Praktyczne spojrzenie na nieswoiste zapalenia jelit u dzieci

Celem leczenia NZJ u dzieci jest nie tylko osiągnięcie remisji choroby, ale także jej utrzymanie, zapewnienie prawidłowego rozwoju fizycznego oraz maksymalnie możliwa poprawa jakości życia. Leczeniem pacjentów z NZJ powinni zajmować się gastroenterolodzy dziecięcy lub pediatrzy pracujący w wyspecjalizowanych oddziałach gastrologii dziecięcej. Pamiętać należy, że z racji swojego przewlekłego przebiegu, NZJ często obniża jakość życia pacjentów. Celem artykułu jest przybliżenie ogólnie praktykującym pediatrom tych stosunkowo rzadkich, ale w związku z tym często zbyt późno rozpoznawanych chorób.
Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ) obejmują trzy jednostki chorobowe, wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG), chorobę Leśniowskiego-Crohna (CLC) oraz nieokreślone nieswoiste zapalenie jelita grubego (NNZJG), które posiada cechy typowe zarówno dla CLC jak i WZJG, jednak nie daje się zdefiniować ani jako CLC, ani jako WZJG [1]. Nieswoiste zapalenia jelit w krajach rozwiniętych rozpoznaje się z coraz większą częstością zarówno u dzieci, jak i dorosłych w każdym wieku. Chorobę Leśniowskiego-Crohna w 20–25% przypadków rozpoznaje się przed 20. r.ż., a wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) w około 20%. Blisko 4% NZJ rozpoznaje się przed 5. r.ż. 
Coraz więcej danych z szeroko zakrojonych badań genetycznych wskazuje, że im wcześniej ujawnia się NZJ, tym większa jest rola czynników genetycznych, a w przypadkach ujawniających się poniżej 2. r.ż. dziedziczenie może być nawet monogenowe. Im bliżej okresu dorastania i dorosłości, tym bardziej mamy do czynienia z predyspozycją wielogenową i coraz silniejszym wpływem czynników środowiskowych.

Obraz kliniczny nieswoistych zapaleń jelit u dzieci

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego to przewlekłe idiopatyczne zapalenie jelita grubego. Najczęściej występuje w odbytnicy i szerzy się w sposób ciągły na jego odcinki proksymalne. Stan zapalny ograniczony jest do błony 
śluzowej. U dzieci młodszych chorobą objęte jest z reguły całe jelito grube, rzadko natomiast w przeciwieństwie do dorosłych zajęta bywa sama odbytnica.
Charakterystyczne objawy WZJG to biegunka, zwykle z domieszką krwi oraz bóle brzucha, często w postaci bolesnego parcia na stolec. Do objawów pozajelitowych, o których należy bezwzględnie pamiętać, należą: gorączka, zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka, zmiany skórne (zgorzelinowe zapalenie skóry, rumień guzowaty) i zmiany wątrobowe (stwardniające zapalenie dróg żółciowych, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby). Jest to ważne, gdyż objawy te mogą niekiedy o miesiące lub lata wyprzedzać objawy jelitowe i prowadzić do fałszywych rozpoznań.
Choroba Leśniowskiego-Crohna to przewlekłe idiopatyczne, wykazujące skłonność do ziarninowania, nieswoiste zapalenie jelit. Zmiany mają charakter odcinkowy lub ogniskowy, mogą występować od jamy ustnej do odbytu, a procesem chorobowym objęta może być cała ściana przewodu pokarmowego, stąd skłonność do tworzenia przetok. 
Lokalizacja CLC u dzieci w ponad 70% przypadków obejmuje jednocześnie końcowy odcinek jelita cienkiego i początkowy odcinek jelita grubego (kątnica). W 40% choroba umiejscawia się w górnym odcinku przewodu pokarmowego. W 10–15% zajęte jest tylko jelito grube, choć zmiany w odbytnicy obserwuje się wtedy jedynie w 50% przypadków.
Charakterystyczna dla CLC triada objawów: bóle brzucha, biegunka i utrata masy ciała występuje tylko u 40% dzieci. Najczęstszym objawem początkowym CLC są bóle brzucha. Krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego należą do rzadkości i występują, gdy zmiany zlokalizowane są w jelicie grubym. Charakterystyczną, choć niezbyt częstą cechą CLC są zmiany okołoodbytowe (ropnie, przetoki, szczeliny, naddatki skórne).
Warto pamiętać, że im młodszy wiek chorego, tym mniej charakterystyczne mogą być objawy (np. jedynie upośledzenie rozwoju fizycznego, zaburzenia łaknienia), co często powoduje znaczne opóźnienia w rozpoznaniu. Do najważniejszych objawów pozajelitowych CLC zalicza się gorączkę o nieustalonej etiologii, zaburzenia łaknienia (jadłowstręt imitujący jadłowstręt psychiczny, nudności, wymioty), opóźnienie wzrastania i dojrzewania, afty w jamie ustnej, zmiany stawowe, oczne, skórne i wątrobowe, podobne jak w WZJG. Częstym problemem u chorych na CLC, i to już w wieku dziecięcym, jest osteopenia. Jej mechanizm jest złożony. Zależy zarówno od niedoborów białkowo-kalorycznych, jak i od zaburzeń wchłaniania wapnia, niedoboru witaminy D, sterydoterapii i wpływu prozapalnych cytokin na metabolizm tkanki kostnej. Podobnie jak we WZJG objawy pozajelitowe mogą wyprzedzać objawy jelitowe o miesiące, a nawet lata. 
Obie choroby przebiegają z okresami remisji i zaostrzeń i wtórnie prowadzić mogą do osłabienia, niedokrwistości, niedoboru masy ciała i opóźnienia dojrzewania. W populacji dziecięcej najwyższą zapadalność obserwuje się u nastolatków.

