Chcesz dowiedzieć się więcej? Weź udział w IX Kongresie Forum Pediatrii Praktycznej "Cztery Pory Roku"!
Częstość występowania i typy pierwotnych niedoborów odporności
Pierwotne niedobory odporności (PNO) są rzadkimi chorobami uwarunkowanymi genetycznie. Częstość ich występowania (z wyjątkiem niedoboru IgA) szacuje się na 1:10 000 żywych urodzeń [1, 2].
Istnieje ponad 150 pierwotnych niedoborów odporności. Wynikają one z defektów poszczególnych składowych układu odpornościowego – limfocytów T, limfocytów B, komórek NK lub układu dopełniacza. Do najczęstszych (około 60%) należą niedobory odporności humoralnej, wynikające ze zmniejszonego stężenia immunoglobulin w surowicy. W dalszej kolejności występują niedobory komórkowe i złożone niedobory odporności (15%), zaburzenia fagocytarne (10%), izolowane niedobory komórkowe (5%) i niedobory składowych dopełniacza (ok. 5%) [3].
Osoby z pierwotnymi niedoborami odporności zazwyczaj wykazują większą podatność na zakażenia. Zwykle niepokój u klinicysty wzbudza grupa pacjentów, którzy chorują w sposób nietypowy. Może to się objawiać nadmierną liczbą infekcji, zbyt ciężkim, czy długim ich przebiegiem, albo koniecznością stosowania „ponadstandardowych” metod leczenia.
Codzienność pokazuje, że część pacjentów z PNO w pierwszej kolejności trafia do lekarzy medycyny rodzinnej czy pediatrów. Dlatego znajomość podstawowych objawów klinicznych z zakresu niedoborów odporności wydaje się niezmiernie ważna, pozwala bowiem na wdrożenie odpowiedniej diagnostyki.
Manifestacja kliniczna pierwotnych niedoborów odporności
Obraz kliniczny pierwotnych niedoborów odporności bywa bardzo różny i zależy od rodzaju defektu immunologicznego. Poniżej na podstawie opisu przebiegu choroby u trójki pacjentów omówiono wybrane pierwotne niedobory odporności.
Pierwotne niedobory odporności - case study
Historia 1.
Dziewczynka 13-letnia została przekazana do tutejszej kliniki z innego szpitala z powodu nieleczącego się zapalenia płuc. W trakcie dotychczasowego leczenia stosowano złożoną antybiotykoterapię (klarytomycynę, aksetyl cefuroksymu) nie uzyskując poprawy klinicznej i radiologicznej. Dodatkowo w wywiadzie chorobowym zwracało uwagę nawracanie infekcji dróg oddechowych w ciągu ostatnich dwóch lat, częste zapalenia oskrzeli, przewlekający się kaszel z okresowym odkrztuszaniem ropnej wydzieliny. Wywiad rodzinny w kierunku chorób alergicznych był obciążony astmą u młodszego brata.
Przy przyjęciu do kliniki dziewczynka była w dobrym stanie ogólnym, nie gorączkowała. W badaniu fizykalnym z nieprawidłowości stwierdzono: ściszenie szmeru pęcherzykowego po stronie prawej od kąta łopatki do podstawy płuca oraz pojedyncze trzeszczenia w tym obszarze.
W podstawowych badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy. W obrazie radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono zmiany zapalne po stronie prawej z cechami niedodmy.
Do leczenia włączono amoksycylinę z kwasem klawulanowym, leki mukolityczne oraz fizjoterapię oddechową. Pomimo zastosowanego leczenia nie uzyskano poprawy klinicznej ani radiologicznej.
W dalszym etapie diagnostyki wykonano u pacjentki bronchofiberoskopię w znieczuleniu ogólnym. Stwierdzono prawidłową budowę krtani i tracheomalację. Płuco lewe o prawidłowej budowie anatomicznej. Po stronie prawej uwidoczniono w oskrzelu głównym zalegającą ropną wydzielinę, a po jej odessaniu dużą ilość ropnej wydzieliny wypływającą z płata środkowego. Ropna wydzielina zalegała w segmencie 8., 9. oraz 6. płata dolnego. Z pobranego posiewu wyhodowano Haemophilus influenzae. Rozpoznano przewlekłe zapalenie oskrzeli, wysunięto podejrzenie rozstrzeni oskrzeli płata środkowego i dolnego płuca prawego.
W wykonanej tomografii komputerowej klatki piersiowej potwierdzono obecność rozstrzeni oskrzeli.
W dodatkowych badaniach laboratoryjnych stwierdzono: obniżone stężenie przeciwciał klasy G (IgG 546 mg/dl przy normie 682-1500 mg/dl) i IgA przy prawidłowym stężeniu IgM, brak przeciwciał poszczepiennych po szczepieniu przeciwko WZW B oraz tężcowi i błonicy. Dodatkowo badanie cytometrii przepływowej wykazało nieprawidłowości w rozkładzie subpopulacji limfocytów B.
