Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

6 września 2021

NR 40 (Sierpień 2021)

Zaburzenia jonowe w przebiegu mukowiscydozy – opis przypadku

0 14

Zasadowica metaboliczna przebiegająca z hiponatremią i hipokaliemią jest nietypowym odkryciem w wynikach badań laboratoryjnych. Ta charakterystyczna konstelacja wyników sugeruje rozpoznanie zespołu Barttera lub rzekomego zespołu Barttera. W klasycznym zespole Barttera w wyniku nieprawidłowej funkcji kanałów jonowych dochodzi do nerkowej utraty soli, natomiast gdy do zespołu utraty soli dochodzi w innym mechanizmie, mówimy o rzekomym zespole Barttera. Do takiej sytuacji może dojść w mukowiscydozie, gdzie nieprawidłowo działający kanał chlorkowy powoduje nadmierną utratę sodu wraz z potem. W odpowiedzi na hiponatremię dochodzi do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i wtórnego hiperaldosteronizmu, czyli reakcji obronnej organizmu i ograniczenia wydalania sodu przez nerki, a w konsekwencji do hipokaliemii i alkalozy metabolicznej. Na nadmierną utratę sodu przez parowanie narażone są szczególnie niemowlęta karmione piersią w trakcie ciepłych miesięcy. Mimo istniejących badań przesiewowych w kierunku mukowiscydozy, u części pacjentów choroba może zostać nierozpoznana, w związku z czym pediatrzy oraz lekarze rodzinni powinni zachowywać czujność i rozważać diagnozę mukowiscydozy zawsze w przypadku nietypowych wyników badań gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej.

Przypadek kliniczny

W upalnym lipcu 2017 roku 6-miesięczne niemowlę płci żeńskiej zostało przyjęte do szpitala w celu diagnostyki zaostrzenia przewlekłego kaszlu.
Dziecko urodzone z ciąży II, niepowikłanej, porodu II, siłami natury, w 37. tygodniu ciąży, z masą ciała 3 210 kg (ok. 50 centyl wg siatek WHO), ocenione na 10 punktów w skali Apgar.
Od 2 miesięcy poprzedzających przyjęcie u dziewczynki występował przewlekły kaszel o charakterze wykrztuśnym. Niemowlę dotychczas było dwukrotnie leczone z powodu zapalenia oskrzeli i raz z powodu zapalenia płuc. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie kaszel nasilił się, stał się dokuczliwy zwłaszcza w nocy. Występował również miernie nasilony katar. Dziewczynka nie gorączkowała, była nieco mniej aktywna.
Dodatkowo rodzice zgłaszali nieprawidłowe przyrosty masy ciała dziecka mimo relacjonowanego prawidłowego apetytu (w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed hospitalizacją ok. 100–150 g/miesiąc). Niemowlę było karmione wyłącznie piersią. Występowanie biegunek lub wymiotów opiekunowie negowali.
W dniu przyjęcia do oddziału masa ciała dziewczynki wynosiła 6,450 kg (< 3 centyla wg siatek WHO – znaczna zmiana w stosunku do tej urodzeniowej), a więc pozycja centylowa dziecka nie dość, że wypadła poza normą, to w porównaniu do urodzeniowej zmieniła się o ponad 2 kanały centylowe, co zawsze stanowi niepokojący objaw i jedną z tak zwanych „czerwonych flag” dotyczących rozwoju dziecka. W badaniu przedmiotowym poza niedożywieniem zwracały uwagę: cechy dyskretnej duszności pod postacią zaciągania międzyżebrzy, osłuchowo natomiast świsty i trzeszczenia zlokalizowane nad lewym polem płucnym.
Na podstawie prawidłowego RTG klatki piersiowej i ujemnych wykładników stanu zapalnego wykluczono zapalenie płuc. Rozpoznano zapalenie oskrzeli, zastosowano leczenie objawowe i bronchodylatacyjne, uzyskując szybkie ustąpienie zmian osłuchowych i duszności oraz mniejsze nasilenie kaszlu.
W badań laboratoryjnych zwracały jednak uwagę utrzymujące się zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej i jonowej. Stwierdzono utrzymującą się zasadowicę metaboliczną, hipokaliemię i hipochloremię oraz stężenie sodu przy dolnej granicy normy, a także bardzo wysokie stężenie aldosteronu (tab. 1).
 

