Choroby wywołane przez wirusy opryszczki pospolitej

Typowe dla zakażenia wirusami opryszczki są zmiany pęcherzykowe na błonach śluzowych i skórze. Wyróżnia się dwa typy wirusów opryszczki pospolitej: typ 1 (HSV-1) powodujący zmiany w jamie ustnej, na spojówkach, rogówce i skórze górnej połowy ciała, oraz typ 2 (HSV-2) wywołujący zmiany głównie w okolicy narządów płciowych. Rzadko HSV-2 może wywołać zmiany w jamie ustnej. Odpowiada też za objawowe zakażenia u noworodków.

Epidemiologia

Jedynym naturalnym gospodarzem i rezerwuarem wirusa opryszczki jest człowiek. Źródłem zakażenia są osoby chore lub zakażone bezobjawowo. Zakażają osoby z zakażeniem pierwotnym i nawrotowym. Do zakażenia HSV-1 dochodzi zwykle w okresie dzieciństwa. Najczęściej zakażają się dzieci w wieku między 6. m.ż. a 5. r.ż. HSV-1 przenosi się przez kontakt bezpośredni ze zmianami opryszczkowymi lub kontakt ze śliną osoby zakażonej. Do zakażenia HSV-2 dochodzi drogą kontaktów seksualnych lub wertykalnie. Noworodek matki z zakażeniem opryszczkowym dróg rodnych może zakazić się w czasie porodu, szczególnie w sytuacji pęknięcia błon płodowych na 4–6 godzin przed urodzeniem. Zakażenie HSV-1 nie chroni przed HSV-2 [1, 2].

Tab. 1. Systematyka herpeswirusów

Patogeneza

Wrotami zakażenia są błona śluzowa lub uszkodzona skóra. Wirus namnaża się w nabłonku jamy ustnej lub narządów płciowych. Replikacja w keratynocytach prowadzi do wystąpienia drobnych, bolesnych pęcherzyków na rumieniowo zmienionym podłożu. Po wniknięciu HSV do zakończeń nerwów dochodzi do transportu wirusa z miejsca zakażenia drogą aksonów nerwów czuciowych do zwojów, gdzie zostaje w postaci utajonej. W czasie reaktywacji zachodzi zjawisko odwrotne. Pojawiają się wówczas zamiany na obszarze skóry unerwionej przez zakażony zwój. Replikacja może zachodzić też w tkance nerwowej i doprowadzić do zniszczenia zakażonych komórek. W przebiegu zakażenia pojawiają się przeciwciała anty HSV. Istotną rolę w walce z zakażeniem odgrywa odpowiedź komórkowa, limfocyty Th1, cytotoksyczne oraz cytokiny: interleukina 2, 12, 18 i interferon γ.

Objawy kliniczne

Zakażenia wywołane wirusem opryszczki zwykłej mają bogatą symptomatologię kliniczną. Postacie zakażenia objawowego i nawrotowego różnią się. Zakażenie pierwotne może objawiać się jako:

• ostre opryszczkowe zapalenie jamy ustnej i dziąseł,
• ostre zapalenie gardła i migdałków podniebiennych,
• wyprysk opryszczkowy,
• zanokcica opryszczkowa,
• opryszczkowe zapalenie spojówek i rogówki,
• opryszczka gladiatorów,
• opryszczkowe zapalenie mózgu,
• opryszczka genitalna,
• opryszczka noworodków. 

Okres zakaźności dla otoczenia trwa od momentu pojawienia się pęcherzyków do ich całkowitego przyschnięcia (średnio 7–14 dni).

