nieżyt nosa (ANN), astmę, atopowe zapalenie skóry (AZS) [2].

Marsz alergiczny – definicja

Alergia pokarmowa i AZS to często pierwsze objawy choroby alergicznej występujące u niemowląt. Uważa się, że ok. 30–40% dzieci z AZS rozwinie astmę oskrzelową do 3.–4. r.ż., a przy obciążeniu rodzinnym odsetek ten wzrasta nawet do 80%. Tę naturalną postępującą wraz z wiekiem ewolucję chorób alergicznych określa się terminem marszu alergicznego [3]. Marsz alergiczny to proces, który dotyczy zarówno zmiany manifestacji narządowej (układowej) alergii, jak i zmiany alergenów, na które uczulony jest pacjent. Typowym przykładem marszu alergicznego jest więc nie tylko przejście AZS w astmę, ale również nabywanie tolerancji na alergeny pokarmowe i narastanie uczulenia na alergeny powietrznopochodne. 

Alergia pokarmowa i atopowe zapalenie skóry – pierwszy krok marszu alergicznego

Alergia pokarmowa występuje o ok. 4–8% dzieci oraz u ok. 2–4% dorosłych [4]. Pojawia się jako pierwszy objaw choroby alergicznej we wczesnym dzieciństwie. Objawy alergii na pokarmy mogą być zróżnicowane, najczęściej dotyczą skóry (AZS), przewodu pokarmowego (wymioty, ulewania, biegunki) oraz układu oddechowego (zapalenia oskrzeli ze świstami). Metaanaliza badań przeprowadzona w 2016 r. wykazała, że uczulenie na pokarmy (szczególnie mleko i jajka) we wczesnym dzieciństwie zwiększa ryzyko zachorowania:

• na AZS w 1. r.ż., 
• na AZS, ANN i astmę u dzieci do 12. r.ż.,
• na astmę u dorosłych do 22. r.ż. [5]

Przytoczona metaanaliza nie odpowiada na pytanie, które z dzieci uczulonych na pokarmy znajdą się w grupie ryzyka zachorowania na astmę. Obserwacja naturalnego przebiegu alergii pokarmowej może przynieść pewne wyjaśnienie. Zdecydowana większość dzieci nabywa tolerancję na pokarmy w ciągu kilkunastu miesięcy po wprowadzeniu diety eliminującej alergeny. Badania zespołu prof. Macieja Kaczmarskiego obejmujące 291 dzieci 
z alergią na białka mleka krowiego wykazały, że 72,9% z nich rozwija tolerancję do 5. r.ż., średnio po 16 miesiącach stosowania diety bezmlecznej. Czynniki predysponujące do „przetrwałej” alergii pokarmowej to: 

• IgE-zależny charakter alergii,
• występowanie chorób alergicznych w rodzinie [6]. 

Wśród dzieci, które nie tolerowały mleka, po 16-miesięcznej obserwacji, zdecydowana większość miała objawy AZS (ponad 70%). Ten wynik wpisuje się w obserwacje innych badaczy, którzy podkreślają, że alergia pokarmowa może stanowić czynnik ryzyka zachorowania na astmę, jeżeli objawia się AZS [3]. 

AZS – czynnik ryzyka astmy oskrzelowej

AZS to jedna z najczęściej występujących chorób skóry wieku dziecięcego. Szacuje się, że w Europie chorzy na AZS stanowią 10–20% populacji dziecięcej do 1. r.ż., 6–8% dzieci starszych oraz ok. 6% dorosłych, przy czym 60% dzieci chorujących na AZS w wieku szkolnym rozwija AZS w 1. r.ż., a 45% do 6. m.ż. [7] 

Badania przeprowadzone w Polsce przez Kamer i wsp. wskazują, że odsetek niemowląt chorujących na AZS w pierwszych sześciu miesiącach wynosi 17,3% [8]. Zdecydowana większość z nich wykazuje uczulenie na białka mleka krowiego i jaja. Analiza przeprowadzona przez nasz zespół badawczy z wykorzystaniem panelu 26 alergenów w grupie dzieci z AZS do 2. r.ż. wykazała, że oprócz uczulenia na białkajaja (60% badanych) i mleka (24%), dzieci są często uczulone na orzechy laskowe (30%), mąkę pszenną (20%), ziemniaki (26%), dorsza (18%). Oprócz uczulenia na alergeny pokarmowe dzieci wykazywały uczulenie na roztocza (12%), pyłki traw (10%), brzozę (10%) oraz kota i psa (po 8%) [9]. 

