Alergia na białka mleka krowiego u dzieci

Zapraszamy również do wzięcia udziału w IX Kongresie Forum Pediatrii Praktycznej "Cztery Pory Roku"!

Nadwrażliwość na pokarm to każdy niepożądany objaw występujący podczas spożycia określonego pokarmu lub po nim. U jej podłoża mogą leżeć różne mechanizmy patogenetyczne. Podstawowy podział obejmuje dwa typy nadwrażliwości: niealergiczna nadwrażliwość na pokarm oraz alergia pokarmowa.
Niealergiczne nadwrażliwości na pokarm podzielić można na: metaboliczne (np. nietolerancja laktozy, fruktozy, galaktozemia), farmakologiczne (np. histamina, tyramina), toksyczne (toksyny produkowane w żywności przez bakterie) oraz inne, niezdefiniowane (np. reakcja na substancje dodatkowe w żywności, takie jak siarczyny, benzoesan sodowy itp.).
U niemowląt i młodszych dzieci dosyć częstą niealergiczną nadwrażliwością na pokarm jest wtórna nietolerancja laktozy występująca np. jako następstwo zakażenia przewodu pokarmowego, celiakii, alergii pokarmowej. Nietolerancja laktozy jest bardzo często mylona z IgE-niezależną alergią na białka mleka krowiego, ze względu na podobną manifestację kliniczną, tj. nadmierne ilości gazów w jelicie, wzdęcia, bóle brzucha, biegunkę osmotyczną, tryskające stolce. Rozpoznanie nietolerancji laktozy w 1. r.ż. obejmuje próbę eliminacji laktozy z diety i następnie prowokacji pokarmowej, która umożliwia potwierdzenie związku pomiędzy jej spożyciem a występowaniem objawów klinicznych. Po zastosowaniu diety bezlaktozowej objawy powinny ustąpić najpóźniej po 2 tygodniach jej stosowania i powrócić po ponownym wprowadzeniu laktozy. 
Alergia pokarmowa to niepożądana, powtarzalna i odtwarzalna reakcja, powstała w wyniku specyficznej odpornościowej odpowiedzi ustroju na spożyty pokarm. Odpowiedź ta może być IgE-zależna (udział przeciwciał klasy IgE), IgE-niezależna (udział innych mechanizmów odpornościowych najczęściej typu IV, rzadziej typu II i III według Gella i Coombsa) lub mieszana (IgE-zależna i IgE-niezależna).
W ciągu ostatnich kilkunastu lat częstość występowania alergii pokarmowych na świecie, i również w Polsce, znacznie wzrosła, dlatego stały się one istotnym problemem w codziennej praktyce lekarzy pediatrów, lekarzy rodzinnych, alergologów i innych lekarzy specjalistów. Najczęściej alergie pokarmowe rozpoznawane są u niemowląt i małych dzieci, a częstość ich występowania szacuje się na około 6–8% populacji dziecięcej. Najczęściej uczulające pokarmy to tzw. wielka ósemka alergenów pokarmowych, tj. mleko krowie, jajo kurze, soja, pszenica, orzechy arachidowe, inne orzechy oraz ryby i skorupiaki. 
W 1. r.ż. częstość występowania alergii na białka mleka krowiego (ABMK) jest zdecydowanie największa. Odsetek niemowląt karmionych piersią z ABMK ocenia się na 0,5%, a niemowląt karmionych sztucznie na 1,9–3,2%. 

Objawy kliniczne ABMK są bardzo zróżnicowane. Dotyczą one przede wszystkim układu pokarmowego, skóry oraz układu oddechowego. ABMK może się też objawiać niedokrwistością lub bardzo rzadko reakcją ogólnoustrojową, tj. wstrząsem anafilaktycznym. Czas wystąpienia objawów po spożyciu mleka zależy od mechanizmu patogenetycznego reakcji alergiczno-odpornościowej i może się wahać od kilku minut (reakcja natychmiastowa IgE-zależna) do kilku godzin lub dni (reakcja opóźniona, tzw. mieszana lub reakcja późna IgE-niezależna). 
W praktyce ABMK może przebiegać łagodnie, umiarkowanie i ciężko, a ciężkość przebiegu zależy przede wszystkim od lokalizacji procesu chorobowego.

