Najnowsze doniesienia na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ibuprofenu w leczeniu bólu u dzieci

Ocena nasilenia i odpowiednie postępowanie w przypadku bólu u dzieci jest ważnym elementem właściwej opieki. Zidentyfikowanie oraz zlokalizowanie dolegliwości bólowych może stanowić istotne wyzwanie zwłaszcza w odniesieniu do małych dzieci [1]. 
W leczeniu bólu o niewielkim natężeniu stosuje się paracetamol oraz niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), z których najczęściej stosowany jest ibuprofen. Wykorzystanie leków z tej grupy było niekiedy ograniczane z uwagi na obawy przed wystąpieniem objawów niepożądanych. Wykazano jednak, że w wybranych sytuacjach klinicznych ibuprofen może okazać się skuteczniejszy od paracetamolu i jest w związku z tym coraz częściej wykorzystywany. Nie bez znaczenia jest fakt, że w leczeniu opioidami, takimi jak kodeina i tramadol obserwowano objawy niepożądane w postaci niewydolności oddechowej, sedacji, nudności i wymiotów, zaparcia. Ponadto u dzieci będących „szybkimi metabolizerami” kodeiny obserwowano zaburzenia oddychania. Z tego względu nie zaleca się wykorzystywania kodeiny u dzieci poniżej 12 roku życia [2,3]. Doniesienia o niebezpiecznych działaniach ubocznych dotyczą również tramadolu [4].
Właściwe postepowanie w przypadku wystąpienia bólu u dzieci wymaga zidentyfikowania źródła, rodzaju i nasilenia bólu [5]. 

Ibuprofen

Dzięki właściwościom przeciwzapalnym leki z grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych są bardziej skuteczne niż paracetamol w zmniejszeniu bólu w warunkach stanu zapalnego. U dzieci najczęściej wykorzystywanym lekiem z tej grupy jest ibuprofen. Dawka doustna wynosi 4-10 mg/kg co 6-8 godzin (maksymalna dawka 40 mg/kg/dzień). Zaleca się stosowanie ibuprofenu u dorosłych i dzieci od 3 miesiąca życia w przypadku bólu o mniejszym i średnim natężeniu. Zwykle uznawany był za preparat kolejnego po paracetamolu etapu postępowania w przypadku terapii przeciwbólowej. Jednak coraz więcej badań wskazuje na duże bezpieczeństwo jego stosowania. Ponadto właściwości farmakokinetyczne i możliwość dawkowania tego leku w większych interwałach umożliwiają spoczynek nocny dzięki dłuższym okresom wolnym od bólu. 

Bezpieczeństwo stosowania

Z obawy przed wystąpieniem działań niepożądanych, takich jak: wymioty, zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego oraz ostra niewydolność nerek, ibuprofen zalecany był zwykle w przypadku braku skuteczności paracetamolu. Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano jednak, że ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego jest zbliżone do obserwowanego przy stosowaniu paracetamolu. Zaobserwowano również niewielkie ryzyko nefrotoksyczności u chorych z prawidłową funkcją nerek i adekwatnym stanem nawodnienia [6]. 
W dużym badaniu przeprowadzonym na 84 192 dzieciach w wieku od 6 miesięcy do 12 lat nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania ibuprofenu w porównaniu do paracetamolu. Nie odnotowano również częstszego występowania krwawień z przewodu pokarmowego u dzieci otrzymujących ibuprofen. Uznaje się że ewentualne ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas terapii, oprócz bezpośredniego działania na śluzówkę, może wynikać z hamowania agregacji płytek przez ibuprofen. Z tego ostatniego faktu wynika najprawdopodobniej niechętne stosowanie tego leku po zabiegach chirurgicznych. Podkreślenia wymaga, że we wspomnianym badaniu w grupie dzieci otrzymujących ibuprofen nie odnotowano żadnych przypadków anafilaksji, zespołu Reya oraz niewydolności nerek [6]. Hamowanie syntezy prostaglandyn przez ibuprofen może prowadzić do lokalnych zaburzeń hemodynamicznych i w konsekwencji do uszkodzenia nerek. Udowodniono jednak, że przy prawidłowym stanie nawodnienia powikłania tego typu zdarzają się bardzo rzadko. Należy jednak zachować ostrożność w przypadku stosowania ibuprofenu u pacjentów z istniejącą chorobą nerek lub w stanach odwodnienia [6]. Należy pamiętać, że na rynku istnieje wiele różnych preparatów ibuprofenu, z tego względu należy unikać stosowania różnych zamienników z uwagi na niebezpieczeństwo przekroczenia zalecanych dawek. Warto również wspomnieć, że zarówno paracetamol, jak i ibuprofen są metabolizowane w wątrobie i mogą dawać metabolity toksyczne dla nerek, których działanie może się nakładać na siebie zwłaszcza u pacjentów odwodnionych [7].
Odnotowano również zwiększone ryzyko wystąpienia martwiczego zapalenia powięzi wywołanego zakażeniem paciorkowcami z grupy A u dzieci chorujących na ospę wietrzna, u których stosowano ibuprofen [8]. W tej grupie dzieci częściej notowano przypadki zespołu wstrząsu toksycznego oraz ostrego uszkodzenia nerek. Ponadto w innym badaniu zaobserwowano większą liczbę zakażeń paciorkowcowych w ogóle u dzieci z ospą wietrzną stosujących ibuprofen. Choć istnieją również badania, w których ten związek nie był tak jednoznaczny, należy unikać stosowania tych preparatów u pacjentów z ospą wietrzną i liszajcem zakaźnym [9,10]. 
Pomimo istniejących doniesień na temat związku pomiędzy stosowaniem ibuprofenu, a występowaniem zaostrzeń w przebiegu astmy oskrzelowej, w randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą wykazano, że ibuprofen jest jednak lekiem bezpiecznym i może być stosowany u pacjentów z tą chorobą [6,11].
Warto podkreślić, że ibuprofen nie może być stosowany u dzieci poniżej 3 miesiąca życia z uwagi na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa oraz możliwość maskowania objawów zakażeń systemowych [11]. Z uwagi na objawy uboczne leków opioidowych próbuje się skojarzonego podawania paracetamolu z ibuprofenem w leczeniu pacjentów z bólem o średnim natężeniu lub u pacjentów z bólem o niewielkim natężeniu, u których monoterapia okazała się być niewystarczająca [12]. 

Zastosowanie ibuprofenu w leczeniu bólu u dzieci

Ibuprofen jest skutecznym lekiem przeciwgorączkowym i przeciwbólowym o skuteczności porównywalnej do paracetamolu w leczeniu dolegliwości związanych z zapaleniem gardła oraz bólu ucha. W tej ostatniej sytuacji ważne jest również działanie przeciwzapalne preparatu. Wykazano także skuteczność ibuprofenu w leczeniu bólu głowy, bólu zębów i dolegliwości wywołanych procedurami dentystycznymi. Uznano również ibuprofen za skuteczną alternatywę dla opioidów w leczeniu bólu związanego z tonsilektomią u dzieci, a także pourazowego bólu mięśniowo-szkieletowego.
Ibuprofen jest również właściwym środkiem przynoszącym ulgę dzieciom z ostrym zapaleniem ucha środkowego. W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym na grupie 219 dzieci wykazano efektywność ibuprofenu w leczeniu bólu w warunkach stanu zapalnego [13]. Wykazano porównywalną skuteczność ibuprofenu i paracetamolu w grupie dzieci z zapaleniem ucha. Nie odnotowano również różnic w częstości występowania objawów niepożądanych [14].
Opisano zbliżoną skuteczność paracetamolu i ibuprofenu w leczeniu bólu gardła u dzieci. Nie zaleca się jednak rutynowego stosowania naprzemiennego obu leków w tej sytuacji klinicznej. Nie odnotowano również dowodów na powikłania stosowania ibupofenu w przypadku zapaleń gardła wywołanych paciorkowcami z grupy A [12,15]. 
Zaobserwowano większą skuteczność ibuprofenu w leczeniu bólu zębów i dolegliwości wywołanych procedurami dentystycznymi w porównaniu z paracetamolem [16]. Ibuprofen jest również skuteczną substancją kontrolującą dolegliwości w przypadku bólów głowy u dzieci. W dużych analizach wykazano porównywalną skuteczność, ale też szybsze ustąpienie dolegliwości bólowych w odniesieniu do paracetamolu [17,18]. Ibuprofen jest lekkim z wyboru w terapii bólów stawowych pochodzenia zapalnego, przynosi również ulgę w przypadku występowania pourazowych bólów mięśniowo-szkieletowych. Udowodniono skuteczność terapii w przypadku urazów mięśniowo-szkieletowych oraz złamań porównywalną z morfiną oraz połączeniem paracetamolu z kodeiną przy mniejszej liczbie działań niepożądanych [19,20].
Uznano go również za skuteczną alternatywę dla opioidów w leczeniu bólu związanego z tonsilektomią u dzieci [21]. Co więcej stosowanie ibuprofenu w takich sytuacjach pozwala na powstrzymanie się od wykorzystania leków opioidowych przy porównywalnej skuteczności leczenia przeciwbólowego. Aktualnie trwają badania kliniczne oceniające ryzyko krwawienia pooperacyjnego [22].
Innymi często stosowanymi lekami nieselektywnymi NLPZ są ketoprofen, naproksen, indometacyna. Jednak to w przypadku ibuprofenu odnotowuje się najmniej działań niepożądanych w postaci wymiotów, krwawień i podrażnień błony śluzowej przewodu pokarmowego przy zbliżonej skuteczności z tej grupy leków [12,23].