Najczęściej występującą postacią objawowego pierwotnego zakażenia HSV-1 jest opryszczkowe zapalenie jamy ustnej i dziąseł (gingivostomatitis herpetica). Najwięcej zachorowań występuje u dzieci w wieku 1–3 lat. Okres wylęgania wynosi od 2–9 dni. Początek choroby jest nagły, z wysoką gorączką 39–40°C, trwającą 4–10 dni, przekrwieniem, obrzękiem i bolesnością błony śluzowej jamy ustnej. Na dziąsłach, podniebieniu, błonie śluzowej policzków, na języku pojawiają się drobne zmiany pęcherzykowe, z czerwoną obwódką. Pęcherzyki dość szybko przechodzą w bolesne owrzodzenia. Najwięcej zmian występuje w przedsionku jamy ustnej. Wykwity opryszczkowe mogą pojawić się na wargach, skórze twarzy. Objawom choroby towarzyszy duże rozdrażnienie dziecka, ślinotok, fetor ex ore, krwawienie z dziąseł, powiększenie i bolesność węzłów chłonnych szyjnych i podżuchwowych oraz niechęć do przyjmowania pokarmów i płynów, co może prowadzić do odwodnienia. W niektórych przypadkach dochodzi do wtórnego zakażenia grzybiczego. Gorączka, niechęć do przyjmowania płynów i pokarmów ustępuje po 5–7 dniach. W ciągu dalszych kilku dni cofają się zmiany zapalne w jamie ustnej. Wykwity goją się samoistnie bez pozostawienia blizn. Część dzieci z uwagi na trudności z przyjmowaniem pokarmów i płynów trafia do szpitala w celu nawodnienia dożylnego.

Ostre zapalenie gardła i migdałków podniebiennych częściej występuje u osób dorosłych. Może być wywołane nie tylko przez HSV-1, ale i przez HSV-2 (zwykle z towarzyszącymi zmianami na narządach płciowych). Choroba objawia się gorączką, bólem gardła i mięśni. Na migdałkach i tylnej ścianie gardła pojawiają się pęcherzyki, które pękają, tworząc nadżerki i owrzodzenia.

Wyprysk opryszczkowy (eczema herpeticum, eruptio varicelliformis Kaposi) jest szczególną postacią zakażenia opryszczkowego. Występuje głównie u niemowląt między 6. a 12. m.ż., z eczema infantum lub innymi zmianami skórnymi, rzadziej u dzieci starszych i dorosłych. Choroba przebiega z wysoką gorączką, utrzymującą się 7–14 dni. Na chorobowo zmienionej skórze pojawiają się rzutami liczne, zlewające się pęcherzyki. Pęcherzyki są bolesne, swędzące. Łatwo pękają i przechodzą w sączące się nadżerki oraz owrzodzenia, przez które dochodzi do utraty płynów ustrojowych, białka i elektrolitów. Skóra pokrywa się sączącymi, twardymi strupami. Łatwo dochodzi do wtórnych nadkażeń bakteryjnych, głównie gronkowcowych i paciorkowcowych. Dziecko z wypryskiem opryszczkowym jest niespokojne, płaczliwe, cierpi z powodu nasilonego świądu skóry. Choroba najczęściej kończy się pomyślnie, bez pozostawienia blizn. Wyjątkowo rzadko może zakończyć się zgonem z powodu wysiewu narządowego HSV lub ciężkiego nadkażenia bakteryjnego. 

Zanokcica opryszczkowa (paronychia herpetica) może powstać na drodze bezpośredniego wniknięcia wirusów w skórę dłoni, najczęściej podczas opieki nad chorym (na przykład u personelu medycznego nieużywającego rękawiczek). U dzieci powstaje często w wyniku przeniesienia pierwotnego zakażenia z jamy ustnej lub opryszczki genitalnej na uszkodzoną skórę dłoni. Choroba charakteryzuje się nagłym początkiem, bolesnością i obrzękiem wału paznokciowego, pęcherzykiem lub pęcherzykami. Istotny w różnicowaniu jest brak ropienia. Przebieg zanokcicy opryszczkowej jest zwykle bezgorączkowy.

Opryszczkowe zapalenie spojówek i rogówki (coniunctivitis et keratitis herpetica) może wystąpić w przebiegu opryszczki pierwotnej i nawrotowej. Wykwity pęcherzykowe mogą obejmować spojówkę i/lub rogówkę. Mogą wystąpić na powiekach. Zmiany pęcherzykowe łatwo ulegają nadkażeniu bakteryjnemu. Owrzodzenie rogówki może prowadzić do bliznowacenia i upośledzenia przezierności. 

Opryszczka gladiatorów występuje głównie u zapaśników i innych sportowców uprawiających sporty kontaktowe. Zakażeniu HSV sprzyjają powstające podczas walki uszkodzenia skóry. Zmiany pęcherzykowe są zlokalizowane głównie na skórze klatki piersiowej twarzy, małżowinach usznych i dłoniach. 

Opryszczka narządów płciowych najczęściej jest wywołana przez HSV-2, ale zdarza się także zakażenie HSV-1. Pierwotne zakażenie może przebiegać bezobjawowo. Okres wylęgania wynosi średnio 3–7 dni (1–21). Objawia się występowaniem zmian pęcherzykowych i owrzodzeń na błonie śluzowej i skórze zewnętrznych narządów płciowych oraz powiększeniem i bolesnością węzłów chłonnych pachwinowych. Wykwity są bolesne. Pacjenci skarżą się na pieczenie i ból przy mikcji. Rzadko może dojść do zapalenia gruczołu krokowego lub błony śluzowej jajników i macicy. Zakażenie HSV-2 i HSV-1 może być przyczyną zapalenia błony śluzowej odbytu i odbytnicy. 

Opryszczkowe zapalenie mózgu (encephalitis herpetica) jest chorobą o bardzo ciężkim przebiegu i dużej śmiertelności. Może rozwinąć się w wyniku pierwotnego, egzogennego zakażenia lub reaktywacji. Za większość przypadków odpowiedzialny jest HSV-1. 
W patogenezie uszkodzenia tkanki nerwowej odgrywa rolę nie tylko namnażanie się wirusów w neuronach, ale i reakcja odpornościowa osoby zakażonej prowadząca do demielinizacji oraz zmian okołonaczyniowych. Zmiany zapalne w mózgu z przekrwieniem, rozmiękaniem, a następnie martwicą są zlokalizowane w płatach skroniowych i czołowych. Początek choroby jest najczęściej nagły – gorączka, zaburzenia świadomości, drgawki, ogniskowe objawy neurologiczne, psychotyczne. Występują jednak także przypadki o przebiegu podostrym, z narastaniem objawów przez kilka dni. Przebieg, zwłaszcza u dzieci, może być piorunujący. W płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdza się umiarkowaną pleocytozę, z przewagą limfocytów, wzrost stężenia białka. Rzadko występuje izolowane zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, najczęściej o lekkim przebiegu klinicznym. Zazwyczaj jest wywołane przez HSV-2. Wśród innych objawów neurologicznych związanych z zakażeniem HSV opisano zapalenie rdzenia, neuralgię nerwu trójdzielnego, porażenie nerwu twarzowego, zespół Guillaina-Barrego.

Najczęściej występującą postacią objawowego pierwotnego zakażenia HSV-1 jest opryszczkowe zapalenie jamy ustnej i dziąseł.

Opryszczka noworodków jest wywołana w ponad 2/3 przypadków przez HSV-2. Do zakażenia dochodzi najczęściej w czasie porodu. Przy pierwotnym zakażeniu HSV-2 u matki ryzyko zakażenia noworodka wynosi 33–50%. Sytuacją sprzyjającą zakażeniu jest przedwczesne pęknięcie błon płodowych (4–6 godzin przed urodzeniem). Zakażenie wewnątrzłonowe występuje w ok. 5%. Noworodkowe zakażenie HSV ujawnia się w pierwszych czterech tygodniach życia. Przebieg choroby jest bardzo ciężki, może przebiegać z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego oraz rozsiewem do narządów wewnętrznych klatki piersiowej i jamy brzusznej. Śmiertelność jest wysoka. W przypadkach prawidłowo leczonych wynosi ok. 25%. Choroba może być zlokalizowana i ograniczona do skóry, oka lub ust (SEM: skin, eyes, mouth). Rzadziej występuje wyłącznie zapalenie OUN. U pacjentów z niedoborami odporności infekcje HSV przebiegają jako zakażenia uogólnione o ciężkim i źle rokującym przebiegu. 

Reaktywacja zakażenia pierwotnego

Miejscem latencji HSV są neurony czuciowe. Do reaktywacji zakażenia pierwotnego najczęściej dochodzi pod wpływem stresu, przegrzania, wychłodzenia, zakażeń wywołanych przez inne patogeny, a więc w sytuacji zaburzenia równowagi między zakażeniem latentnym a układem odpornościowym człowieka. Reaktywacja zakażenia HSV przebiega najczęściej pod postacią bolesnych zmian pęcherzykowych zlokalizowanych na granicy skóry i błon śluzowych jamy ustnej, zewnętrznych narządów płciowych, oka. Może dojść do zapalenia mózgu. U osób będących w stanie immunosupresji HSV może spowodować zapalenie płuc, wątroby lub przełyku [3–7].