POLECAMY

Tab. 1. Wyniki badań w dniu przyjęcia
pH 7,563  
HCO3- 38,9 mmol/L
BaseExcess 16,4 mmol/L
K+ 3,2 mmol/L
Na+ 135 mmol/L
Aldosteron w 1. dniu >>> 100 ng/dl


Początkowe próby dożylnego wyrównywania zaburzeń były nieefektywne i dopiero doustna suplementacja sodu i potasu doprowadziła do pełnej kompensacji wszystkich zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej w ciągu 7 dni (tab. 2).
 

Tab. 2. Proces wyrównywania zaburzeń elektrolitowych w omawianym przypadku
Data 18.07 19.07 20.07 21.07 22.07 23.07 24.07 25.07 26.07 jedn.
pH 7,563 7,536 7,509 7,523 5,513 7,502 7,476 7,442 7,442  
HCO3- 38,9 34,1 32,2 29,5 27,6 27,4 24,3 21,4 20,8 mmol/L
BE 16,4 11,5 9,2 6,7 4,6 4,2 0,8 -2,7 -3,7 mmol/L
K+ 3,2 3,5 4,3 3,3 4,2 4,1 5,3 5,6 5,3 mmol/L
Na+ 135 138 139 136 139 137 138 144 142 mmol/L


Omówienie przypadku

Alkaloza metaboliczna wraz z hipokaliemią i tendencją do hiponatremii sugerowała podejrzenie zespołu Barttera. Jednak występowanie dodatkowych objawów i wywiad nawracających infekcji dolnych dróg oddechowych, przewlekłego kaszlu oraz niedożywienia wskazywał na rzekomy zespół Barttera – wtórny do innej choroby podstawowej. W diagnostyce różnicowej uwzględniono mukowiscydozę.
Stwierdzenie u pacjentki podwyższonego stężenia chlorków w pocie (60,5 – 63 – 69,1 – 66,8 mEq/l) silnie sugerowało rozpoznanie mukowiscydozy. Ostatecznie potwierdzono ją na podstawie badań genetycznych, w których stwierdzono występowanie u dziewczynki 2 rzadkich mutacji genu kodującego białko CFTR: 3849+ 10kbC->T i p.His199Arg. W przypadku tych mutacji zachowana jest częściowa aktywność kanałów chlorkowych, a obraz kliniczny choroby z jednej strony może być dzięki temu łagodniejszy, z drugiej zaś niespecyficzny i podstępny.
Obniżona aktywność kanałów chlorkowych w gruczołach potowych w przebiegu mukowiscydozy powoduje nadmierną utratę sodu i chlorków przez organizm, zwłaszcza w okresach upałów, które powodują nadmierne pocenie się dzieci. Dodatkowym czynnikiem ryzyka w tym przypadku jest także dieta oparta wyłącznie na karmieniu piersią, ponieważ pokarm kobiecy jest ubogosodowy. W odpowiedzi na niskie stężenie sodu dochodzi do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), i wtórnego hiperaldosteronizmu, jako mechanizmu kompensacyjnego, mającego na celu „oszczędzanie przez organizm” sodu. Zwiększenie wydzielania aldosteronu prowadzi do nerkowej utraty jonów potasu oraz zasadowicy metabolicznej. Wynika z tego, że już sama suplementacja sodu powinna być wystarczająca do normalizacji wszystkich zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej.
Po wyrównaniu stanu ogólnego oraz zaburzeń elektrolitowych dziewczynkę przekazano pod opiekę wielospecjalistyczną ośrodka zajmującego się leczeniem mukowiscydozy. Obecnie pacjentka dzięki zastosowaniu właściwej diety wysokoenergetycznej, fizykoterapii oraz profilaktyce infekcji dróg oddechowych rozwija się prawidłowo, nie obserwuje się zaburzeń wzrastania lub nieprawidłowych przyrostów masy ciała.

