Inwazyjna choroba meningokokowa u nastolatka – przypadek z komentarzem

Inwazyjna choroba meningokokowa - dlaczego jest groźna?

Inwazyjna choroba meningokokowa (IChM) budzi niepokój zarówno w społeczeństwie, jak i wśród personelu medycznego. Przeraża jej bardzo duża, kilkunastoprocentowa śmiertelność i gwałtowny przebieg, który sprawia, że choroba może w ciągu kilku godzin doprowadzić do zgonu młodych, uprzednio zupełnie zdrowych ludzi.

Możliwość wybuchu ogniska zachorowań dodatkowo nasila lęk, zwłaszcza w sytuacji braku powszechnych, rutynowych szczepień ochronnych przeciwko meningokokom. W tej sytuacji znajomość standardów postępowania przy podejrzeniu IChM ma kluczowe znaczenie dla zwiększenia szans chorego na przeżycie i uniknięcie rozwoju trwałych powikłań. Ze względu na epidemiologię zakażeń meningokokowych i najczęstsze występowanie zakażeń wśród niemowląt, nastolatków i młodych dorosłych, szczególny nacisk należy położyć na edukację personelu medycznego leczącego wymienione grupy pacjentów. 

Opis przypadku

16-letni chłopiec został przyjęty do Szpitalnego Oddziału Ratunkowego (SOR) z powodu zaburzeń świadomości, które poprzedzone były silnymi bólami głowy. Wywiad chorobowy był bardzo krótki. W dniu wystąpienia dolegliwości przebywał w domu – była to niedziela, podczas której zwykle wraz z rodzicami uczestniczył rano we mszy świętej w pobliskim kościele. Tym razem już przed wyjściem z domu uskarżał się na intensywne bóle głowy, które nasiliły się na tyle, że musiał opuścić kościół przed zakończeniem nabożeństwa. Po powrocie do domu ojciec chłopca nie był w stanie nawiązać kontaktu logicznego z synem, jak opisywał później: „Syn zaczął przysypiać i nie można było z nim normalnie porozmawiać”. Rodzice wezwali Zespół Ratownictwa Medycznego.

Z informacji zamieszczonych w karcie sporządzonej na miejscu wynika, że świadomość oceniono na 11 punktów w skali Glasgow, częstość oddechów na 15/min, RR 100/70 mmHg, czynność serca wynosiła 120/min, reakcja źrenic na światło i szerokość źrenic były prawidłowe, temperatura ciała wynosiła 38,5°C, glikemia 87 mg%, a saturacja krwi 98%.

Podczas transportu do szpitala chłopiec dwukrotnie zwymiotował treścią pokarmową. W trakcie zbierania wywiadu w Szpitalnym Oddziale Ratunkowym rodzice podali, że chłopiec przyjmuje leki przeciwhistaminowe z powodu alergii na roztocze kurzu domowego (katar całoroczny). Wywiad okołoporodowy i przebieg ciąży nie były istotne. Chłopiec był szczepiony zgodnie z podstawowym PSO i nie otrzymał żadnych szczepień zalecanych. Wywiad rodzinny był obciążony, gdyż matka chłopca leczy się z powodu padaczki. 

W trakcie wstępnej oceny w SOR stwierdzono wyraźne pogorszenie parametrów życiowych: punktacja w skali Glasgow obniżyła się do 8 punktów, ciśnienie tętnicze do 80/40 mmHg, czynność serca wynosiła 140/min, częstość oddechów 16/min, a temperatura ciała 39,2°C. W badaniu fizykalnym stwierdzono również obecność drobnoplamistej wysypki o ciemnoczerwonej barwie, nieblednącej przy ucisku, zlokalizowanej głównie na brzuchu i kończynach. Stwierdzono ponadto dodatnie objawy oponowe.

Chłopiec został podłączony do aparatury monitorującej czynności życiowe:

• czynność serca,
• liczbę oddechów,
• saturację,
• ciśnienie tętnicze.

Zabezpieczono dwa dojścia dożylne, założono cewnik do pęcherza moczowego. Rozpoczęto intensywną terapię płynami, pobrano krew i mocz w celu wykonania badań laboratoryjnych oraz zabezpieczono materiał na badania bakteriologiczne, a następnie rozpoczęto empiryczną antybiotykoterapię obejmującą najważniejsze czynniki etiologiczne zakażeń inwazyjnych: pneumokoki i meningokoki (ceftriakson i wankomycyna), którą poprzedziło podanie dożylne deksametazonu. 