U pacjentki wysunięto podejrzenie pospolitego zmiennego niedoboru odporności i skierowano do kliniki immunologii.
Co warto zapamiętać?
Pospolity zmienny niedobór odporności (ang. common variable immunodeficiency; CVID) jest najczęstszą, objawową postacią pierwotnego niedoboru przeciwciał. Charakteryzuje się obniżonym stężeniem IgG z towarzyszącymi niskimi stężeniami IgA i/lub IgM oraz upośledzoną produkcją swoistych przeciwciał po szczepieniu. Rozpoznawany jest zwykle u osób w wieku młodzieńczym. Klinicznie objawia się nawracającymi infekcjami układu oddechowego – górnych i dolnych dróg oddechowych. Stwierdza się zapalenia ucha środkowego, ropne katary, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła czy przewlekły kaszel. Znaczna część pacjentów z CVID w przebiegu choroby rozwija rozstrzenia oskrzeli [4]. Często współwystępują zaburzenia ze strony układu pokarmowego: biegunki, zaburzenia wchłaniania czy utrata masy ciała. U około 25% pacjentów z CVID stwierdza się różne zaburzenia autoimmunizacyjne: małopłytkowość, anemię autoimmunohemolityczną, zapalenia stawów czy tarczycy. U części chorych tworzą się ziarniniaki, zlokalizowane w płucach, wątrobie, skórze i/lub przewodzie pokarmowym [5].
Historia 2.
Dziewczynka niespełna 2,5-letnia została przeniesiona do tutejszej kliniki z powodu nieleczącego się lewostronnego zapalenia płuc. Przed przyjęciem do poprzedniego szpitala dziecko było leczone antybiotykami (cefalosporyny I i II generacji) z powodu nieleczącego się/nawracającego zapalenia płuc. Dodatkowo w wywiadzie chorobowym zwracał uwagę epizod zachłyśnięcia syropem przeciwgorączkowym, około trzech tygodni przed hospitalizacją. Dziewczynka urodziła się z CIIPII, zdrowa, nie obserwowano powikłań w okresie okołoporodowym. Zaszczepiona według kalendarza szczepień, nie obserwowano powikłań poszczepiennych. Według relacji mamy dziewczynka była zdrowa do 6. m.ż., od tego czasu wielokrotnie obserwowano infekcje dróg oddechowych, w tym zapalenia oskrzeli, ucha środkowego, z tego powodu była leczona antybiotykami.
Przy przyjęciu do szpitala dziecko było w stanie ogólnym średnim, gorączkujące, z cechami duszności wdechowo-wydechowej. W badaniu fizykalnym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono skrócony odgłos opukowy nad całym lewym płucem, szmer oskrzelowy i trzeszczenia w tym obszarze.
W badaniach pomocniczych stwierdzono nieznacznie podwyższone wykładniki stanu zapalnego, podstawowe badania biochemiczne były w normie. W zdjęciu radiologicznym uwidoczniono masywne zmiany zapalne płuca lewego.
Do leczenia włączono szeroko-spektralną antybiotykoterapię (cefotaksym, klindamycynę) oraz leczenie przeciwgrzybiczne (flukonazol). Stopniowo uzyskano poprawę kliniczną oraz radiologiczną.
Oznaczono stężenie głównych klas immunoglobulin. Stwierdzono niedobór wszystkich klas (IgG, IgM, IgA). Wysunięto podejrzenie agammaglobulinemii, włączono leczenie substytucyjne preparatami immunoglobulin i przekazano dziecko do kliniki immunologii.
Co warto zapamiętać?
Istotą agammaglobulinemii jest blok dojrzewania limfocytów B w szpiku kostnym i brak produkcji immunoglobulin. We krwi stwierdza się brak lub niewielką liczbę limfocytów B oraz wszystkich klas immunoglobulin G, A i M. Objawy kliniczne to przede wszystkim nawracające infekcje wywołane bakteriami otoczkowymi (głównie S. pneumoniae, H. influenzae). Zakażenia dotyczą nosa, ucha środkowego, spojówek, zatok, oskrzeli i płuc. Przy braku prawidłowego leczenia dochodzi do rozwoju rozstrzeni oskrzeli. Pacjenci mają skłonność do zakażeń enterowirusowych, które mogą prowadzić do ciężkich zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Obserwuje się także zakażenia przewodu pokarmowego przez Giardia lamblia, zakażenia kości, stawów i skóry. Bardzo charakterystyczny jest czas wystąpienia pierwszych objawów choroby. Jest to zwykle 4.–6. m.ż.,
kiedy to dochodzi do zaniku przeciwciał, które dziecko otrzymało od matki w okresie płodowym [6].