Liczne badania potwierdzają, że AZS to czynnik ryzyka astmy oskrzelowej. Analiza 13 badań prospektywnych wykonana przez Hulst i wsp. wykazała, że ok. 30% dzieci z AZS zachoruje na astmę w wieku sześciu lat. Najbardziej narażone na rozwój astmy są dzieci z AZS IgE-zależnym, u których [3, 11]:

•     pierwsze objawy wystąpiły poniżej 2. r.ż. (ryzyko zachorowania trzykrotnie wyższe w porównaniu z dziećmi starszymi),
•     przebieg kliniczny jest ciężki (wysoki indeks SCORAD), objawy utrzymują się powyżej 2. r.ż.,
•     współistnieje uczulenie na alergeny „niepokarmowe”, szczególnie uczulenie na kota i roztocza,
•     obecna jest mutacja genu kodującego filagrynę (białko tworzące barierę naskórkową).

Programowanie mikrobiotyczne i żywieniowe a rozwój alergii

Choroby alergiczne występują u osób z predyspozycją genetyczną, ale tendencja wzrostowa alergii w populacjach o podobnym genotypie świadczy o znacznej roli czynników środowiskowych w aktywacji procesów alergicznych.

Obecnie uważa się, że za wzrost zachorowalności na alergię odpowiada zachodni styl życia, czyli zwiększony reżim higieniczny, częste stosowanie antybiotyków, nieliczne rodziny, zmiana nawyków żywieniowych (stosowanie półproduktów), urbanizacja i coraz mniejszy kontakt z naturą. Nie bez znaczenia jest również wzrost liczby cięć cesarskich (w Polsce to znacznie ponad 30% porodów), który pozytywnie koreluje ze wzrostem zachorowalności na alergię pokarmową oraz astmę oskrzelową. Pierwotnie uważano, że zachodni styl życia doprowadza do zmniejszonego kontaktu z drobnoustrojami patogennymi, które aktywują reakcje przeciwzapalne i hamują rozwój procesów proalergicznych (tzw. teoria higieniczna rozwoju alergii) [12]. Obecnie teoria higieniczna uległa modyfikacji w kierunku teorii mikrobiotycznej [13]. Teoria mikrobiotyczna zakłada, że podstawowe znaczenie w rozwoju procesów regulujących odporność i rozwój tolerancji immunologicznej na alergeny mają mikroorganizmy (głównie bakterie) fizjologicznie zasiedlające przewód pokarmowy (dawniej mikroflora jelitowa, obecnie mikrobiota jelitowa lub mikrobiom jelitowy, jeżeli bakterie identyfikowano za pomocą kompleksowych metod molekularnych). 

Mikrobiota jelitowa pełni wiele funkcji, wpływając na metabolizm organizmu, syntezę witamin, trawienie i przyswajanie składników odżywczych, rozwój narządów, ze szczególnym uwzględnieniem barier błon śluzowych oraz rozwój i działanie układu odpornościowego (tab. 1). Uważa się, że mikrobiota przewodu pokarmowego programuje układ odpornościowy dziecka, wpływając na jego stan zdrowia w późniejszych latach [14]. Szczególnie ważnym etapem dla programowania mikrobiotycznego są okres ciąży i noworodkowo-niemowlęcy. Noworodek rodzi się ze zwiększoną aktywnością proalergicznego profilu cytokinowego Th2, a jego układ odpornościowy pomimo wykształcenia organów limfatycznych jest niedojrzały. Limfocyty noworodka określane są jako komórki „naiwne”, tj. pozbawione wcześniejszego kontaktu z antygenami zewnętrznymi. Bakterie zasiedlające przewód pokarmowy stanowią jeden z pierwszych antygenów indukujących mechanizmy obronne, uszczelnienie bariery jelitowej, tolerancję immunologiczną oraz procesy regulujące odpowiedź proalergiczną lub prozapalną [15]. 