Zespół Barttera

Zespół Barttera (ang. Bartter syndrome) jest rzadką chorobą genetyczną cewek nerkowych (tubulopatia), w której dochodzi do nieprawidłowego działania kanałów jonowych w części grubej ramienia wstępującego pętli Henlego [1, 2, 3]. W wyniku mutacji białek transporterów jonowych dochodzi do zaburzenia zwrotnego wchłaniania jonów z filtratu pierwotnego nerek, zwłaszcza sodu i chloru. Wtórnie do tych zaburzeń dochodzi do pobudzenia układu RAA, hiperaldosteronizmu i w konsekwencji do hipokaliemii i zasadowicy metabolicznej. Dochodzi również do nadprodukcji prostaglandyny E2, która dodatkowo nasila uwalnianie reniny przez komórki aparatu przykłębuszkowego, zwiększa filtrację kłębuszkową oraz poprzez oddziaływanie na rozkurcz naczyń obwodowych pogłębia hipotensję spowodowaną hiponatremią.
W zależności od rodzaju mutacji w piśmiennictwie wyróżnia się pięć typów choroby [2, 3, 4]. Najczęstsza mutacja dotyczy kontransportera sodowo-potasowo-chlorkowego (Na-K-2Cl) usytuowanego w części szczytowej komórek nabłonka kanalikowego (typ III, tak zwany klasyczny). Zespół objawów klinicznych obejmuje upośledzoną zdolność do zagęszczania moczu, co w konsekwencji może prowadzić do poliurii i polidypsji, a w okresie prenatalnym do wielowodzia. W typie IV występuje głuchota. W poszczególnych typach może dochodzić również do dodatkowych zaburzeń jonowych, np. hipomagnezemii oraz hiperkalciurii. Odległe następstwa obejmują niewydolność nerek i zaburzenia wzrastania. Leczenie polega przede wszystkim na suplementacji sodu, potasu, magnezu, stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz antagonistów receptora aldosteronu [2, 4].
Diagnostyka zespołu Barttera obejmuje ocenę wydalania jonów w moczu oraz badania genetyczne. Należy pamiętać, że w przypadku wystąpienia charakterystycznej konstelacji wyników badań laboratoryjnych pod postacią: zasadowicy metabolicznej, hipokaliemii, hiponatremii równie ważna jest diagnostyka różnicowa. Zespół Barttera jest chorobą niezwykle rzadką (ok. 1 przypadek na 1 milion żywych urodzeń) i często bardziej prawdopodobne jest rozpoznanie innej choroby podstawowej, również takiej należącej do grupy chorób rzadkich.
W przypadku zespołu Barttera występuje utrata soli przez nerki, natomiast jeśli do utraty jonów sodowych i chlorkowych dochodzi w innym mechanizmie, rozpoznaje się rzekomy zespół Barttera (ang. Pseudo Bartter syndrome). Do nadmiernej utraty soli może dochodzić poprzez przewód pokarmowy (np. nasilone wymioty, biegunka chlorowa, nadużywanie środków przeczyszczających), nadużywanie diuretyków pętlowych, czy przez skórę (nadmierne pocenie się w przypadku chorych na mukowiscydozę). W tych przypadkach pomimo różnej etiologii mechanizm powstających zaburzeń wodno-elektrolitowych jest identyczny – w wyniku pobudzenia układu RAA dochodzi do wtórnego hiperaldosteronizmu i próby „oszczędzania przez organizm” sodu w kanalikach nerkowych kosztem wydalania potasu. Dochodzi do hipokaliemii i zasadowicy metabolicznej. Natomiast wydalanie jonów sodowych z moczem jest obniżone, w przeciwieństwie do klasycznej postaci zespołu Barttera [5].
 

Tab. 3. Klasy mutacji występujących w mukowiscydozie [6]
Klasa mutacji genu białka CFTR Efekt mutacji na białko CFTR Przykłady mutacji
Klasa I Brak produkcji białka CFTR G542X, W1282X, R553X
Klasa II Mutacje wpływające na proces dojrzewania białka CFTR i jego nieprawidłową strukturę przestrzenną. Powstałe białko jest funkcjonalnie nieczynne, kanał jonowy nie powstaje. F508del, N1303K, I507del
Klasa III Powstające nieprawidłowe białko CFTR wpływa na brak aktywacji kanałów jonowych i uniemożliwia transport jonów przez błonę komórkową. G551D, S549N
Klasa IV Powstające nieprawidłowe białko CFTR umożliwia aktywację kanałów jonowych, ale wpływa na zmniejszoną aktywność i upośledzony transport jonów przez błonę komórkową. D1152H, R347P, R117H
Klasa V Mutacje wpływające na zmniejszoną stabilność białka CFTR. Powstające nieprawidłowe białko tworzy prawidłowo działające kanały jonowe, jednak ilość kanałów w błonie komórkowej jest zmniejszona. 3849+10kbC->T, 2789+5G->A, A455E