Alergia na białka mleka krowiego

Białka mleka krowiego
Białka mleka krowiego są heterogenną mieszaniną. Głównym białkiem jest kazeina, która stanowi około 80% białka ogółem. Pozostałą część stanowią białka serwatkowe. 
Kazeina składa się z 4 frakcji: αS1 (32% białka ogółem), αS2 (10%), β (28%), oraz κ (10%).
Białka serwatkowe to przede wszystkim β-laktoglobulina (10%), α-laktoalbumina (5%) oraz pozostałe frakcje: immunoglobuliny, albumina serum krwi, laktoferyna, transferryna, protezo-peptony oraz laktoperoksydaza. 
Poszczególne frakcje białka różnią się między sobą masą cząsteczkową, a właściwości alergizujące zależą m.in. właśnie od wielkości cząsteczki danego białka. Masa cząsteczkowa kazeiny wynosi ok. 19–24 kDa, β-laktoglobuliny 18,4 kDa oraz α-laktoalbuminy 14,4 kDa. 
Kazeina i β-laktoglobuliny są białkami najsilniej uczulającymi. 

Kiedy podejrzewać alergię na białka mleka krowiego?

Alergii na białka mleka krowiego oczekiwać można u dzieci z rodzinnym wywiadem atopowym (tabela 1). 
Rozpoznanie stawia się głównie w oparciu o wywiad i jemu przypada zasadnicza rola diagnostyczna. Pomocne mogą się okazać testy skórne, stężenie specyficznych przeciwciał w klasie IgE, testy płatkowe oraz test karencji i prowokacji. 
Objawy mogą mieć charakter natychmiastowy, czyli związany z reakcją IgE-zależną (powstają w granicach 30 minut od spożycia białek mleka krowiego) lub opóźniony związany z rekcją IgE-niezależną – typu IV, komórkowego (objawy pojawiają się w granicach godzin do dni od kontaktu z białkami mleka krowiego) i znacznie rzadziej reakcją typu II i III według Gella i Coombsa. Niekiedy jednak reakcja może mieć charakter mieszany, natychmiastowy i opóźniony, jak to ma miejsce w przypadku wyprysku atopowego lub eozynofilowego zapalenia przełyku lub żołądka i jelit. Objawy związane z odpowiedzią natychmiastową i opóźnioną zebrano w tabeli 2.
ABMK jest ściśle powiązana z innymi objawami atopii, w tym 3–6 razy większym ryzykiem atopowego zapalenia skóry, alergicznego nieżytu nosa i astmą w 10. r.ż. 

Dziecko karmione mlekiem modyfikowanym z objawami alergii o umiarkowanym nasileniu

Alergię na białka mleka krowiego można podejrzewać u dziecka z objawami o charakterze natychmiastowym (wymioty, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świszczący oddech, nieżyt nosa, suchy kaszel) lub opóźnionym (atopowe zapalenie skóry o średnim nasileniu, biegunka, krew w stolcach, niedokrwistość sideropeniczna, choroba refluksowa przełyku, zaparcie i wyjątkowo kolka niemowlęca). Inne przyczyny można rozważać w przypadku braku efektów terapii (dieta całkowicie pozbawiona białek mleka krowiego).
Łagodne reakcje o charakterze natychmiastowym mogą być trudne w interpretacji, gdyż mogą być wynikiem stanów niemających z alergią żadnego związku. Jeśli jednak da się zauważyć wyraźny związek czasowy ze spożywaniem mleka, to warto wtedy odstawić mleko i postępować dalej zgodnie z algorytmem (ryc. 2).
Reakcje o opóźnionym charakterze należy przede wszystkim różnicować z czynnikami zakaźnymi, zanim rozpocznie się postępowanie typowe dla alergii na białka mleka krowiego.

W łagodnym atopowym zapaleniu skóry, jeśli tylko nie udaje się dostrzec wyraźnego związku ze spożywaniem mleka a objawami skórnymi, nie jest konieczne rozpoczynanie diagnostyki w kierunku alergii na białka mleka krowiego.
Gdy jednak podejrzewamy wyraźny związek spożywania białek mleka krowiego z objawami klinicznymi, należy zalecić 2–4-tygodniową dietę bezmleczną opartą na hydrolizacie białkowym o znacznym stopniu hydrolizy białka (eHF, ang. extensively hydrolyzed formula) lub wyjątkowo, ze względu na lepszą tolerancję smaku oraz niższą cenę, na preparacie sojowym (SF, ang. soy formula) – tylko u dzieci > 6. m.ż. i bez objawów enteropatii. 

Do zapamiętania!