Wobec gwałtownie pogarszającego się stanu chłopca wezwano dyżurnego anestezjologa i przeniesiono pacjenta na Oddział Intensywnej Opieki Medycznej. Ze względu na objawy wstrząsu septycznego i pogarszający się stan ogólny, chłopca zaintubowano, zastosowano wentylację zastępczą i ciągły wlew amin katecholowych.

Otrzymane wyniki badań laboratoryjnych ujawniły leukopenię (WBC 3,7 x 109/l) i małopłytkowość (PLT 60 x 109/l). Wskaźniki stanu zapalnego wykazały rozbieżne wartości: przy miernie zwiększonym stężeniu CRP, które wynosiło jedynie 26 mg/l (norma do 10 mg/l), stężenie prokalcytoniny było bardzo wysokie (12 ng/ml przy normie do 0,1 ng/ml). Gazometria krwi włośniczkowej ujawniła obniżone ciśnienie parcjalne tlenu (pO2) i niedobór zasad (BE) w wysokości –7,5 mmol/l oraz zwiększone stężenie mleczanów (23 mg/dl). Stężenie kreatyniny było nieznacznie podwyższone w stosunku do norm wiekowych, aktywność aminotransferaz pozostawała prawidłowa. Wskaźnik INR wynosił 1,5 (norma do 1,3).

Ze względu na ciężki stan ogólny chłopca wykonanie nakłucia lędźwiowego i ocenę płynu mózgowo-rdzeniowego odroczono do momentu ustabilizowania stanu klinicznego.

W kolejnej dobie hospitalizacji z Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN) uzyskano informację, że we krwi pobranej przy przyjęciu chłopca do szpitala metodą PCR stwierdzono obecność Gram ujemnych bakterii Neisseria meningitidis. Znając czynnik etiologiczny, zakończono podawanie wankomycyny. Wykonano wówczas nakłucie lędźwiowe. W badaniu ogólnym płynu mózgowo-rdzeniowego cytoza wynosiła 5430 komórek/μl (norma do 5 komórek/ul), stężenie glukozy 20 mg/dl, stężenie białka: 2505 mg/l (norma do 40 mg/dl). W trzeciej dobie leczenia stan chłopca ustabilizował się i możliwe okazało się odłączenie chłopca od respiratora i przejście na oddech własny.  Pacjenta przeniesiono na oddział ogólnopediatryczny celem kontynuacji leczenia. Otrzymany wynik posiewu krwi potwierdził zakażenie meningokokami wywołane przez serogrupę B. Kontynuowano leczenie antybiotykiem (ceftriakson) przez siedem dni. Stan chłopca stopniowo poprawiał się. Pacjenta wypisano do domu w dobrym stanie ogólnym.

Jeszcze w trakcie hospitalizacji chłopca jego rodzice zgłosili się do lekarza rodzinnego, obawiając się możliwości przeniesienia zakażenia na ich młodsze dziecko i nich samych. Lekarz zlecił rodzicom przyjęcie doustne pojedynczej dawki ciprofloksacyny (500 mg), natomiast pięcioletnia siostra chłopca otrzymała jednorazowo ceftriakson 
(125 mg) domięśniowo. 

Inwazyjna choroba meningokokowa - statystyki

Inwazyjna choroba meningokokowa atakuje co roku kilkaset osób w Polsce. Ze względu na trudności z potwierdzeniem choroby oficjalne dane są niedoszacowane. W 2016 r. zgłoszono do PZH 167 przypadków IChM wywołanej przez Neisseria meningitidis (zapadalność 0,43 na 100 tys.). KOROUN potwierdził 158 przypadków, w tym 113 metodą hodowli i 45 metodą PCR. Najwyższą zapadalność na IChM odnotowano wśród niemowląt (11,5/100 tys.), następnie w grupie nastolatków i młodych dorosłych (0,51/100 tys.) [1]. Pod względem liczby przypadków również dominowały zachorowania niemowląt i małych dzieci (42 zachorowania wśród niemowląt, 18 w 2. r.ż., łącznie 88 zachorowań w wieku do ukończenia 4 lat według danych PZH) oraz wśród nastolatków i młodych dorosłych (28 zachorowań w wieku 10–29 lat według danych PZH). 

Być może właśnie ze względu na rzadkość choroby i w konsekwencji niewielkie doświadczenie personelu medycznego w zakresie szybkiego rozpoznawania i leczenia posocznicy meningokokowej, choroba ta często budzi obawy lekarzy, potęgowane dodatkowo przez zagrażający piorunujący przebieg zakażenia. Obawy dotyczące niepomyślnego rokowania są w pełni uzasadnione, gdyż według danych KOROUN współczynnik śmiertelności IChM jest najwyższy spośród wszystkich chorób zakaźnych poza wścieklizną i wyniósł w Polsce ogółem średnio 19%, w tym 5,9% wśród niemowląt, 37,5% w drugim roku życia i aż 75% w grupie osób 65+ (dane z 2016 roku) [2]. 

Znanych jest kilkanaście serogrup Neisseria meningitidis wywołujących zakażenie inwazyjne, z których pięć odpowiada za prawie wszystkie przypadki IChM. Najczęstszą serogrupą izolowaną w Polsce i innych krajach rozwiniętych jest serotyp B (około 2/3 przypadków), następnie C (około 1/4 przypadków) oraz W-135. Tak zwany pas meningokokowy (ryc. 1), obejmujący kraje Sahelu, charakteryzuje się corocznym występowaniem epidemii IChM w porze suchej, wywołanych głównie przez serogrupę A. Wybuchy epidemii zdarzają się również w niektórych krajach Azji, Ameryki Południowej i krajach byłego Związku Radzieckiego. 

Szczepienia przeciwko meningokokom

Obecnie dysponujemy szczepieniami ochronnymi przeciwko wszystkim pięciu najważniejszym serogrupom meningokoków. Należy jednak pamiętać, że uodpornienie wymaga podania przynajmniej dwóch szczepionek – szczepionki przeciwko serogrupie B oraz poliwalentnej szczepionki przeciwko czterem serogrupom (ACWY), które są podawane oddzielnie i dawkowane według odmiennych schematów. W zależności od wieku pacjenta szczepionki wymagają podania różnej liczby dawek.

Na polskim rynku dostępne są dwie szczepionki przeciw meningokokom B (Bexsero® i Trumenba®), skoniugowane szczepionki monowalentne przeciwko meningokokom C sprzężone z toksoidem tężcowym oraz dwie poliwalentne szczepionki skoniugowane przeciw meningokokom serogrup A, C W-135 i Y (Nimenrix® i Menveo®).

Biorąc pod uwagę epidemiologię zakażeń meningokokowych, dobrą okazją do szczepień przeciwko tym chorobotwórczym bakteriom są szczepienia niemowląt, następnie badania bilansowe dzieci i młodzieży prowadzone w VII klasie szkoły podstawowej, w wieku 13 lat i ponadpodstawowej (w wieku 16 lat), które wiążą się z narażeniem na kontakt z nową populacją i zwiększonym ryzykiem zakażeń meningokokowych.

Kolejną okazję stanowią obowiązkowe wizyty szczepienne w 14. r.ż. (szczepienie przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi) oraz w 19. r.ż., gdy podaje się ostatnie szczepienie w ramach obowiązkowego PSO (przeciwko tężcowi i błonicy). Oba wspomniane szczepienia można łączyć ze szczepieniami przeciwko meningokokom. Szczepionki przeciwko meningokokom można też zaoferować przed wyjazdem do krajów endemicznych w ramach medycyny podróży (patrz rycina 1).

Inwazyjna choroba meningokokowa objawy

W przypadku pacjenta z objawami sugerującymi zakażenie meningokokowe istotne jest szybkie i sprawne postępowanie, mające na celu zabezpieczenie pacjenta – tylko szybkie rozpoczęcie antybiotykoterapii i podawania płynów jest w stanie zwiększyć szanse na wyleczenie.

Inwazyjna choroba meningokokowa najczęściej objawia się w postaci:

• zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) z towarzyszącą posocznicą,
• ZOMR bez cech posocznicy,
• posocznicy bez zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych.

U opisanego pacjenta wystąpiły klasyczne objawy zakażenia ośrodkowego układu nerwowego: gorączka, zaburzenia świadomości, bóle głowy, wymioty oraz dodatnie objawy oponowe. Ponadto wystąpiły: wysypka wybroczynowa typowa dla zakażeń meningokokowych i cechy wstrząsu septycznego – pogarszający się stan ogólny pacjenta, tachykardia, spadek ciśnienia tętniczego, a następnie niewydolność oddechowa.

W codziennej praktyce przydatnym narzędziem służącym do rozpoznania wysypki wybroczynowej może być wykonanie tzw. testu szklanki, polegającego na uciśnięciu zmian skórnych przezroczystym przedmiotem (np. szklanką). Wysypka wybroczynowa nie znika pod wpływem ucisku. Szacuje się, że wysypka występuje u nieco ponad 50% pacjentów w chwili przyjęcia do szpitala. Początkowo zwykle są to drobne zmiany wybroczynowe o średnicy 1–2 mm, które następnie mogą zlewać się w masywną plamicę barwy bordowej. W przebiegu IChM może także początkowo wystąpić niewybroczynowa wysypka plamisto-grudkowa, która blednie pod uciskiem, zatem brak wybroczynowego charakteru wysypki nie wyklucza choroby. 

Schemat postępowania z pacjentem z podejrzeniem IChM

W roku 2016 ukazały się wytyczne kampanii „Pokonać Sepsę” (Surviving Sepsis Campaign), określające schemat postępowania z pacjentem z podejrzeniem IChM.

Uwzględniają one następujące działania:

• wstępna stabilizacja krążeniowa – należy podjąć próbę resuscytacji płynowej przy użyciu krystaloidów, w razie potrzeby zastosować aminy presyjne (pierwszy wybór stanowi noradrenalina);
• kontrola zakażenia – pobrać próbki krwi na posiew przed podaniem antybiotyku, podać antybiotyk w ciągu godziny od rozpoznania posocznicy lub wstrząsu septycznego. Istotne jest, aby nie opóźniać podania antybiotyku(!); 
• stabilizacja oddechowa – z uwzględnieniem wentylacji mechanicznej i leczenia ARDS;
• wspomaganie ośrodkowego układu nerwowego – odpowiedni poziom sedacji, analgezji, by zmniejszyć ryzyko obrzęku mózgu;
• postępowanie wspomagające funkcję narządów – kontrola glikemii, funkcji nerek (odpowiednie nawodnienie, bilans płynów, a w razie konieczności leczenie nerkozastępcze), leczenie zaburzeń krzepnięcia, profilaktyka krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, żywienie [3].

Obowiązujące w Polsce zalecenia dotyczące postępowania z pacjentem z podejrzeniem zakażenia inwazyjnego w Szpitalnym Oddziale Ratunkowym kładą nacisk na pobranie przez personel medyczny materiału do badań mikrobiologicznych (krew na posiew, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego) oraz niezwłoczne podanie antybiotyku jeszcze przed przewiezieniem na oddział [4]. Resuscytacja płynowa polega na podawaniu krystaloidów (0,9% NaCl) w dawce 20 ml/kg masy ciała w ciągu pierwszych 30 minut [5]. Jeżeli mimo takiego postępowania nadal utrzymuje się hipowolemia, pacjent kwalifikuje się do przekazania do Oddziału Intensywnej Opieki Medycznej. 

Pacjentom w wieku powyżej 6. tyg.ż. z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych zaleca się podanie deksametazonu w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań ze strony OUN wywołanych przez zakażenie S. pneumoniae i Haemophilus influenzae typ b [5]. Postępowanie to jest kontrowersyjne i szeroko dyskutowane w przypadku zakażenia meningokokowego – w chwili obecnej brakuje dowodów na korzyści płynące z zastosowania glikokortykosteroidów w meningokokowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych [6]. Ze względu na konieczność empirycznego podawania sterydów, zaleca się niezwłoczne przerwanie sterydoterapii po uzyskaniu informacji na temat meningokokowej etiologii zakażenia. Według wspomnianych powyżej zaleceń Surviving Sepsis Campaign w sepsie meningokokowej dozwolone jest stosowanie hydrokortyzonu w dawce 200 mg/dobę we wlewie ciągłym [4]. 

Spośród przedstawionych powyżej wyników badań laboratoryjnych pacjenta zwrócić uwagę należy na leukopenię, która nie wyklucza zakażenia bakteryjnego, przeciwnie: jest złym czynnikiem prognostycznym [5]. Wysokie wartości prokalcytoniny i stosunkowo niskie stężenia CRP we wstępnych oznaczeniach zgodne są z patofizjologią wytwarzania białek ostrej fazy – maksymalne stężenia CRP obserwuje się bowiem dopiero po około 24–48 godzinach od początku zakażenia, natomiast zwiększenie stężenia prokalcytoniny następuje już po 3–4 godzinach z maksymalnym stężeniem w 6.–8. godzinie od zadziałania czynnika zapalnego [5].

Wynika stąd, że prokalcytonina jest najlepszym dostępnym biomarkerem inwazyjnych zakażeń bakteryjnych, jakim dysponujemy w szpitalach i należy jej oznaczenie zlecać wszystkim pacjentom z podejrzeniem ciężkich zakażeń bakteryjnych. Przedstawione wyniki badania płynu mózgowo-rdzeniowego są charakterystyczne dla ropnego zakażenia ośrodkowego układu nerwowego – znacznie zwiększona pleocytoza z obecnością granulocytów w rozmazie płynu mózgowo-rdzeniowego, obniżone stężenie glukozy oraz podwyższone stężenie białka to klasyczna triada ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. W przypadku rozpoczęcia właściwej antybiotykoterapii raczej nieprawdopodobne jest uzyskanie dodatniego wyniku posiewu płynu mózgowo-rdzeniowego, który ulega wyjałowieniu w ciągu około sześciu godzin po podaniu antybiotyku. W przypadku ujemnego posiewu krwi, w celu określenia drobnoustroju odpowiedzialnego za zakażenie, możliwe jest przekazanie materiału do badania metodą PCR do KOROUN. Wszelkie niezbędne informacje dotyczące procedury kierowania materiału w tym celu, a także samego przechowywania i transportu, dostępne są na stronie internetowej Krajowego Ośrodka KOROUN [8].

Antybiotykoterapia w zakażeniu Neisseria meningitidis

Antybiotykoterapia pierwszego rzutu w przypadku zakażenia Neisseria meningitidis polega na podaniu benzylpenicyliny lub ampicyliny, alternatywnie stosuje się cefalosporynę trzeciej generacji, cefotaksym lub ceftriakson. W praktyce najczęściej leczenie empiryczne rozpoczyna się od cefalosporyny III generacji w skojarzeniu z wankomycyną, co stanowi leczenie optymalne dla bakterii otoczkowych, najczęstszych czynników etiologicznych zakażeń inwazyjnych w każdym wieku za wyjątkiem wcześniaków i noworodków (S. pneumoniae, N. meningitidis i H. influenzae b).

Po uzyskaniu mikrobiologicznego potwierdzenia zakażenia wywołanego przez meningokoki możliwe jest zawężenie leczenia do cefalosporyny, bez wankomycyny, której zakres działania nie obejmuje bakterii Gram ujemnych. Nie ma również bezwzględnej konieczności zmiany antybiotyku na penicylinę.

Błędem jednak jest rozpoczynanie od leczenia empirycznego penicyliną, nawet w przypadku silnego podejrzenia choroby meningokokowej. Do chwili wykluczenia innej przyczyny zakażenia należy prowadzić leczenie empiryczne. W przypadku wyhodowania szczepu Neisseria o obniżonej wrażliwości na penicylinę, lekiem z wyboru pozostają cefalosporyny III generacji, alternatywnie chloramfenikol lub meropenem. W żadnym wypadku nie należy stosować cefalosporyn II generacji ze względu na zbyt niskie stężenia osiągane w płynie mózgowo-rdzeniowym [5]. 

Profilaktyka zakażeń meningokokowych

Ostatnim istotnym zagadnieniem jest kwestia chemioprofilaktyki zakażeń meningokokowych. Polega ona na podaniu antybiotyku osobom z bliskiego otoczenia chorego w celu eliminacji potencjalnego nosicielstwa N. meningitidis. Pod pojęciem „bliskiego otoczenia chorego” rozumie się domowników oraz osoby, które przebywały przez dłuższy czas  (> 8 godzin) w niewielkiej odległości od pacjenta (około 1 metra), osoby narażone na kontakt z wydzielinami chorego (np. podczas intubacji, resuscytacji metodą usta-usta, ale także np. osoby utrzymujące intymne kontakty z chorym). W praktyce oznacza to dzieci z tej samej grupy w żłobku, przedszkolu lub klasie, młodych dorosłych nocujących razem w tym samym pomieszczeniu w internatach, domach studenckich lub koszarach oraz osoby, które miały kontakt z wydzielinami dróg oddechowych lub śliną chorego. Profilaktyczne podanie antybiotyku uwzględnia również osoby podróżujące wraz z chorym w przypadku np. długotrwałego lotu (> 8 godzin) i zajmujących miejsce siedzące bezpośrednio obok chorego, a także przed nim lub za nim. Okres narażenia obejmuje od siedmiu dni przed wystąpieniem objawów zakażenia inwazyjnego do 24 godzin po zastosowaniu skutecznej antybiotykoterapii. 