Mukowiscydoza

Według danych organizacji United States Cystic Fibrosis Foundation zaburzenia elektrolitowe (w tym przede wszystkim rzekomy zespół Barttera) stanowią ok. 6,2% przypadków początkowych objawów mukowiscydozy u dzieci [6]. Należy pamiętać, że mukowiscydoza jest przewlekłą chorobą wieloukładową, która dotyczy nie tylko układu oddechowego, ale również przewodu pokarmowego, układu rozrodczego, może powodować zaburzenia tolerancji glukozy i cukrzycę, czy omawiane powyżej zaburzenia elektrolitowe.
Mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis) to jedna z najczęściej występujących chorób genetycznych. Jej przyczyną są mutacje genu CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 7., którego produkt – białko CFTR odpowiedzialne jest za prawidłowe funkcjonowanie kanałów chlorkowych w gruczołach zewnątrzwydzielniczych w całym organizmie [1, 2, 3, 6]. Znanych jest obecnie ponad 2000 różnych mutacji tego genu, jednak większość mutacji w społeczeństwie pozostaje niema klinicznie, ponieważ sama choroba dziedziczy się w sposób autosomalnie recesywny. Dopiero mutacje w 2 allelach decydują o obrazie zaburzeń. Pierwszą odkrytą mutacją była mutacja delta F508 (F508del), w wyniku której kanały chlorkowe są nieobecne w błonie komórkowej, a fenotyp choroby w przypadku dwóch takich mutacji jest ciężki. Obecnie mutacje dzieli się na 5 różnych klas (tab. 3)
i w przypadku wielu z nich kanał chlorkowy może być obecny w błonie i przynajmniej częściowo pozostawać aktywny. Biorąc pod uwagę częstość występowania poszczególnych mutacji, polska populacja jest bardzo heterogenną grupą. Najpowszechniejsza „klasyczna” mutacja F508del stanowi ok. 62% zmutowanych alleli [7], co oznacza, że ponad 1/3 mutacji może potencjalnie decydować o lżejszym przebiegu choroby w wyniku częściowej aktywności kanałów chlorkowych.
Wszystko to sprawia, że sama mukowiscydoza jest chorobą o szerokim spektrum objawów i ich nasilenia, a w wielu przypadkach możemy mówić nie o czystej, klasycznej postaci, lecz o chorobach ze spektrum mukowiscydozy. W niektórych wariantach choroby dominują objawy tylko z wybranych układów narządowych.
Klasyczne objawy ze strony układu oddechowego obejmują zaleganie gęstej wydzieliny w drogach oddechowych, nawracające zapalenia oskrzeli i płuc, utrwalone zmiany śródmiąższowe, włóknienie płuc, rozstrzenie oskrzeli i w konsekwencji niewydolność oddechową. Typowym zjawiskiem jest polipowatość nosa i przewlekłe zapalenie zatok. Bardzo często u chorych dochodzi do kolonizacji bakteryjnej Pseudomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus.
Zaburzona funkcja kanałów chlorkowych w trzustce prowadzi do jej niewydolności zewnątrzwydzielniczej (nawet 85% chorych), dochodzi do zaburzeń wchłaniania i przewlekłej biegunki tłuszczowej, a w konsekwencji do niedożywienia, zaburzeń wzrastania i nieprawidłowych przyrostów masy ciała, jak również do opóźnionego dojrzewania płciowego. Powikłaniem mukowiscydozy może być kamica pęcherzyka żółciowego, stłuszczenie wątroby, marskość żółciowa wątroby z rozwojem nadciśnienia wrotnego i żylaków przełyku. U noworodków typowym objawem jest opóźnione oddanie smółki, a w skrajnych przypadkach niedrożność smółkowa. 
U znacznej części mężczyzn w wyniku nieprawidłowej funkcji nasieniowodów dochodzi do ich włóknienia lub zaniku i niedrożności, a w konsekwencji do azoospermii.
Zaburzenia elektrolitowe występujące w mukowiscydozie wynikają przede wszystkim z nadmiernej utraty jonów sodowych i chlorkowych. Jak wspomniano wyżej, w wyniku aktywacji układu RAA i wtórnego hiperaldosteronizmu dochodzi do hipokaliemii i zasadowicy metabolicznej [5]. Podatne na te zaburzenia są przede wszystkim niemowlęta karmione wyłącznie piersią, w przypadku przegrzania, np. w okresach upałów – tak jak to miało miejsce u naszej pacjentki.
Rozpoznanie mukowiscydozy stawia się na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych i nieprawidłowych wyników testów potowych, polegających na oznaczeniu stężenia chlorków w pocie dziecka (prawidłowe stężenie chlorków w pocie p...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy