Pierwotne zaburzenia odporności u dzieci i młodzieży

Chcesz dowiedzieć się więcej? Weź udział w IX Kongresie Forum Pediatrii Praktycznej "Cztery Pory Roku"!

Istnieje ponad 150 pierwotnych niedoborów odporności. Wynikają one z defektów poszczególnych składowych układu odpornościowego – limfocytów T, limfocytów B,
komórek NK lub układu dopełniacza. Do najczęstszych, stanowiących około 60% PNO, należą niedobory odporności humoralnej, będące wynikiem zmniejszonego stężenia immunoglobulin w surowicy krwi. W dalszej kolejności występują niedobory komórkowe i złożone niedobory odporności (15%), zaburzenia fagocytarne (10%), izolowane niedobory komórkowe (5%) i niedobory składowych dopełniacza (ok. 5%) [3].
Obraz kliniczny oraz nasilenie objawów różnią się w zależności od rodzaju defektu odpornościowego. Część z nich ujawnia się w okresie niemowlęcym, część jest rozpoznawana dopiero w wieku dorosłym. Późne rozpoznanie może wynikać ze skąpoobjawowego przebiegu, jednak znacznie częściej jest skutkiem braku wiedzy i znajomości objawów związanych z tymi jednostkami chorobowymi u lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.
Jedną z najważniejszych funkcji prawidłowo działającego układu odpornościowego jest ochrona przed infekcjami, dlatego pacjenci z pierwotnymi niedoborami odporności zwykle wykazują większą podatność na zakażenia. Może się ona objawiać nadmierną liczbą infekcji, zbyt ciężkim czy długim ich przebiegiem albo koniecznością stosowania „ponadstandardowych” metod leczenia. W części przypadków zakażenia wywoływane są przez patogeny rzadkie lub oportunistyczne [4]. Pacjentów z PNO charakteryzuje ponadto skłonność do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych oraz częstsze występowanie nowotworów, zwykle wywodzących się z układu chłonnego.

Kogo diagnozować?

Celem diagnostyki jest rozróżnienie pomiędzy pacjentami z PNO a dziećmi, które chorują statystycznie częściej niż inni rówieśnicy lub mają inne choroby predysponujące do występowania infekcji. Grupa ekspertów z Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odporności (European Society for Immunodeficiences, ESID) oraz Jeffrey Modell Fundation opracowała 10 objawów ostrzegawczych, pomocnych w rozpoznawaniu i sugerujących występowanie PNO [5].
Zalicza się do nich:

• występowanie czterech lub więcej zapaleń uszu w ciągu roku,
• dwa lub więcej zapaleń zatok w ciągu roku,
• antybiotykoterapia trwająca dwa miesiące lub dłużej, z niewielką poprawą stanu klinicznego,
• dwa lub więcej zapaleń płuc w ciągu roku,
• brak przyrostu masy ciała i zahamowanie wzrostu,
• powtarzające się głębokie ropnie skórne lub narządowe,
• przewlekła grzybica jamy ustnej lub skóry po 1. r.ż.,
• konieczność długotrwałego leczenia zakażeń antybiotykami podawanymi dożylnie,
• dwa lub więcej ciężkie zakażenia, takie jak: zapalenie mózgu, kości, skóry czy posocznica,
• wywiad rodzinny wskazujący na występowanie pierwotnych niedoborów odporności.

Pierwotny niedobór odporności należy podejrzewać w przypadku wystąpienia dwóch lub więcej z powyższych objawów.
Biorąc pod uwagę wymienione powyżej objawy, w badaniu podmiotowym należy zwrócić szczególną uwagę na:

• czas wystąpienia pierwszych objawów zakażenia: w okresie niemowlęcym, w okresie kolektywizacji (czas pójścia do żłobka/przedszkola) dziecka lub jego starszego rodzeństwa,
• liczbę, rodzaj i stopień ciężkości przebytych infekcji,
• sposób i długość leczenia (leczenie objawowe, antybiotykoterapia doustna/dożylna, konieczność hospitalizacji),
• ustalenie, czy dziecko pomiędzy zachorowaniami jest zdrowe,
• inne współistniejące choroby: cukrzycę, choroby alergiczne, choroby autoimmunizacyjne, ewentualne przebyte operacje wad wrodzonych,
• dolegliwości z innych układów niż układ oddechowy, m.in. pokarmowego (np. przewlekłe biegunki), ewentualne zaburzenia neurologiczne,
• chrapanie i występowanie bezdechów,
• przyjmowane leki,
• obecność PNO w rodzinie oraz zgony dzieci, głównie z powodu zakażeń,
• ewentualne narażenie na dym tytoniowy,
• narażenie na kontakt ze zwierzętami.

W badaniu przedmiotowym, poza kompleksową oceną stanu pacjenta, należy zwrócić szczególną uwagę na następujące aspekty:

• ocenić masę ciała i wzrost na siatkach centylowych (prześledzić przyrosty/zahamowanie rozwoju),
• ocenić obecność zmian skórnych (cechy atopowego zapalenia skóry, ropnie, blizna po szczepieniu BCG),
• ocenić obecność zmian w jamie ustnej (pleśniawki, próchnica zębów, zapalenie przyzębia, zmiany grzybicze, opryszczkowe, nadkażenia bakteryjne),
• ocenić wielkość migdałków podniebiennych oraz węzłów chłonnych dostępnych badaniu palpacyjnemu,
• ocenić wielkość wątroby i śledziony,
• zbadać napięcie mięśniowe.

Rozpoczynając diagnostykę PNO, należy pamiętać o wykluczeniu innych, częstszych niż niedobory odpornościowe, przyczyn nawracających infekcji. Zalicza się do nich: zwiększone narażenie na infekcje w żłobku/przedszkolu, starsze rodzeństwo w domu, choroby alergiczne, przerost migdałka gardłowego, zaburzenia metaboliczne czy wrodzone wady anatomiczne. W diagnostyce różnicowej zawsze należy uwzględnić wtórne niedobory odporności: najpoważniejszy z nich, czyli zakażenie HIV, oraz dość powszechne niedobory witaminy D3 czy żelaza.

Jakie badania diagnostyczne należy wykonać?

Podstawowymi badaniami pomocniczymi, które należy wykonać, są: analiza morfologii krwi obwodowej z rozmazem ręcznym oraz badanie stężenia immunoglobulin.
Analiza morfologii krwi obwodowej pozwala na wykluczenie niedokrwistości oraz na ocenę liczby leukocytów. W rozmazie ręcznym należy zwrócić uwagę na wartości bezwzględne granulocytów oraz limfocytów. Badanie pozwala na wykrycie neutropenii lub agranulocytozy oraz limfopenii, która u niemowląt może być objawem ciężkiego złożonego niedoboru immunologicznego. Dla niektórych PNO charakterystyczna jest również małopłytkowość.
Ocena stężenia głównych klas immunoglobulin (IgA, IgM, IgG) jest obecnie badaniem powszechnie dostępnym. Uzyskane wyniki należy zawsze odnieść do norm dla poszczególnych grup wiekowych. Immunoglobuliną, która pojawia się najpóźniej, jest IgA. Ponieważ dzieci do 4 lat fizjologicznie mogą nie wytwarzać tej immunoglobuliny, nie rozpoznaje się niedoboru IgA poniżej 4. r.ż.
Ocena stężenia IgE wykonywana jest zazwyczaj w ramach diagnostyki chorób alergicznych lub pasożytniczych, jednak w przypadku wysokiego jej stężenia i przy współistnieniu charakterystycznych objawów klinicznych może nasunąć podejrzenie zespołu hyper-IgE [6]. Wysokie stężenie IgE obserwuje się także w innych niedoborach odporności, takich jak: zespół Wiskotta-Aldricha, Ommena czy Nethertona [7].
Bardziej zaawansowana diagnostyka niedoborów odporności humoralnej, m.in. ocena podklas IgG, ocena przeciwciał poszczepiennych oraz badanie izohemaglutynin grupowych układu ABO pozostaje zwykle w gestii immunologów klinicznych i ośrodków wysokospecjalistycznych.
Diagnostyka mikrobiologiczna (posiewy, badania serologiczne, PCR) pozwala na ustalenie patogenu wywołującego infekcję. Ma zasadnicze znaczenie nie tylko dla powodzenia prowadzonego leczenia, ale może także sugerować typ niedoboru odporności. Wiadomo bowiem, że u pacjentów z niedoborami odporności humoralnej mamy do czynienia głównie z zakażeniami wywoływanymi przez bakterie otoczkowe oraz enterowirusy, natomiast w przypadku ciężkich złożonych niedoborów odporności etiologia zakażeń obejmuje: wirusy, bakterie, grzyby, prątki gruźlicy i niegruźlicze oraz zakażenia oportunistyczne [8, 9].
Cennym narzędziem diagnostycznym, umożliwiającym m.in. ocenę subpopulacji limfocytów, jest cytometria przepływowa. Ograniczeniem jest jednak jej dostępność – jedynie w wysokospecjalistycznych ośrodkach.
Badania genetyczne pozwalają na określenie mutacji i ustalenie ostatecznego rozpoznania.

Obraz kliniczny wybranych pierwotnych niedoborów odporności

Izolowany niedobór IgA
Izolowany niedobór IgA jest najczęstszym pierwotnym niedoborem odporności. Jego częstość waha się od 1:700 w Europie, do 1:18 000 w Japonii. U części chorych potwierdza się występowanie rodzinne. U większości pacjentów niedobór ten ma charakter bezobjawowy.
Niedobór IgA rozpoznaje się przy obniżeniu stężenia immunoglobuliny A, przy prawidłowych stężeniach pozostałych klas immunoglobulin i wykluczeniu innych przyczyn prowadzących do hipogammaglobulinemii.
Klinicznie niedobór przejawia się nawracającymi zakażeniami górnych i dolnych dróg oddechowych, tj. częstymi „przeziębieniami”, zapaleniami zatok, oskrzeli i płuc. Obserwuje się zwiększoną częstość chorób alergicznych oraz autoimmunizacyjnych (celiakia, nieswoiste zapalenia jelit, zapalenia stawów, toczeń układowy) [10, 11].
Typowe są również częstsze objawowe zakażenia Giardia lamblia.

Pospolity zmienny niedobór odporności (common variable immunodeficiency, CVID)

Jest to najczęstsza objawowa postać pierwotnego niedoboru przeciwciał. Rozpoznawany jest głównie w okresie młodzieńczym. Charakteryzuje się obniżonym stężeniem IgG z towarzyszącymi niskimi stężeniami IgA i/lub IgM oraz upośledzoną produkcją swoistych przeciwciał po szczepieniu.
Klinicznie niedobór przejawia się często nawracającymi infekcjami. Charakterystyczne są nawracające zapalenia ucha środkowego, zatok, oskrzeli i płuc. U części pacjentów dochodzi do rozwoju rozstrzeni oskrzeli [12]. Często współwystępują zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. U około 25% pacjentów z CVID stwierdza się różne zaburzenia autoimmunizacyjne: małopłytkowość, anemię autoimmunohemolityczną, zapalenia stawów czy tarczycy. U części chorych tworzą się ziarniniaki, zlokalizowane w płucach, wątrobie, skórze i/lub przewodzie pokarmowym [13]. U pacjentów z CVID obserwuje się również większą częstość występowania nowotworów, zwykle wywodzących się z układu chłonnego i przewodu pokarmowego [14].
Agammaglobulinemia
Istotą choroby jest blok dojrzewania limfocytów B w szpiku kostnym i brak produkcji immunoglobulin. Charakterystyczna jest znikoma liczba limfocytów B w krążeniu i brak przeciwciał wszystkich klas [15].
Objawy kliniczne pojawiają się stosunkowo wcześnie, około 6. m.ż. Zwykle dominują nawracające, bakteryjne zakażenia dróg oddechowych. Infekcje dotyczą nosa, ucha środkowego, spojówek, zatok, oskrzeli i płuc. Przy braku prawidłowego leczenia dochodzi do rozwoju rozstrzeni oskrzeli.
Chorzy mają skłonność do zakażeń enterowirusowych, które mogą prowadzić do ciężkich zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Obserwuje się także zakażenia przewodu pokarmowego wywołane przez Giardia lamblia, zakażenia kości, stawów i skóry.
W badaniu fizykalnym charakterystyczna jest obecność małych migdałków podniebiennych oraz niepowiększonych węzłów chłonnych, pomimo częstych i nawracających zakażeń [16].