Na kształtowanie mikrobioty jelitowej niemowląt ma wpływ wiele czynników: mikrobiom matki, długość trwania ciąży, sposób porodu, otoczenie szpitalne, dieta dziecka 
i matki, długość hospitalizacji i stosowane leki, np. antybiotyki [16]. Uważa się, że optymalny skład mikrobioty mają niemowlęta zdrowych matek, nieużywających leków i szkodliwych używek, urodzone o czasie, drogami natury 
i karmione piersią. W jelitach noworodka urodzonego drogą naturalną w pierwszej dobie życia dominują względnie beztlenowe bakterie Escherichia coli i enterokoki, które namnażają się w bogatym w tlen przewodzie pokarmowym noworodka i stwarzają warunki do dalszej kolonizacji bakteriami z rodzaju Bifidibacterium, Lactobacillus, Bacteroides i Clostridium. Bifidobakterie (typowa mikrobiota niemowląt karmionych piersią) pojawiają się dopiero w 2. d.ż. Korzystnym efektem obserwowanym u noworodków z porodów drogami natury jest zmniejszanie się już w 3. d.ż. liczebności bakterii z rodzaju Clostridium na korzyść Bifidobacterium [17]. Od 2. tyg.ż. u dzieci karmionych piersią bifidobakterie dominują w przewodzie pokarmowym. U jednodniowych noworodków z cięć cesarskich wykazano dominację mikroorganizmów kolonizujących skórę matki. Obserwowano u nich również zmniejszenie liczby Escherichia coli oraz Bacteroides fragilis, natomiast częściej izolowano Clostridium difficile oraz bakterie pochodzące ze środowiska szpitalnego
(w tym szczepy antybiotykooporne). U trzydniowych noworodków urodzonych z cięć cesarskich pomimo karmienia piersią nadal nie obserwowano obecności bifidobakterii [18]. Dysbioza w okresie noworodkowym prowadzi do zaburzenia homeostazy mikrobiotycznej w późniejszych miesiącach i latach (niewykluczone, że przez całe życie). U dzieci urodzonych z cięcia cesarskiego zmiany mikrobioty (obniżoną bioróżnorodność mikrobioty oraz opóźnioną i mniejszą liczebnie kolonizację bakteriami Bacteroidetes) stwierdzono po 3., 6., 12., a nawet 24. m.ż. [19] 

Korzystny wpływ na rozwój mikrobioty jelitowej ma mleko matki. Pokarm kobiecy zawiera unikatowe oligosacharydy o właściwościach prebiotycznych, oporne na działanie enzymów trawiennych, których metabolizm w jelicie
grubym selektywnie indukuje namnażanie się bifidobakterii oraz powoduje wzrost stężenia krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i obniżenie pH stolca [20]. W mleku kobiecym oprócz naturalnych prebiotyków obecne są liczne bakterie o działaniu probiotycznym. Bakterie te najprawdopodobniej pochodzą z mikrobioty jelitowej matki, skąd są transferowane do gruczołów mlecznych za pomocą komórek dendrytycznych zlokalizowanych 
w przewodzie pokarmowym [21]. Mleko kobiece jest więc naturalnym synbiotykiem modulującym kształtowanie mikrobioty jelitowej. Stwierdzono, że mleko kobiet po cięciu cesarskim zawiera mniejszą liczbę bifidobakterii w porównaniu z mlekiem kobiet po porodach naturalnych. Natomiast antybiotykoterapia w okresie ciąży i laktacji drastycznie obniża w mleku liczebność probiotycznych bakterii z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium [22].

