Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

20 czerwca 2018

NR 12 (Grudzień 2016)

Biegunka poantybiotykowa

606

Najgroźniejszym powikłaniem antybiotykoterapii jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywoływane przez toksynę A i/lub B Clostridium difficile. W ostatnich latach obserwuje się narastanie częstości zakażeń wywoływanych prze tę bakterię, a zwłaszcza jej nowym klonem produkującym toksynę binarną podobną do syntetyzowanej przez Clostridium perfringens. Częstość występowania poantybiotykowego zapalenia jelita grubego w warunkach ambulatoryjnych szacuje się na 1–3 przypadków na 100 000 cykli leczenia i 1–10 przypadków na 1000 cykli leczenia w warunkach szpitalnych. Antybiotykami najczęściej wywołującymi biegunkę w Polsce są: amoksycylina (35%), parenteralnie podawany cefuroksym (31,6%) i amoksycylina z kwasem klawulanowym (29,4%). Czynnikami ryzyka zakażenia Clostridium difficile, poza antybiotykoterapią, są: hospitalizacja, podeszły wiek, nieswoiste zapalenia jelit, sterydoterapia, nabyte lub wrodzone niedobory odpornościowe oraz stosowanie inhibitorów pompy protonowej. 

Rozpoznanie zakażenia potwierdzają testy ELISA w kale wykrywające najlepiej obie toksyny jednocześnie (A i B). Ich czułość jest bardzo dobra (94–100%), jednak swoistość jest jedynie zadowalająca (88–93%). Wyższą swoistością i czułością cechują się metody biologii molekularnej, nie są one jednak powszechnie dostępne. Pomocniczą rolę odgrywa badanie endoskopowe. 

W zapobieganiu zasadniczą rolę odgrywa zmniejszenie niepotrzebnej podaży antybiotyków, ogólna higiena, mycie rąk, stosowanie rękawiczek, kohortacja i izolacja pacjentów. Udowodnioną rolę mają także probiotyki – Sacharomyces boulardii i Lactobacillus GG (spadek ryzyka o 60–70%). 

W łagodniejszych postaciach zakażenia poza odstawieniem antybiotyku, w leczeniu stosowany jest metronidazol, a w cięższych wankomycyna (oba leki doustnie lub doodbytniczo). W nawrotach stosowane są wankomycyna (metodą zwykłą, pulsacyjną lub zmniejszających się dawek), Saccharomyces boulardii, rifaksymina. Nowymi rozwiązaniami terapeutycznymi są nitazoksanid i fidaksomycyna, a także transplantacja mikrobioty jelitowej od zdrowego dawcy.

Biegunka poantybiotykowa to częsty problem, z jakim styka się zarówno lekarz pierwszego kontaktu, jak i klinicysta. Dotyka ona blisko 20% przyjmujących antybiotyki (w 2/3 przypadków bezpośredniej przyczyny nie udaje się ustalić, w 1/3 czynnikiem etiologicznym jest C. difficile). Według własnych badań częstość biegunki poantybiotykowej u dzieci w Polsce wynosi ok. 17%, a antybiotykami najczęściej ją wywołującymi była: amoksycylina (35%), parenteralnie podawany cefuroksym (31,6%) i amoksycylina z kwasem klawulanowym (29,4%). Zdecydowanie rzadziej biegunka występowała u otrzymujących penicylinę (5,6%) oraz cefuroksym w postaci proleku (aksetyl cefuroksymu) (3,3%). Nie odnotowano żadnego przypadku biegunki poantybiotykowej podczas leczenia makrolidami.

Biegunka poantybiotykowa (ang. Antibiotic Associated Diarrhea, AAD) to szerokie pojęcie, w którego skład wchodzą: wtórne do antybiotykoterapii i dysbakteriozy zaburzenia trawienia i wchłaniania cukrów (biegunka osmotyczna), biegunka wywołana przez bezpośrednie toksyczne oddziaływanie antybiotyku na enterocyty, reakcje alergiczne, dekoniugacja kwasów żółciowych, stymulacja perystaltyki przez motylinopodobne działanie np. erytromycyny, namnażanie się grzybów (np. Candida albicans) oraz biegunka związana z zakażeniem toksynotwórczymi szczepami Clostridium difficile (C. difficile) – (ang. C. difficile Infection, CDI). Najcięższą postacią biegunki związanej z CDI jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (ang. Pseudomembranous Colitis, PMC) występujące częściej u dorosłych niż u dzieci. Wyjątkowo, zwłaszcza u dorosłych, obraz biegunki poantybiotykowej zbliżony do wywołanej prze C. difficile, wywołać może Klebsiella oxytoca.
W ostatnich latach w wielu rejonach świata nie tylko wzrasta częstość CDI, ale ciężkość ich przebiegu. Związane to jest z pojawieniem się nowego, zjadliwego klonu epidemicznego NAP1/BI/027 (ang. North American Pulsed Field Type) – inaczej rybotypu-PCR 027, produkującego poza zwiększoną ilością toksyn A i B, także tzw. toksynę binarną (ADP-rybozylotransferaza) zbliżoną budową i właściwościami do produkowanej przez Clostridium perfringens.

Obraz kliniczny biegunki poantybiotykowej

Z reguły jest to stosunkowo łagodna, samoograniczająca się biegunka wymagająca jedynie nadzoru, nawadniania doustnego i zastosowania sprawdzonego w tym zastosowaniu probiotyku (Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii).

Biegunka poantybiotykowa wywołana przez C. difficile może mieć natomiast bardzo szerokie spektrum: od wymienionej łagodnej samoograniczającej się biegunki, aż po objawy toksycznej okrężnicy olbrzymiej (megacolon toxicum). Ta ostatnia postać występuje u ok. 3% chorych z CDI i u blisko 11% chorych zakażonych szczepem NAP1/BI/027. 

Objawy zakażenia pojawiają się z reguły w 3–10 dni od rozpoczęcia antybiotykoterapii, mogą jednak wystąpić w 2–10 tygodni po odstawieniu terapii antybiotykowej, a także bez antybiotykoterapii w przypadku zakażenia np. szpitalnego chorych z tzw. grup ryzyka (zwłaszcza osób starszych, chorych leczonych immunosupresyjnie) lub szczepami o podwyższonej zjadliwości. Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego może wystąpić nawet po jednej dawce antybiotyku (np. stosowanego w profilaktyce chirurgicznej).

PMC cechuje oddawanie licznych (2–20/dobę) zielonkawych, luźnych, cuchnących stolców, w których pojawić się może śluz i krew. Biegunce towarzyszą wtedy silne bóle brzucha, gorączka, leukocytoza, hipoalbuminemia, hipowolemia i ciężkie odwodnienie. Następstwem megacolon toxicum może być perforacja jelita (niekiedy mnoga). W badaniu kolonoskopowym (nie jest rutynowo zalecane) stwierdza się obecność białawych lub żółtawych błon na powierzchni przekrwionej błony śluzowej. W mniej nasilonym zapaleniu występuje jedynie obrzęk, przekrwienie i granulowanie błony śluzowej przypominające zmiany we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Błony, histopatologicznie, składają się ze śluzu, włóknika oraz naciekających komórek zapalnych. Swoistość badania endoskopowego jest wysoka (95–100%), czułość jednak niedostateczna (50%). Zmiany w końcowym odcinku jelita grubego są rzadkością, dlatego badanie rektoskopowe uznać należy za niewystarczające.

Epidemiologia

Polskie dane dotyczące CDI są raczej wyrywkowe i niedoszacowane. W badaniu ogólnoeuropejskim, w którym brały udział trzy szpitale położone w woj. mazowieckim, zapadalność na CDI była znacznie zróżnicowana (3,8–36,3/10 000 osobodni – śr. 12,5/10 000 osobodni). Ogólnie szacuje się, że CDI występuje w 1–3/100 000 cykli ambulatoryjnej antybiotykoterapii i w 1–10/1000 cykli leczenia szpitalnego.

Czynnikami ryzyka CDI, poza samą antybiotykoterapią, zwłaszcza długotrwałą i wielolekową są: hospitalizacja, długotrwała hospitalizacja, pobyt w OIOM, podeszły wiek, nieswoiste zapalenia jelit, sterydoterapia, ciężkie choroby towarzyszące (np. chorzy przewlekle dializowani), niechirurgiczne procedury gastroenterologiczne, nabyte lub wrodzone niedobory odpornościowe oraz stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) – iloraz szans, OR = 2,0.

W tab. 1 zestawiono antybiotyki w zależności od częstości wywoływania PMC, trzeba sobie jednak zdawać sprawę, że jest ona przynajmniej częściowo pochodną częstości stosowania.

Bardzo często cefalosporyny II i III generacji (15–20%), klindamycyna, amoksycylina z kwasem klawulanowym (10–25%)
Rzadziej Ampicylina i amoksycylina (5–10%), fluorochinolony (1–2%), makrolidy, kotrimoksazol (< 1%), karbapenemy 
Bardzo rzadko  penicylina, cefalosporyny I generacji, tetracykliny, aminoglikozydy, rifampicyna, kloksacylina, wankomycyna i metronidazol 

Nawroty zakażenia C. difficile to częsty (10–20%) i nie całkiem rozwiązany problem związany z CDI. Są one spowodowane: (1) niestabilnością fizjologicznej flory jelitowej po zastosowanej antybiotykoterapii, (2) pozostawaniem w przewodzie pokarmowym chorego przetrwalników (spor) C. difficile (aktualnie stosowane leki nie eliminują spor) oraz (3) suboptymalną odpowiedzią odpornościową ustroju na obecność C. difficile i jej toksyn.

Do czynników ryzyka nawrotu CDI należą: obniżona odporność, poprzedni epizod CDI w historii pacjenta, ekspozycja na inne antybiotyki, niewydolność nerek, wiek > 65 lat, osłabiona odpowiedź odpornościowa na toksyny C. difficile, ciężka choroba podstawowa, długa hospitalizacja, pobyt w OIOM oraz zakażenie hiperwirulentnym szczepem C. difficile BI/NAP1/027.

W przeglądzie epidemiologicznym (2008 r.) odsetek przypadków śmiertelnych, których bezpośrednią przyczyną było CDI, wyniósł 2%, natomiast kolejne 7% chorych zmarło, choć CDI nie było u nich główną przyczyną śmierci. Dane te dotyczą głównie dorosłych – u dzieci zapadalność i śmiertelność są znacznie niższe niż u dorosłych.

Ryc. 1. Schemat diagnostyczny proponowany przez American Society of Microbiology

Rozpoznawanie zakażenia 

C. difficile

Eksperci z European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), amerykańscy badacze z Society for Healthcare Epidemiology of America i Infectious Diseases Society of America (SHEA/IDSA), a także polscy zalecają stosowanie co najmniej dwustopniowych algorytmów diagnostycznych. Jeden ze schematów, zalecany także w Polsce, ilustruje rycina 1. Badanie w kierunku C. difficile ma uzasadnienie i jest wykonywane tylko w przypadku biegunki (≥ 3 luźnych stolców na dobę) i dostarczenia do badania stolca biegunkowego.

Powszechnie obecnie stosowane testy lateksowe do wykrywania toksyny A lub A i B jednocześnie cechuje bardzo dobra swoistość (95–98%), jednak stosunkowo niedostateczna czułość (60–70%).

Dobrą czułość i swoistość wykazują techniki ELISA pozwalające wykryć zarówno toksynę A, jak i B lub obie równocześnie. Ten ostatni sposób jest szczególnie zalecany u dzieci, gdyż im młodsza grupa wiekowa, tym częściej wykrywa się toksynę A (im starsza, tym częściej toksynę B). Swoistość testów ELISA jest bardzo dobra (94–100%), ich czułość jest jednak też nie w pełni zadowalająca (88–93%), o czym warto pamiętać.

Najnowszą techniką diagnostyczną jest zastosowanie PCR. Alonso i wsp. wykazali 99% zgodność tego testu z testem cytotoksyczności oraz swoistość i czułość wynoszącą odpowiednio 96,3% i 100%.

Zapobieganie biegunce poantybiotykowej

Podstawową rolę odgrywa ograniczenie niepotrzebnej podaży antybiotyków. Ważna jest także identyfikacja rezerwuarów C. difficile w środowisku szpitalnym. Zaleca się: 

  • stosowanie standardowych definicji zakażenia C. difficile (w tym zakażenia szpitalnego i pozaszpitalnego), 
  • stałe monitorowanie sytuacji epidemiologicznej (nowe przypadki CDI, w tym śmiertelne),
  • stosowanie środków ochrony (jednorazowe rękawiczki oraz fartuchy ochronne w kontakcie z chorym z CDI),
  • dbanie o higienę rąk i stosowanie odpowiednich środków (mydło) z wyłączeniem w pierwszym etapie alkoholu,
  • izolowanie chorych z CDI lub ich kohortację (w przypadku braku możliwości zabezpieczenia indywidualnej izolacji),
  • regularne czyszczenie i dezynfekowanie powierzchni szpitalnych z zastosowaniem w miarę możliwości środków sporobójczych (podchloryn sodowy, alkaliczny aldehyd glutarowy, tlenek etylenu), 
  • unikanie badań na nosicielstwo, m.in. dlatego, że eradykacja C. difficile u nosicieli jest nieskuteczna.

Analizy skuteczności probiotyków w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej wykazały skuteczność niektórych pałeczek z rodzaju Lactobacillus (w tym LGG) i drożdży Saccharomyces boulardii. Zmniejszenie ryzyka w tych badaniach wyniosło ok. 60–70%. Większość prac i wniosków odnosi się jednak do populacji dziecięcej. Oba te prebiotyki (i tylko te) znalazły się w najnowszych zaleceniach ESPGHAN z 2016 roku. 

Leczenie 

W 25–50% łagodniejszych przypadków pierwszorazowego CDI skuteczne jest samo natychmiastowe odstawienie antybiotyku. W związku z tym, że opóźnienie leczenia może mieć niekiedy fatalne skutki, a określenie, u którego z chorych to postępowanie okaże się wystarczające, jest trudne, większość chorych poddawana jest specyficznemu leczeniu. 

Praktycznie na co dzień zdani jesteśmy na dwa leki – metronidazol i wankomycynę. W lżejszych przypadkach jako pierwszy zaleca się metronidazol, który choć wchłania się prawie całkowicie w górnym odcinku przewodu pokarmowego, dotychczas wykazywał zbliżoną do wankomycyny skuteczność, będąc jednocześnie lekiem znacznie tańszym. Doustna wankomycyna (nie wchłania się z przewodu pokarmowego) zalecana jest w ciężkich przypadkach jako leczenie pierwszorzutowe. Niestety zarówno metronidazol, jak i wankomycyna nie zabezpieczają przed nawrotami zakażenia. Blisko 25% chorych doświadcza ponowie CDI w ciągu 30 dni od zakończenia terapii, z których ok. 45–65% ma kolejne, niekiedy liczne nawroty. 

W przypadku niemożności podania obu tych leków doustnie zaleca się: w lżejszych przypadkach metronidazol dożylnie 3 × 500 mg przez 10 dni, a w przypadkach ciężkich metronidazol dożylnie 3 × 500 mg przez 10 dni wraz z wlewkami doodbytniczymi z wankomycyny 500 mg w 100 ml soli fizjologicznej co 4 do 12 godz. i/lub wankomycyną 3 × 500 mg przez sondę przeznosową dojelitowo.

Innymi opcjami terapeutycznymi są kwas fusydowy, teikoplanina, rifaksimina, nitazoksanid czy bacytracyna. Nową opcją jest fidaksomycyna. Dawkowanie leków stosowanych w CDI zestawiono w tab. 2.

Tab. 2. Dawkowanie leków w CDI 

Lek Dawkowanie Długość terapii
Wankomycyna 10 mg/kg/dawkę 4 ×/dobę u dzieci
125–250 mg co 6 godz. u dorosłych
10 dni
Metronidazol
Metronidazole
5–7 mg/kg/dawkę 4 ×/dobę u dzieci
500 mg co 8 godz. u dorosłych 
10 dni
Fidaksomycyna* 200 mg 2 × dziennie 10 dni
Nitazoksanid* 500 mg 2 × dziennie 10 dni
Kwas fusydowy* 250 mg 3 × dziennie 10 dni
Teikoplanina* 100 mg 2 × dziennie 10–14 dni
Rifaksymina* 400 mg 3 × dziennie
400 mg 2 × dziennie
10 dni
14 dni
Bacytracyna* 20 000 IU co 6 godz. 10 dni

W skrajnie ciężkich przypadkach spełniających kryteria megacolon toxicum optymalnym rozwiązaniem jest kolektomia – wskaźnikiem ciężkości zakażenia może być stężenie mleczanu w surowicy krwi (operować należy, zanim stężenie przekroczy 5,0 mmol/l).

Terapia nawrotów CDI

W pierwszym nawrocie zaleca się podawanie tego samego leku, który doprowadził do wyleczenia pierwszego rzutu choroby. W kolejnych nawrotach stosuje się zwykle wankomycynę (na ogół z korzystnym efektem). 

Gdy ten sposób zawodzi, wankomycyna stosowana jest niekiedy metodą pulsacyjną (125–500 mg co trzeci dzień przez 4 tyg.) lub stopniowego zmniejszania dawki (u dorosłych 125 mg co 6 godz. 10–14 dni, następnie 125 mg co 
12 godz. przez 7 dni, 125 mg/dobę przez 7 dni, przez kolejne 8 dni 125 mg co drugi dzień i kolejne 15 dni 125 mg/dobę
co trzeci dzień). Istotą podaży pulsacyjnej lub metodą obniżających się dawek jest zniszczenie wszystkich form wegetatywnych C. difficile odradzających się z form przetrwalnikowych (spor) po ostatniej antybiotykoterapii. Wykazano również skuteczność wankomycyny z następowym leczeniem rifaksyminą.

W opornych na kolejne cykle leczenia przypadkach korzystne efekty uzyskano, podając po doustnej podaży wankomycyny w wysokich dawkach, drożdże Saccharomyces boulardii w dawce 2 x 1010 CFU/dobę przez cztery tygodnie, a niekiedy stosując dodatkowo dożylną podaż immunoglobulin (0,4 g/kg). 

Ugruntowane miejsce w terapii CDI, zwłaszcza przypadków nawrotowych, ma już także transplantacja mikrobioty fizjologicznej pochodzącej z przewodu pokarmowego zdrowych ludzi (ang. feacal microbiota transplantation, FMT). Skuteczność w terapii nawrotów jest blisko 100% (metaanaliza Kassama Z i wsp. z 2013 r.).

Droga podaży to zwykle wlewka doodbytnicza. Jedynym problemem jest dostęp do materiału pochodzącego od sprawdzonego i szeroko przebadanego dawcy. 

Przypadek C. difficile

Pięcioletnia dziewczynka z nieobciążonym wywiadem rodzinnym, dotychczas niehospitalizowana, przyjęta została do Kliniki Uniwersyteckiej w Bydgoszczy w związku z bólami w podbrzuszu i biegunką – objawy pojawiły się ok. dwóch tygodni po antybiotykoterapii zapalenia płuc (amoksycylina z kwasem klawulanowym).

Na podstawie wywiadu oraz dodatniego testu na toksyny C. difficile w kale rozpoznano biegunkę...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy

    Maria Kotowska

    dr n. med.; pediatra, specjalista II stopnia Proacuje w Klinice Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

    Pierwsze 4 lata po ukończeniu studiów to okres pracy w Specjalistycznej Poradni Dziecięcej w Warszawie i równoczesne przygotowanie do specjalizacji z pediatrii w Klinice Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Akademii Medycznej w Warszawie – zakończone sukcesem w 1997 (I stopień) i 2000 (II stopień). Od 1997 roku do chwili obecnej pracuje na stanowisku adiunkta w Klinice Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM, prowadząc zajęcia dydaktyczne dla studentów wydziału lekarskiego i farmacji. W 2005 r. uzyskała tytuł doktora nauk medycznych, broniąc z wyróżnieniem pracę pt. Saccharomyces boulardii w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej u dzieci: badanie z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowaną placebo. Od kilkunastu lat specjalizuje się w zakresie żywienia dzieci zdrowych i chorych oraz terapii zakażeń i profilaktyki, prowadząc wykłady dla studentów oraz lekarzy i farmaceutów.

    Autorka licznych publikacji polskich i zagranicznych z zakresu gastroenterologii dziecięcej, pediatrii ogólnej, antybiotykoterapii i szczepień.

    Recenzentka BMJ Case Reports, Medical Science Monitor i CMRO. Członek Zarządu Oddziału Warszawskiego Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego, członek Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii i Żywienia Dzieci.

    Piotr Albrecht

    prof. dr hab. n. med.; specjalista z pediatrii, gastroenterologii i gastroenterologii dziecięcej. Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM.

    Autor ponad 197 publikacji, IF >55; liczba cytowań z bazy Scopus – 391 bez autocytowań; h index = 10. Ponad 16 tysięcy endoskopii górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego z polipektomiami, rozszerzaniem przełyku i usuwaniem różnorodnych ciał obcych z żołądka i przełyku. Popularyzator nauki i wiedzy: redaktor naukowy podręcznika: Gastroenterologia Dziecięca – Przewodnik lekarza praktyka – Czelej 2014 oraz tłumaczenia z języka niemieckiego podręcznika: S. Illing, S. Spranger, „Pediatria – Poradnik kliniczny”. Urban&Partner, Wrocław 2001; 16 lat współpracy z miesięcznikiem „Dziecko” – konsultacje, własna dwustronicowa rubryka odpowiedzi na pytania rodziców; autor rozdziału: „Pierwsza pomoc”, w wydawnictwie pt. Rower, Pascal, 2004; autor książek: Albrecht P, Niecikowska O. „Rodzice pytają, pediatra odpowiada”. Prószyński i S-ka, 2000, Warszawa; Szajewska H, Albrecht P. „Jak żywić niemowlęta i małe dzieci”. PZWL – ostatnie wydanie 2009. Redaktor naczelny czasopisma „Pediatria Współczesna – Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka”, redaktor prowadzący „Forum Pediatrii Praktycznej”. Członek Zarządu Głównego PTP, konsultant wojewódzki – gastroenterologia dziecięca. Zainteresowania: narciarstwo, kajakarstwo, muzyka, ogrodnictwo, majsterkowanie.