Leczenie substytucyjne preparatami immunoglobulin (dożylnie lub podskórnie) pozwala na zapobieganie zakażeniom lub w znacznym stopniu je ogranicza.
Historia 3.
Chłopiec w wieku 4,5-miesiąca został przeniesiony z innego szpitala z powodu obustronnego zapalenia płuc celem dalszej diagnostyki i leczenia. Dane z wywiadu z poprzedniej hospitalizacji: chłopiec został przyjęty do oddziału pediatrycznego z powodu przyspieszonego oddechu, kaszlu i utraty apetytu. Przy przyjęciu do szpitala stwierdzono średnio-ciężki stan dziecka.
Chłopczyk był blady, z nasiloną dusznością, tachypnoe do 80/min, obserwowano uruchomienie dodatkowych mięśni oddechowych. Osłuchiwaniem stwierdzano szmer pęcherzykowy symetryczny. Zastosowano antybiotykoterapię (cefalosporynę II generacji), leki rozkurczowe, tlenoterapię uzyskując mierną poprawę kliniczną.
Przy przyjęciu do tutejszej kliniki dziecko było w ciężkim stanie ogólnym. Stwierdzano nasiloną duszność, tachypnoe 100/min, saturację krwi obwodowej <90%. Osłuchiwaniem stwierdzano szmer pęcherzykowy symetryczny. Zwracała uwagę masywna pleśniawica jamy ustnej.
W badaniach pomocniczych stwierdzono niepodwyższone wykładniki stanu zapalnego, podstawowe badania biochemiczne były w normie. W wykonanym zdjęciu radiologicznym stwierdzono obustronnie zmiany miąższowe.
Podejrzewając zakażenie Pneumocistis jiroveci, do leczenia włączono trimetoprim/kotrimoksazol, uzyskując szybką poprawę kliniczną.
Wykluczono zakażenie HIV oraz wirusem cytomegalii. W dodatkowych badaniach laboratoryjnych stwierdzono znacznie obniżoną limfocytozę, ze znacznym obniżeniem liczby bezwzględnej i odsetka limfocytów T oraz komórek NK.
Wysunięto podejrzenie złożonego ciężkiego niedoboru odporności. Chłopca przekazano do kliniki immunologii.
Co warto zapamiętać?
Ciężkie złożone niedobory odporności (ang. severe combined immunodeficieny; SCID) to heterogenna grupa chorób wynikająca z zaburzeń rozwoju i funkcji zarówno limfocytów T, jak i limfocytów B (odporność komórkowa i humoralna). Spowodowane są przez mutacje w różnych genach. Są to choroby o bardzo ciężkim przebiegu, predysponują do poważnych zakażeń bakteryjnych, wirusowych i/lub grzybiczych, wielokrotnie śmiertelnych. Do dominujących objawów klinicznych zalicza się: brak prawidłowych przyrostów masy ciała, przewlekłe biegunki, ciężkie zakażenia narządowe lub uogólnione. Charakterystyczne jest występowanie zakażeń oportunistycznych [7].
W diagnostyce wykorzystuje się oznaczanie liczby bezwzględnej oraz odsetka limfocytów B, T oraz komórek NK. Kluczowe znaczenie mają badania genetyczne. Leczenie polega na transplantacji szpiku.
Podsumowanie
Pierwotne niedobory odporności to wrodzone, rzadkie choroby, zwykle objawiające się nawracającymi infekcjami. Często towarzyszą im również schorzenia autoimmunizacyjne oraz nowotwory. Możliwość występowania PNO należy rozważyć zawsze wtedy, gdy mamy do czynienia z dzieckiem chorującym nadmiernie często gdy przebieg choroby jest nietypowy. Znajomość objawów pierwotnych niedoborów odporności pozwala na wczesne wdrożenie odpowiedniej diagnostyki, a tym samym ustalenie rozpoznania. Zastosowanie z kolei odpowiedniego leczenia zapobiega powstawaniu powikłań lub je ogranicza.
Piśmiennictwo
- Notarangelo L.D. Primary immunodeficiences. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: S182–S194.
- Stiehm E.R. The four most common pediatric immunodeficences. J Immunotoxicol 2008; 5: 227–34.
- Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.L. et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015; 35: 696–726.
- Park M.A., Li J.T., Hagan J.B., Maddox D.E., Abraham R.S. Common variable immunodeficiency: a new look at an old disease. Lancet 2008; 372: 489–502.
- Knight A.K., Cunningham-Rundles C. Inflammatory and autoimmune complications of cammon variable immune deficiency. Autoimmun Rev 2006; 5: 156–9.
- Shillitoe B., Gennery A. X-linked agammaglobulinemia: outcomes in the modern era. Clin Immunol. 2017; 183: 54–62.
- Kawalec W., Grenda R., Ziółkowska H. Pediatria. PZWL 2013. Bernatowska E. Choroby układu odpornościowego i szczepienia ochronne. Tom 2, 1048–1079.