Kształtowanie mikrobioty jelitowej zależy od diety i trwa pierwsze 2.–3. lata życia. Potwierdzono, że wyłączne karmienie piersią przez co najmniej trzy miesiące obniża ryzyko zachorowania na AZS, nawet u dzieci obciążonych genetycznie [23]. Nie potwierdzono jednak korzystnego profilaktycznego wpływu karmienia piersią na rozwój astmy.

Tab. 1. Wpływ mikrobioty na przewód pokarmowy, metabolizm ogólnoustrojowy i układ immunologiczny

GALT – ang. Gut Associated Lymphoid Tissue 
MALT – ang. Mucosa Associated Lymphoid Tissue 

Rodzaj pokarmu, które przyjmuje dziecko, z jednej strony kształtuje mikrobiom jelitowy, z drugiej może bezpośrednio indukować rozwój tolerancji pokarmowej. Badanie PASTURE (ang. Protection Against Allergy – Study in Rural Enviroments) z 2014 r. wykazało, że im mniej zróżnicowana dieta w 1. r.ż. dziecka, tym większe prawdopodobieństwo zachorowania na alergię pokarmową w wieku czterech, pięciu i sześciu lat [24]. Wykazano również, że wprowadzenie do diety niemowląt nowego pokarmu uzupełniającego skutkowało obniżeniem o 26% częstości wystąpienia astmy w 6. r.ż. Podobnie w ostatnio opublikowanym badaniu LEAP (Learning Early about Peanut Allergy) stwierdzono, że wczesne (4.–6. m.ż.) wprowadzanie do diety małych dawek potencjalnego alergenu (w tym przypadku orzeszków ziemnych) zmniejsza o 80% rozwój alergii na ten alergen [25]. 

Działania hamujące marsz alergiczny – profilaktyka chorób alergicznych

Działania profilaktyczne w alergii skierowane są na indukowanie tolerancji immunologicznej poprzez wpływ na programowanie żywieniowe i mikrobiotyczne (ryc. 1). Profilaktyka pierwotna skierowana jest do populacji osób zdrowych (w okresie pre- i/lub postnatalnym), a jej celem jest zapobieganie wystąpienia choroby alergicznej. Profilaktyka wtórna adresowana jest do chorych i zmierza do zahamowania procesu chorobowego w momencie pojawienia się pierwszych objawów alergii (alergia pokarmowa, AZS).
Działania dietetyczne mają na celu profilaktykę pierwotną alergii i obejmują [26]:

• w okresie ciąży i laktacji
• zbilansowaną i zróżnicowaną dietę,
• wzbogacanie diety w ryby,
• nie zaleca się eliminacji z diety potencjalnych alergenów;
• w okresie postnatalnym wyłączne karmienie piersią przez minimum cztery miesiące,
• u dzieci z grup ryzyka niekarmionych piersią lub dokarmianych mieszankami stosowanie mieszanek hydrolizowanych w pierwszych 4. m.ż., 
• wprowadzanie pokarmów uzupełniających od 17. tyg., najpóźniej w 26. tyg.ż.,
• wprowadzanie do diety niemowląt ryb,
• nieeliminowanie z diety potencjalnych alergenów w 1. r.ż.

Dodatkowo zaleca się [27]:

• ograniczenie antybiotykoterapii u matek w ciąży i karmiących oraz u niemowląt,
• wykonywanie cięć cesarskich wyłącznie ze wskazań lekarskich,
• większy kontakt z naturą, mniejszy reżim higieniczny.

Ryc. 1. Schemat znaczenia programowania żywieniowego i mikrobiotycznego w profilaktyce chorób alergicznych

W 2015 r. Światowa Organizacja Alergii (WAO, ang. World Allergy Organization) wydała zalecenia dotyczące stosowania probiotyków w chorobach alergicznych [28]. Probiotyki z jednej strony modulują skład mikrobioty jelitowej, z drugiej bezpośrednio wpływają na układ odpornościowy. WAO sugeruje podawanie probiotyków w celu prewencji pierwotnej w rodzinach ryzyka (obciążenie rodzinne alergią) w okresie prenatalnym (u kobiet 
w ciąży) i postnatalnym (u matek karmiących i niemowląt). Zalecania zostały wydane na podstawie metaanalizy 21 badań klinicznych kontrolowanych placebo (badaniami objęto ponad 4 tys. dzieci, okres obserwacji po suplementacji do dziewięciu lat), która wykazała obniżenie ryzyka AZS, ale nie astmy. Brak jest obecnie wytycznych dotyczących stosowania probiotyków w profilaktyce wtórnej, np. u dzieci z AZS. Pomimo wykazania korzystnych efektów suplementacji na przebieg kliniczny, brak jest badań prospektywnych analizujących wpływ probiotyków na rozwój astmy. 

WAO podkreśla, że działanie antyalergiczne probiotyków jest szczepozależne, więc powinno się stosować szczepy bakterii o udowodnionych klinicznie efektach profilaktycznych. Szczepem mającym największą liczbę badań klinicznych jest Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Wyniki tych badań wykazują jednak, że efekty kliniczne podawania LGG są odmienne w różnych populacjach. Jedynie w populacjach skandynawskich (Norwegii i Finlandii) obserwowano korzystny wpływ podawania LGG pre- i postnatalnie, który skutkował zmniejszeniem częstości występowania AZS po dwóch latach obserwacji [31, 32]. Natomiast stosowanie LGG w populacji niemieckiej nie miało wpływu na zachorowalność na AZS (odsetek dzieci w grupie z interwencją i grupie kontrolnej był podobny), indukowało natomiast wzrost zachorowalności na powtarzające się (≥ 5 w roku) spastyczne zapalenie oskrzeli [33].

Podobne wyniki obserwowano, gdy stosowano szczep LGG u dzieci z AZS. Korzystny wpływ na przebieg kliniczny AZS obserwowano jedynie w populacji fińskiej [34]. Brak skuteczności LGG w leczeniu AZS wykazano natomiast w populacji niemieckiej i holenderskiej [35, 36].

W świetle powyższych danych wydaje się zasadne stwierdzenie, że efektu działania szczepu probiotycznego w jednej populacji nie powinno się przenosić na inną populację [30]. W populacji polskiej jedynymi probiotykami, których skuteczność w chorobach alergicznych została potwierdzona badaniami klinicznymi, są szczepy Lactobacillus rhamnosus (dawniej casei) ŁOCK 0900, Lactobacillus rhamnosus (dawniej casei) ŁOCK 0908 
i Lactobacillus casei (dawniej paracasei) ŁOCK 0919 [37]. Szczepy ŁOCK pochodzą od zdrowych niemowląt polskich i spełniają wymagania stawiane bakteriom probiotycznym [38]. Efekt kliniczny mieszaniny szczepów oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną, którym objęto dzieci do 2. r.ż. z AZS [39].

Poprawa stanu klinicznego w grupie dzieci z alergią IgE-zależną po trzech miesiącach leczenia była obserwowana u 93% dzieci przyjmujących probiotyki, podczas gdy 
w grupie kontrolnej u 54%. Dwuletnia obserwacja wykazała, że niezależnie od typu alergii suplementacja szczepami ŁOCK istotnie statystycznie obniżała indeks SCORAD tylko w grupie przyjmującej probiotyki oraz indukowała szybszy rozwój tolerancji na białka mleka krowiego [40]. Szczepy ŁOCK nie mają jednak badań potwierdzających ich znaczenie w profilaktyce pierwotnej alergii.

Podsumowanie

W ostatnich dekadach obserwuje się wzrost zachorowań na choroby alergiczne w społeczeństwach wysokorozwiniętych, który może być skutkiem zaburzenia homeostazy mikrobioty jelitowej w okresie noworodkowo-niemowlęcym. Optymalny skład mikrobioty jelitowej mają dzieci urodzone o czasie, drogami natury, karmione piersią, które wychowywane są bez nadmiernego reżimu higienicznego, antybiotykoterapii, w bliskim kontakcie z naturą. U tych dzieci ryzyko zachorowania na choroby alergiczne jest mniejsze. 

Marsz alergiczny to rozwój choroby alergicznej od alergii pokarmowej (atopowego zapalenia skóry) do astmy oskrzelowej.

Działania profilaktyczne w alergii mają na celu indukowanie tolerancji immunologicznej poprzez wpływ na programowanie żywieniowe i mikrobiotyczne.

Odpowiednie postępowanie dietetyczne (karmienie piersią, wprowadzanie zróżnicowanych pokarmów uzupełniających) w 1. r.ż. zmniejsza ryzyko zachorowania na alergię, głównie atopowe zapalenie skóry.

Światowa Organizacja Alergii (WAO) sugeruje możliwość stosowania probiotyków w prewencji pierwotnej alergii. Probiotyki podawane pre- i postnatalnie zmniejszają ryzyko zachorowania na atopowe zapalenie skóry. 

Efekt działania probiotyków jest szczepozależny oraz zależy od populacji, w której jest stosowany. Jedyne probiotyki przebadane w grupie polskich dzieci z alergią to mieszanina szczepów Lactobacillus ŁOCK 900, 908 i 919, która korzystnie wpływa na przebieg kliniczny atopowego zapalenia skóry.

Piśmiennictwo

1. Von Mutius E. The rising trends in asthma and allergic diseases. Clin Exp Allergy 1998;28(suppl.5):45–9.
2. Samoliński B. Epidemiologia alergii i astmy w Polsce – doniesienia wstępne badania ECAP. Terapia 2008;4(208):127–31.
3. Bantz S.K., Zhu Z., Zheng T. The atopic march: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma. J Clin Cell Immunol 2014;5(2): doi:10.4172/2155–9899.1000202.
4. Thomsen S.F. Epidemiology and natural history of atopic diseases. Eur Clin Res J 2015;2:24642.
5. Alduraywish S.A., Lodge C.J., Campbell B., i wsp. The march from early life food sensitization to allergic disease: a systematic review and meta-analyses of birth cohort studies. Allergy. 2016;71(1):77–89.
6. Kaczmarski M., Wasilewska J., Cudowska B., Semeniuk J., Klukowski M., Matuszewska E. The natural history of cow’s mikl allergy in North-eastern Poland. Adv Med Sci 2013;58 (1):22–30.
7. Pyun B.Y. Natural history and risk factors of atopic dermatitis in children. Allergy Asthma Immunol. res 2015;7(2):101–105.
8. Kamer B., Pasowska R., Dółka E., Blomberg A., Rotsztejn H. Prevalence of atopic dermatitis in infants during the first six months of life: authors' observations. Postepy Dermatol Alergol. 2013;30(5):277–81.
9. Konopka E., Ceregra A., Maciorkowska E., i wsp. Specific IgE antibodies in young children with atopic dermatitis – correlation of multiple allergen simultaneous immunoblot test and ImmunoCap system. Clin Lab 2016 (w druku).
10. Van der Hulst A.E., Klip H., Brand P.L. Risk of developing asthma in young children with atopic eczema: a systematic review. J Allergy Clin Immunol 2007;120(3):565–9.
11. Wananukul S., Chatproedprai S., Tempark T., Phuthongkamt W., Chatchatee P. The natural course of childhood atopic dermatitis: a retrospective cohort study. Asian Pac J Allergy Immunol 2015;33(2):161–8.
12. Strachan D.P. Hey fever, hygiene, and household size. Br Med J 1989;229:1259–60.
13. Noverr M.C., Huffnagle G.B. The ”microflora hypothesis” of allergic diseases. Clin Exp Allergy 2005;35(12): 1511–20.
14. Cukrowska B., Klewicka E. Programowanie mikrobiotyczne – homeostaza mikrobioty jelitowej a ryzyko chorób cywilizacyjnych. Standardy Med. Pediatria, 2014;11(6): 913–22.
15. Cukrowska B. Mikrobiotyczna teoria rozwoju alergii – rola mikroflory jelitowej w aktywacji procesów przeciwalergicznych. Post Neonatol 2008;12(1):93–9.
16. Penders J., Thijs C., Vink C., i wsp. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006;118(2):511–21.
17. Dominguez-Bello M.G., Costello E.K., Contreras M., i wsp. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(26):11971–75.
18. Biasucci G., Benenati B., Morelli L., Bessi E., Boehm G. Cesarean delivery may affect the early biodiversity of intestinal bacteria. J Nutr 2008;138(9):1796S–1800S.