Podsumowanie

• Celem leczenia bólu u dzieci jest zmniejszenie jego natężenia, kontrola i zapobieganie wystąpieniu dolegliwości bólowych, 
• Ibuprofen jest skutecznym lekiem o działaniu przeciwbólowym. Jest lekiem z wyboru przy terapii bólu o podłożu zapalnym,
• Wykazano skuteczność kliniczną w leczeniu bólu gardła, ucha, zębów, głowy, pourazowych bólów mięśniowo-szkieletowych oraz bólu pooperacyjnego,
• Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania paracetamolu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek oraz w sytuacjach odwodnienia. 

Piśmiennictwo

1. Manworren R.C., Stinson J. Pediatric pain measurement, assessment, and evaluation. Semin Pediatr Neurol. 2016;23:189–200.
2. Bárzaga Arencibia Z., Choonara I. Balancing the risks and benefits of the use of over-the-counter pain medications in children. Drug Saf. 2012;35: 1119–1125.
3. Kelly L.E., Rieder M., van den Anker J., i wsp. More codeine fatalities after tonsillectomy in North American children. Pediatrics 2012; 129:1343-7
4. Orliaguet G., Hamza J., Couloigner V., i wsp. A case of respiratory depression in a child with ultrarapid CYP2D6 metabolism after tramadol. Pediatrics 2015; 135:2014-2673.
5. WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illnesses. //apps.who.int; dostęp 29.11.2018
6. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial. JAMA. 1995;273: 929–933.
7. Balestracci A., Ezquer M., Elmo M.E., i wsp. Ibuprofen-associated acute kidney injury in dehydrated children with acute gastroenteritis. Pediatr Nephrol. 2015;30:1873–1878.
8. Zerr D.M., Alexander E.R., Duchin J.S., i wsp. A case-control study of necrotizing fasciitis during primary varicella. Pediatrics. 1999;103: 783–790. 21. 
9. Lesko S.M., O’Brien K.L., Schwartz B., i wsp. Invasive group A streptococcal infection and nonsteroidal antiinflammatory drug use among children with primary varicella. Pediatrics. 2001;107:1108–1115.
10. Durand L., Sachs P., Lemaitre C., Lorrot M., Bassehila J., Bourdon O., Prot-Labarthe S. NSAIDs in paediatrics: caution with varicella! Int J Clin Pharm. 2015;37:975–977.
11. Poddighe D., Brambilla I., Licari A., Marseglia G.L. Ibuprofen for Pain Control in Children: New Value for an Old Molecule. Pediatr Emerg Care. 2018 Jun 14. 
12. Pierce C.A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother. 2010;44:489–506.
13. Bertin L., Pons G., d’Athis P. i wsp. A randomized, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children. Fundam Clin Pharmacol. 1996;10:387–392.
14. Sjoukes A., Venekamp R.P., van de Pol A.C., i wsp. Paracetamol (acetaminophen) or non-steroidal anti-inflammatory drugs, alone or combined, for pain relief in acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD011534.
15. Chiappini E., Principi N., Mansi N., i wsp. Management of acute pharyngitis in children: summary of the Italian National Institute of Health Guidelines. Clin Ther. 2012;34:1442–1458.
16. Bradley R.L., Ellis P.E., Thomas P., i wsp. A randomized clinical trial comparing the efficacy of ibuprofen and paracetamol in the control of orthodontic pain. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2007;132:511–517.
17. Richer L., Billinghurst L., Linsdell M.A., i wsp. Drugs for the acute treatment of migraine in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD005220. 
18. Jeric M., Surjan N., Jelicic Kadic A., i wsp. Treatment of acute migraine attacks in children with analgesics on the World Health Organization Essential Medicines List: a systematic review and GRADE evidence synthesis. Cephalalgia. 2017:333102417736902
19. Drendel A.L., Gorelick M.H., Weisman S.J., i wsp. A randomized clinical trial of ibuprofen versus acetaminophen with codeine for acute pediatric arm fracture pain. Ann Emerg Med. 2009;54:553–560.
20. Poonai N., Bhullar G., Lin K., i wsp. Oral administration of morphine versus ibuprofen to manage postfracture pain in children: a randomized trial. CMAJ. 2014;186:1358–1363.
21. Michael A., Buchinsky, F.J., Isaacson, G., Safety of preoperative ibuprofen in pediatric tonsillectomy. The Laryngoscope 2018, 128: 2415-2418.
22. Postoperative ibuprofen and the risk of bleeding after tonsillectomy with or without adenoidectomy; //clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01605903. Dostęp 3.12.2018.
23. Kanabar D.J. A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children. Inflammopharmacology. 2017;25:1–9.