Zgodnie ze stanowiskiem Komitetu ds. Żywienia Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia ESPGHAN (ang. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition) z 2007 r. preparaty sojowe nie są zalecane dla niemowląt poniżej 6. m.ż. ze względu na wysokie ryzyko współwystępowania obu alergii (u 10–35% dzieci z IgE-zależna ABMK), a hydrolizat białkowy o znacznym stopniu hydrolizy powinien zawsze stanowić leczenie pierwszego wyboru.
Gdy objawy na diecie eliminacyjnej ustąpią, do pełnego i pewnego rozpoznania potrzebne jest przeprowadzenie próby prowokacji. Dodatni test prowokacji nakazuje zastosowanie dalszej 6-miesięcznej diety eliminacyjnej i ponownego testu prowokacji i niezależnie od tego zawsze po 9.–12. m.ż. Ujemny test prowokacji pozwala bezpiecznie przejść na dietę mleczną.
W przypadku znacznego podejrzenia lub potwierdzenia reakcji IgE-zależnej i braku poprawy po zastosowaniu eHF wskazane jest próbne zastosowanie przez 14 dni mieszanki elementarnej (AAF, ang. amino acid formula).
Stosowanie eHF lub AAF jest niezbędne u dzieci do 12. m.ż., natomiast potem nie jest to już zwykle konieczne ze względu na możliwość i łatwość skomponowania odpowiedniej diety bez substytutów mleka. Są oczywiście dzieci z tak wybiórczymi upodobaniami i na dodatek mało konsekwentnymi lub wygodnymi matkami, że skomponowanie właściwej jakościowo i ilościowo diety nie jest możliwe i wtedy może być wskazane przynajmniej częściowe uzupełnianie diety jeszcze po 12. m.ż. o eHF lub AAF.

Dziecko karmione mlekiem modyfikowanym z ciężkimi objawami alergii

Za ciężkie objawy alergii na białka mleka krowiego o charakterze natychmiastowym uznajemy obrzęk krtani (alergiczne zapalenie krtani), ciężki napad astmy z niewydolnością oddechową i anafilaksję (wstrząs), a objawami ciężkiej alergii o charakterze opóźnionym są: przewlekła biegunka i/lub przewlekłe wymioty prowadzące do zaburzeń wzrastania, krwawienie z przewodu pokarmowego z niedokrwistością sideropeniczną, enteropatię z jelitową ucieczką białka i hipoalbuminemią oraz enteropatię eozynofilową potwierdzoną histopatologicznie. 
U dzieci z ciężkimi objawami żołądkowo-jelitowymi i zaburzeniami wzrastania, niedokrwistością lub hipoalbuminemią lub enteropatią eozynofilową wskazane jest zaczynać terapię od AAF i następnie po 2 tygodniach można próbować przejść na eHF. 
Dzieci z ciężkimi objawami alergii powinny być prowadzone w ośrodkach referencyjnych. 
Chorzy z wysokimi, specyficznymi dla białek mleka krowiego IgE, objawami anafilaksji lub ciężkimi objawami jelitowymi nie wymagają do pełnej diagnostyki testu prowokacji. Wykonywanie takiego testu w innych okolicznościach możliwe jest nie wcześniej niż po 9–12 miesiącach od ostatniej reakcji, a w przypadku zespołu zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy o ciężkim przebiegu dieta bezmleczna powinna być przestrzegana co najmniej do 2.–3. r.ż. 
Łagodne objawy (zapalenie odbytnicy lub odbytnicy i okrężnicy – przewlekła łagodna biegunka z krwią w stolcach) ustępują zwykle po 10–14 dniach terapii, do ustąpienia enteropatii potrzeba niekiedy 2–3 tygodni lub nieco dłużej. Najwolniej ustępują enteropatie eozynofilowe – potrzeba na to co najmniej 6 tygodni lub nieco dłużej.

Dziecko karmione piersią z podejrzeniem alergii na białka mleka krowiego

U dzieci karmionych wyłącznie piersią objawy alergii mają z reguły charakter reakcji IgE-niezależnej (wyjątkowo tylko IgE-zależnej) i sprowadzają się do atopowego zapalenia skóry, wymiotów, biegunki, krwi w stolcach, choroby refluksowej przełyku lub kolki jelitowej.
Przy niezbyt nasilonych objawach nie ma konieczności zlecania matce diety bezmlecznej.
W przypadku objawów o średnim lub znacznym nasileniu konieczne jest zastosowanie diety bezmlecznej (wyjątkowo dodatkowo bezjajecznej i z eliminacją dodatkowych pokarmów, ale tylko w przypadku wyraźnego klinicznie związku przyczynowo-skutkowego) z równoczasową suplementacją wapnia (1000–1200 mg/dobę). Dieta taka (pedantycznie przestrzegana, z uwzględnieniem „ukrytych” źródeł białka mleka krowiego) powinna trwać 2–4 tygodni. Jeśli nie wystąpi poprawa, dietę taką należy przerwać i rozważyć inne postępowanie. 
Jeśli objawy ustąpią lub ulegną znacznemu złagodzeniu, można matce zalecić ponowne wprowadzenie do diety mleka i jego produktów przez tydzień i wtedy, jeśli objawy nawrócą (co potwierdza rozpoznanie ABMK), należy zalecić matce dalsze rygorystyczne stosowanie diety bezmlecznej, oczywiście z kontynuacją suplementacji wapnia. Dieta taka powinna być u matki stosowana do 9.–12. m.ż. lub przynajmniej przez 6 miesięcy od ustąpienia objawów. W przypadku niedoboru pokarmu u matki lub zaprzestaniu karmienia piersią należy stosować u dziecka eHF lub, z zastrzeżeniami przedstawionymi uprzednio, SF. Jeśli włączenie do diety matki mleka krowiego i jego przetworów nie spowoduje nawrotu objawów u dziecka, można zalecić stosowanie zwykłego mleka modyfikowanego.

Ukryte źródła białek mleka krowiego

Dieta bezmleczna matki karmiącej piersią nie polega tylko na eliminacji mleka i przetworów mlecznych. Białka mleka krowiego obecne są niestety w wielu produktach spożywczych. W tabeli 3 przedstawiono pokarmy zakazane w diecie bezmlecznej oraz produkty podejrzane tzw. ukryte źródła białek mleka krowiego. Niekiedy konieczne okazać się może wyłączenie z diety mięsa wołowego i cielęciny.
Składniki na etykietach produktów spożywczych wskazujące na obecność BMK to:

• Hydrolizat białka (o nieznanym pochodzeniu)
• Laktoalbumina
• Laktoza
• Laktoferyna
• Kazeina
• Kazeinian
• Serwatka, białko serwatkowe

Substytuty mleka krowiego stosowane u niemowląt z ABMK

Preparaty mlekozastępcze stosowane w żywieniu niemowląt z objawami ABMK to hydrolizaty białka mleka krowiego oraz w wyjątkowych sytuacjach preparaty sojowe. 
Hydrolizaty białka to preparaty odżywcze otrzymywane z mleka krowiego, o różnym stopniu rozkładu hydrolitycznego (hydroliza enzymatyczna i/lub termiczna) serwatki lub kazeiny. W efekcie hydrolizy powstają krótkie peptydy lub wolne aminokwasy o obniżonych właściwościach antygenowych. Modyfikacje w tego typu preparatach dotyczą również pozostałych składników podstawowych, czyli laktozy, która jest częściowo lub całkowicie usunięta i zastąpiona polimerami glukozy. W zależności od preparatu modyfikacje obejmują również frakcję tłuszczową poprzez dodatek trójglicerydów o średniej długości łańcuchach kwasów tłuszczowych (MCT, ang. medium chain triglycerides). Preparaty te zachowują pełną wartość odżywczą, jednocześnie wykazując bardzo niskie właściwości alergizujące.
Hydrolizaty białka o znacznym stopniu hydrolizy (ang. extensively hydrolyzed formula – eHF) – tzw. mieszanki półelementarne, to preparaty odżywcze o znacznie zmniejszonej alergenności, zawierające peptydy o masie cząsteczkowej < 3000 Da. Hydrolizaty te dzielimy na serwatkowe i kazeinowe. Szacuje się, że ok. 10% dzieci z ABMK nie toleruje eHF.
Mieszanka elementarna, preparat aminokwasowy (ang. elemental formula lub amino-acid-based formula – AAF) – preparat mlekozastępczy, w którym frakcja białkowa została zastąpiona mieszaniną wolnych aminokwasów syntetycznych. Są droższe oraz mają gorszy smak niż eHF. 
Podstawowym wskazaniem do stosowania mieszanek elementarnych zgodnie z zaleceniami polskiej Grupy Ekspertów (2011) jest nadwrażliwość na hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy i brak poprawy klinicznej lub objawy niedożywienia u dziecka.
Dzieci z ABMK, u których najczęściej obserwuje się uczulenie na eHF:

• z ciężkim atopowym zapaleniem skóry,
• z refluksem żołądkowo-przełykowym opornym na leczenie zachowawcze,
• z brakiem lub słabymi przyrostami masy ciała (i wzrostu),
• z alergią pokarmową wieloantygenową.

Potwierdzeniem zasadności zmiany eHF na AAF jest m.in. pozytywny wynik oznaczenia przeciwciał sIgE przeciwko kazeinie lub frakcjom serwatkowym białek mleka krowiego. 
Preparaty sojowe (ang. soy formula – SF) to mieszanki, w których źródłem białka jest izolowane białko soi wzbogacone w L-metioninę. Są to preparaty bezlaktozowe. Charakteryzują się lepszym smakiem i niższą ceną niż hydrolizaty białka mleka krowiego. Stosowane są w leczeniu wybranych postaci klinicznych IgE-zależnej ABMK przebiegających bez biegunki i/lub enteropatii u dzieci > 6. m.ż. Pamiętać jednak trzeba, że preparaty sojowe zawierają znaczne stężenia fitynianów, aluminium, fitoestrogenów, które mogą dawać objawy niepożądane. 

Hydrolizat serwatkowy o znacznym stopniu hydrolizy czy hydrolizat kazeinowy o znacznym stopniu hydrolizy z LGG w terapii ABMK?

Dotychczas takich bezpośrednich, zwłaszcza długofalowych, badań nie było i jednoznacznymi danymi nie dysponowaliśmy. W 2019 r. ukazała się ciekawa publikacja z Wielkiej Brytanii analizująca retrospektywnie dane 940 niemowląt karmionych z powodu ABMK mieszanką serwatkową o znacznym stopniu hydrolizy (470) oraz mieszanką kazeinową o znacznym stopniu hydrolizy wzbogaconą w LGG (470). Obserwacja objęła 24 miesiące od chwili włączenia każdej z tych mieszanek do diety. Okazało się, że 77% niemowląt żywionych kazeinowym eHF z LGG oceniono jako leczonych skutecznie w porównaniu z 63% niemowląt karmionych eHF serwatkowym (p < 0,001). Ponadto zaobserwowano, że więcej dzieci karmionych mieszanką serwatkową doświadczało w 24. m.ż.objawów jelitowych, wyprysku i astmy (7,1 vs 3,1%; p < 0,02).
Ostrożnym wnioskiem z tego badania jest, że zastosowanie kazeinowego eHF z LGG zmniejsza ryzyko marszu alergicznego.

Piśmiennictwo

1. NIAID-Sponsored Expert Panel, Boyce J.A., Assa’ad A., Burks A.W., Jones S.M., Sampson H.A., Wood R.A., et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6 Suppl):1-58. doi: 10.1016/j.jaci.2010.10 007. 
2. Björkstén B. Genetic and environmental risk factors for the development of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5(3): 249–253.
3. Cafarelli C,. Baldi F., Bendandi B., Calzone L., et al. Cow’s milk protein allergy in children: a practical guide. Italian Journal of Pediatrics 2010; 36: 5 doi: 10.1186/1824-7288-36-5.
4. Kaczmarski M., Wasilewska J., Jarocka-Cyrta E. i wsp. Polskie stanowisko w sprawie alergii pokarmowej u dzieci i młodzieży. Postępy Dermatologii i Alergologii. 2011;28 (supl 2):75‑116.
5. Vandenplas Y., Koletzko S., Isolauri E., et al. Guidelines for the diagnosis and management of cow’s milk protein allergy in infants. Arch Dis Child. 2007;92(10):902–908.
6. Agostoni C., Axelsson I., Goulet O., et al. Soy protein infant formulae and followon formulae: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:352–61.
7. Vandenplas Y., Al-Hussaini B., Al-Mannaei K., et al. Prevention of Allergic Sensitization and Treatment of Cow’s Milk Protein Allergy in Early Life: The Middle-East Step-Down Consensus. Nutrients 2019, 11, 1444; doi:10.3390/nu11071444.
8. Tikkanen S., Kokkonen J., Juntti H., Niinimäki A. Status of children with cow’s milk allergy in infancy by 10 years of age. Acta Paediatr. 2000;89:1174–1180.
9. Guest J.F., Fuller G.W. Effectiveness of using an extensively hydrolyzed casein formula supplemented with Lactobacillus rhamnosus GG compared with an extensively hydrolysed whey formula in managing cow’s milk protein allergic infants. J Comp Eff Res. 2019 Sep 17. doi: 10.2217/cer-2019-0088.