19. Jakobsson H.E., Abrahamsson T.R., Jenmalm M.C. i wsp. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut 2014;63(4):559–66.
20. Musilova S., Rada V., Vlkova E., Bunesova V. Beneficial effects of human milk oligosaccharides on gut microbiota. Benef Microbes 2014;5(3):273–83.
21. Fernández L., Langa S., Martín V., i wsp. The microbiota of human milk in healthy women. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2013;59(1):31–42.
22. Soto A., Martín V., Jiménez E., i wsp. Lactobacilli and bifidobacteria in human breast milk: influence of antibiotherapy and other host and clinical factors. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;59(1):78–88.
23. Kramer M.S. Breastfeeding and allergy: the evidence. Ann Nutr Metab 2011;59 (Suppl1):20–6.
24. Roduit C., Frei R., Depner M., i wsp. Increased food diversity in the first year of life is inversely associated with allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4):1056–64.
25. Du Toit G., Roberts G., Sayre P.H., i wsp. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med 2015;26372(9):803–13.
26. Schäfer T., Bauer C.P., Beyer K., i wsp. S3-Guideline on allergy prevention: 2014 update: Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) and the German Society for Pediatric and Adolescent Medicine (DGKJ). Allergo J Int. 2014;23(6):186–99.
27. 27. Haahtela T., Holgate S., Pawankar R., i wsp. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world allergy organization position statement. World Allergy Organ J. 2013 Jan 31;6(1):3. doi: 10.1186/1939-4551-6-3.
28. Fiocchi A., Pawankar R., Cuello-Garcia C., i wsp. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ J 2015; 27,8(1):4. doi: 10.1186/s40413-015-0055-2.
29. Cukrowska B. Probiotyki w profilaktyce i leczeniu chorób alergicznych – przegląd piśmiennictwa. Standardy Med. Pediatria 2013;11(2): 201–11.
30. Cukrowska B. Różnice populacyjne w składzie mikroflory przewodu pokarmowego a działanie probiotyków w chorobach alergicznych. Standardy Med. Pediatria 2011; 8(5):737–44.
31. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T., Arvilommi H., Isolauri R. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1019–21.
32. Kuitunen M., Kukkonen K., Juntunen-Backman K., i wsp. Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total kohort. J Allergy Clin Immunol 2009;123(2):335–41.
33. Kopp M.V., Hennemuth I., Heinzmann A., Urbanek R. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008;121(4): e850–56.
34. Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T., i wsp. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial. Allergy 2005;60(4):494–500.
35. Brouwer M.L., Wolt-Plompen S.A., Dubois A.E., i wsp. No effects of probiotics on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy 2006;36(7):899–906.
36. Grüber C., Wendt M., Sulser C., i wsp. Randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus rhamnosus GG as treatment of atopic dermatitis in infancy. Allergy 2007;62(11):1270–76.
37. Liu Y., Rhoads M. ‘‘LOCK’’ing up allergic responses with a Polish probiotic. Cell Moll Immunol 2015;doi:10.1038/cmi.2015.15.
38. Cukrowska B., Motyl I., Kozakova H., i wsp. Probiotic Lactobacillus strains: in vitro and in vivo studiem. Folia Microbiol 2009;54:533–7.
39. Cukrowska B., Ceregra A., Rosiak I., i wsp. Wpływ probiotycznych szczepów Lactobacillus casei i paracasei na przebieg kliniczny wyprysku atopowego u dzieci z alergią pokarmową na białka mleka krowiego. Pediatr Współcz 2008;10:15–8.
40. Cukrowska B., Ceregra A., Klewicka E., i wsp. Probiotyczne szczepy Lactobacillus casei i Lactobacillus paracasei w leczeniu alergii pokarmowej u dzieci. Przegl Pediatr 2010;40:21–5.