Tab. 2. Leczenie acyklowirem zakażeń HSV-1 i HSV-2 [7]

Diagnostyka 

W przypadkach zapalenia jamy ustnej i dziąseł, skóry oraz narządów płciowych rozpoznanie nie jest trudne i opiera się na obrazie klinicznym. W przypadkach skąpoobjawowych o nietypowym obrazie klinicznym, przebiegających z zajęciem OUN, pomocne w rozpoznaniu mogą być hodowle tkankowe. Po 2–3 dniach hodowli obserwuje się typowe dla HSV działanie cytopatogenne. Materiał do hodowli może pochodzić z pęcherzyków obecnych na skórze lub błonach śluzowych, płynu mózgowo-rdzeniowego, krwi lub moczu. Badania serologiczne (metoda immunofluorescencji pośredniej lub immunoenzymatyczna) są bardziej przydatne w diagnostyce zakażeń HSV-2. Wykrywanie DNA-HSV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest stosowane głównie w diagnostyce opryszczkowego zapalenia mózgu. Przydatnym badaniem diagnostycznym u osób z opryszczkowym zapaleniem mózgu jest elektroencefalografia, tomografia komputerowa.

Różnicowanie

W różnicowaniu należy brać pod uwagę liszajec zakaźny, ospę wietrzną, a w zapaleniu jamy ustnej z zakażeniami wywołanymi przez wirusy Coxackie, rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona). W zapaleniu mózgu należy wykluczyć inne przyczyny neuroinfekcji.

Leczenie

Skuteczność acyklowiru (ACV) w hamowaniu replikacji wirusów opryszczki pospolitej, dostępność tanich preparatów do podawania doustnego powodowały pytania lekarzy praktyków dotyczące celowości i sposobu ich stosowania. By ujednolicić zalecenia i praktyki terapeutyczne w Polsce, powstała grupa robocza, która wydała odpowiednie rekomendacje [7]. W kontrolowanych badaniach klinicznych z porównaniem do placebo u dzieci z pierwotnym HSV zapaleniem jamy ustnej i dziąseł wykazano szybsze ustąpienie ślinotoku w grupie leczonej ACV (4 vs. 8 dni), szybsze gojenie się zmian na śluzówkach (6 vs. 8 dni), pojawienie się nowych zmian podczas leczenia (57% vs. 94%) oraz skrócenie wydalania wirusa w ślinie (4 vs. 10 dni). Nie wykazano wpływu na częstość nawrotów opryszczki. Acyklowir jest najlepiej przebadanym lekiem przeciwwirusowym w leczeniu opryszczki narządów płciowych u dzieci i dorosłych [8, 9].

Doustne preparaty ACV są skuteczne w leczeniu pierwotnych i nawrotowych zakażeń HSV. Optymalne wyniki uzyskuje się przy wczesnym zastosowaniu leku. W zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego, opryszczce noworodków, u osób z niedoborami odporności wskazane jest leczenie dożylne 60 mg/kg/24 godziny w trzech dawkach. 

W licznych badaniach oceniających leczenie ACV nie zaobserwowano żadnych istotnych objawów niepożądanych. Uważa się, że stosowanie preparatów ACV działających miejscowo (poza opryszczką narządu wzroku) jest mało- albo nieskuteczne. W chemioprofilaktyktyce reaktywacji zakażenia HSV w obrębie narządów płciowych u matki w okresie przed- i okołoporodowym stosuje się tylko acyklowir. W postaciach nawrotowych, zwłaszcza przy częstości epizodów przekraczającej sześć w ciągu roku, należy rozważyć leczenie przewlekłe przez sześć i więcej miesięcy. Leczenie ACV nie wpływa niekorzystnie na naturalną odporność przeciwwirusową. U chorych z niedoborami odporności leczonych długo acyklowirem wyizolowano HSV oporne na acyklowir. W tych przypadkach lekiem z wyboru jest foskarnet [10]. Zasady podawania acyklowiru przydatne dla lekarza praktyka zamieszczono w tab. 2.

Rokowanie

W przypadku zapalenia jamy ustnej i dziąseł, opryszczkowego zapalenia skóry, zanokcicy opryszczkowej, opryszczki narządów płciowych rokowanie jest dobre. Zajęcie narządu wzroku może łączyć się z powstaniem blizn upośledzających widzenie. W opryszczkowym zapaleniu mózgu i opryszczce noworodków mimo wcześnie wdrożonego leczenia rokowanie jest poważne. 

Zapobieganie

Nie ma szczepionki. Nie ma swoistej immunoglobuliny.

Ryc. 1. Opryszczka wargowa

Opis przypadku

Dziewięciomiesięczne niemowlę z atopowym zapaleniem skóry zostało przyjęte do szpitala z powodu wysokiej gorączki, znacznego niepokoju i wysypki. W domu kontakt z matką, u której wystąpiła opryszczka wargowa. Przy przyjęciu stan był średni, dziecko cierpiące, gorączkujące, ze znacznym świądem skóry. Stwierdzono liczne wykwity pęcherzykowe, nadżerki na skórze twarzy, tułowia, w zgięciach łokciowych, za uszami. Pokrywa pęcherzyków była wiotka, łatwo ulegała uszkodzeniu. Część wykwitów sączyła, część była pokryta zasychającymi, miodowymi strupami. Skóra z licznymi zmianami atopowymi, w okolicy niektórych zmian pęcherzykowych były widoczne wyraźne otoczki zapalne. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone wykładniki stanu zapalnego. Rozpoznano wyprysk opryszczkowy z nadkażeniem bakteryjnym. Ze zmian skórnych wyhodowano Streptococcus pyogenes i Staphylococcus aureus. Zastosowano nawodnienie dożylne, acyklowir i.v., leki przeciwgorączkowe, przeciwświądowe oraz antybiotyki (początkowo podano cefuroksym, następnie wankomycynę). Miejscowo stosowano maść borno-riwanolową, kąpiele w nadmanganianie potasu. Leczenie trwało 10 dni.
Uzyskano ustąpienie zmian pęcherzykowych, normalizację ciepłoty ciała. Matka dziecka nie przypuszczała, że jej opryszczka (zimno) może stać się źródłem poważnej choroby dziecka.

PIŚMIENNICTWO:

1. Szenborn L. Zakażenia wirusami opryszczki pospolitej (HSV-1 i HSV-2) oraz ospy wietrznej i półpaśca (VZV) jako wskazania do leczenia acyklovirem. Przewodnik Lekarza 2011 (reprint).
2. Interna Szczeklika 2016. Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej. Medycyna Praktyczna, Kraków 2016: 2340–2043.
3. Choroby zakaźne i pasożytnicze red. J. Cianciara i J. Juszczyk. Wyd. II. Choroby wywołane przez wirusy Herpes: 684–685. Lublin 2012.
4. American Academy of Pediatrics. Herpes simplex. In: Pickering L.K., Baker C.J., Kimberlin D.W., Long S.S., editors. Red book: 2012 report of the committee on infectious diseases. 29th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2012. p. 398e408.
5. Pediatria, red. W. Kawalec, R. Grenda, H. Ziółkowska. Zakażenia wirusowe: 993–995. PZWL Warszawa, 2013.
6. Figlerowicz M. Obraz kliniczny zakażeń ośrodkowego układu nerwowego wywołanych przez wirusy opryszczki. Zakażenia 2007;282–85.
7. Szenborn L., Kraszewska-Głomba B., Jackowska T., Duszczyk E., et al. Polish consensus guidelines on the use of acyclovir in the treatment and prevention of VZV and HSV infections. J Infect Chemother (2015), //dx.doi.org/10.1016/j.iac.2015.10 003.
8. American Academy of Pediatrics. Antiviral drugs. In: Pickering L.K., Baker C.J., Kimberlin D.W., Long S.S., editors. Red book: 2012 report of the committee on infectious diseases. 29th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2012. p. 841e7.
9. Gupta R., Wald A., Krantz E., Selke S., Warren T., Vargas-Cortes M., et al. Valacyclovir and acyclovir for suppression of shedding of herpes simplex virus in the genital tract. J Infect Dis 2004;190:1374e81.
10. Jacobson M.A., Berger T.G., Fikrig S. Acyclovir-resistant varicella-zoster virus infection after chronic oral acyclovir therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1990;112:187e91.