W ramach profilaktyki najczęściej stosuje się pojedynczą dawkę ciprofloksacyny (500 mg doustnie) – dozwolona u osób dorosłych i młodzieży po ukończeniu 15 lat. U młodszych dzieci i kobiet ciężarnych stosowana jest jednorazowa domięśniowa iniekcja ceftriaksonu (125 mg u dzieci, 250 mg u dorosłych). Alternatywę stanowi dwudniowe podawanie rifampicyny: dorośli w dawce 600 mg doustnie co 12 godzin przez 2 dni, dzieci – 5 mg/kg (< 1. m.ż.) lub 10 mg/kg (> 1. m.ż., maksymalnie 600 mg) co 12 godzin przez 2 dni.

Podsumowanie

Inwazyjna choroba meningokokowa wciąż stanowi wyzwanie terapeutyczne, gdyż mimo stosowanego leczenia jest obarczona wysoką śmiertelnością, dlatego warto jej zapobiegać za pomocą szczepień ochronnych oraz chemioprofilaktyki. Rokowanie chorego poprawić może szybkie rozpoczęcie antybiotykoterapii. Dlatego istotne jest, aby zakażenie meningokokowe zawsze uwzględnić jako możliwą przyczynę dolegliwości chorego dziecka. Czujność personelu medycznego i ocena parametrów życiowych (czynność serca, oddechy, powrót kapilarny, ciśnienie tętnicze, świadomość) oraz podstawowych objawów, takich jak: gorączka, objawy oponowe, obecność zmian skórnych i objawów ogniskowych, umożliwiają najszybsze postawienie rozpoznania IChM. Bardzo pomocne jest wykonanie gazometrii, morfologii krwi oraz oznaczenie prokalcytoniny. Należy również być przygotowanym do pobrania badań mikrobiologicznych i rozpoczęcia podawania antybiotyków i płynów już w warunkach SOR lub nawet w postępowaniu przedszpitalnym. Warto rozważyć u ozdrowieńców (szczególnie niemowląt i małych dzieci) diagnostykę w kierunku czynników ryzyka IChM, np. wrodzone i nabyte niedobory odporności (w tym niedobory składników dopełniacza), zakażenie HIV, asplenia czynnościowa, przewlekła choroba wątroby lub nerek 
oraz przeprowadzić szczepienia przeciwko meningokokom, gdyż przechorowanie zwykle nie zapewnia odporności. 

Piśmiennictwo

1. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny – Zakład Epidemiologii, Główny Inspektorat Sanitarny – Departament Zapobiegania oraz Zwalczania Zakażeń i Chorób Zakaźnych u Ludzi: Choroby Zakaźne i Zatrucia u Ludzi w 2016 roku, Warszawa 2017.
2. KOROUN: Inwazyjna Choroba Meningokokowa (IchM) w Polsce w 2016 roku; Warszawa.
3. Rhodes A. et al. Surviving Sepsin Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016 Critical Care Medicine: March 2017 –Volume 45 – Issue 3 –p 486–552.
4. Hryniewicz W. et al. Postępowanie z pacjentem z podejrzeniem ciężkiego zakażenia w Szpitalnym Oddziale Ratunkowym (SOR). Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, Warszawa, 2015.
5. Rekomendacje postępowania w bakteryjnych zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, Warszawa, 2012.
6. Brouwer M.C., McIntyre P., de Gans J., et al. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev 2010.
7. Crosswell J.M., Nicholson W.R., Lennon D.R. Rapid sterilisation  of cerebrospinal fluid in meningococcal meningitis: Implications for treatment duration. J Paediatr Child Health 2006; 42:170. www.koroun.edu.pl