Przypadek kliniczny

Dziewczynka w wieku 2 lata i 3 miesiące została przeniesiona do kliniki z innego szpitala, z powodu nieleczącego się lewostronnego zapalenia płuc. Przed przyjęciem do szpitala rejonowego dziecko leczone było ambulatoryjnie cefalosporynami 1. i 2. generacji, bez wyraźnej poprawy klinicznej. Przy przyjęciu do szpitala dziewczynka była w stanie ogólnym średnim, gorączkująca, z cechami duszności. W badaniu fizykalnym stwierdzano skrócenie odgłosu opukowego nad całym lewym płucem, rzężenia drobnobańkowe i trzeszczenia po stronie lewej. W wynikach badań laboratoryjnych odnotowano wysokie wykładniki stanu zapalnego oraz cechy anemizacji. Zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej uwidoczniło naciek zapalny płuca lewego. Dziewczynka była leczona kilkoma antybiotykami (cefalosporyną 3 generacji, kotrimoksazolem, aminoglikozydem) z przejściową poprawą.
Dodatkowy wywiad osobniczy i rodzinny: dziecko urodzone z CII PII, z masą ciała 3500 g, 56 cm, na 10 punktów w skali Apgar. Karmiona piersią przez okres 12 miesięcy. Szczepiona zgodnie z kalendarzem szczepień, bez powikłań. Rodzice dziewczynki są młodzi, zdrowi i niespokrewnieni. Dziewczynka była zdrowa do 6. m.ż., jednak od tego czasu wielokrotnie już przebyła infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenia spojówek, ucha środkowego, liczne zapalenia oskrzeli leczone antybiotykami. Była również leczona z powodu bólu/zapalenia stawów. Starsza siostra jest zdrowa.
Przy przyjęciu do kliniki dziewczynka była w stanie ogólnym dość dobrym, płaczliwa, bez gorączki. W badaniu fizykalnym z odchyleń stwierdzano stłumiony odgłos opukowy nad płucem lewym z obecnością szmeru oskrzelowego i liczne trzeszczenia u podstawy płuca. W podstawowych badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono istotnych nieprawidłowości. Kontynuowano leczenie cefalosporyną 
3. generacji, dołączono leczenie przeciwgrzybicze, uzyskując ustąpienie zmian zapalnych.
Poszerzając diagnostykę, oznaczono stężenie głównych klas immunoglobulin. Na podstawie bardzo niskiego stężenia wszystkich immunoglobulin i charakterystycznego wywiadu wysunięto podejrzenie agammaglobulinemii. Z wywiadu za rozpoznaniem przemawiał charakter infekcji (infekcje dróg oddechowych, zapalenia spojówek, nawrotowość zmian), oraz wczesny początek objawów (po 6. m.ż. następuje zanikanie przeciwciał otrzymanych od matki w okresie płodowym i ujawnia się brak produkcji własnych). Ostatecznie rozpoznanie potwierdzono, oznaczając subpopulacje limfocytów metodą cytometrii przepływowej oraz badaniami genetycznymi. U dziewczynki rozpoczęto leczenie substytucyjne immunoglobulinami. Pacjentka leczenie tolerowała dobrze, nie chorowała.

Podsumowanie

Pierwotne niedobory odporności to rzadkie choroby, zwykle objawiające się nawracającymi infekcjami. Często towarzyszą im również schorzenia autoimmunizacyjne oraz nowotwory. Możliwość występowania PNO należy rozważyć zawsze wtedy, gdy mamy do czynienia z dzieckiem chorującym nadmiernie lub nietypowo. Znajomość objawów pierwotnych niedoborów odporności pozwala na wczesne ustalenie rozpoznania, wdrożenie odpowiedniego leczenia i zapobiegnie powstawaniu powikłań.

Piśmiennictwo

1. Notarangelo L.D. Primary immunodeficiences. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S182–S194.
2. Stiehm E.R. The four most common pediatric immunodeficences. J Immunotoxicol 2008;5: 227–34.
3. Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.L. et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015;35:696–726.
4. Christensen H.O., Fandrup S. Inborn immune deficiency. A handbook for parents, patients, nurses and doctors. Immun Defekt Foreningen 2014.
5. JMF Ten warning signs for primary immunodeficiency www.info4pi.org 
6. Chinen J., Notarangelo L.D., Shearer W.T. Advances in clinical immunology in 2015. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1531–40.
7. Navabi B., Upton J.E. Primary immunofeficiences associated with eosinophilia. Allergy Asthma Clin Immunol 2016;12:27–38.
8. Lanternier F., Cypowyj S., Picard C., Bustamante J. et al. Primary immunodeficiencies underlying fungal infections. Curr Opin Pediatr. 2013;25:736–47.
9. Fried A.J., Bonilla F.A. Pathogenesis, diagnosis, and management of primary antibody deficiences and infections. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 396–414.
10. Yazdani R., Azizi G., Abolhassani H., Aghamohammadi A. Selective IgA Deficiency: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management. Scandinavian Journal of Immunology 2017;85:3–12.
11. Yel L. Selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2010;30:10–16.
12. Park M.A., Li J.T., Hagan J.B., Maddox D.E., Abraham R.S. Common variable immunodeficiency: a new look at an old disease. Lancet 2008; 372:489–502.
13. Knight A.K., Cunningham-Rundles C. Inflammatory and autoimmune complications of cammon variable immune deficiency. Autoimmun Rev 2006;5:156–9.
14. Gathmann B., Mahlaoui N., CEREDIH, Gerard L. et al. Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014;134: 116–26.
15. Ochs H.D., Stiehm E.R., Winkelstein J.A. Antibody deficiencies. In: Immmunologic disorders in infants and children, 5th ed, Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA (Eds), Elsevier/Sanders, Philadelphia 2004.
16. Conley M.E., Howard V. Clinical findings leading to the diagnosis of X-linked agammaglobulinemia. J Pediatr. 2002;141: 566.