Diagnostyka NZJ u dzieci

Zgodnie z zaleceniami European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) diagnostyka NZJ opiera się na endoskopowej (gastro- i ileokolonoskopia), histopatologicznej i obrazowej (m.in. radiologicznej) ocenie przewodu pokarmowego [1]. 
Obecnie preferowane badania obrazowe to enterokliza lub enterografia metodą rezonansu magnetycznego (u dzieci zdecydowanie bezpieczniejsze) lub tomografii komputerowej (w pediatrii zdecydowanie nie są zalecane). W związku z rozpowszechnieniem tych nowych technik obrazowania tradycyjny wlew doodbytniczy czy pasaż przewodu pokarmowego są wykonywane bardzo rzadko. Coraz większą rolę w diagnostyce NZJ odgrywa również ultrasonografia przewodu pokarmowego, która pozwala ocenić grubości ściany i szerokości światła jelita. Ze względu na swoją nieinwazyjność i łatwą dostępność może być pierwszym badaniem obrazującym jelito w przypadku podejrzenia NZJ u dzieci. 
W diagnostyce NZJ pomocne są również badania pomocnicze [2, 3]. Częste odchylenia obserwowane w aktywnej fazie choroby to: leukocytoza z przesunięciem obrazu białokrwinkowego w lewo, niedokrwistość niedobarwliwa, nadpłytkowość, przyspieszone OB, podwyższone stężenia białek ostrej fazy (m.in. CRP), obniżone stężenie albumin. Wskazane jest także sprawdzenie aktywności enzymów wątrobowych oraz stężenia żelaza. U małych dzieci (< 2 lat) warto uzupełnić diagnostykę o testy alergiczne oraz czasem dodatkowe badania immunologiczne. Trzeba jednak pamiętać, że u blisko 40% dzieci z NZJ nie ma istotnych odchyleń w badaniach laboratoryjnych. W kale stwierdza się często obecność krwi utajonej lub jawnej i podwyższone stężenia kalprotektyny i/lub laktoferyny. W CLC wynik badania kału na krew utajoną może być jednak ujemny.
W celu wykluczenia infekcyjnego tła dolegliwości należy zawsze wykonać posiewy kału w kierunku Yersinii (możliwe badanie serologiczne), Shigelli, Salmonelli, E. coli H7:O157, Campylobacter oraz oznaczyć toksyny A i B Clostridium difficile, a także wyłączyć obecność w kale pasożytów oraz ich jaj. 
Dziecko z podejrzeniem NZJ w celu dalszej diagnostyki powinno być skierowane do wyspecjalizowanego ośrodka gastroenterologii dziecięcej.

Postępowanie terapeutyczne w zaostrzeniu NZJ u dzieci

Głównymi celami terapii NZJ prowadzonej w ośrodku gastroenterologii jest uzyskanie remisji klinicznej, endoskopowej i histologicznej, następnie utrzymanie remisji i zapobieganie zaostrzeniom choroby, a także zapewnienie prawidłowego wzrastania i dojrzewania oraz zbliżonego do normy funkcjonowania w społeczeństwie.
Zasadniczymi lekami o udowodnionej skuteczności stosowanymi w obu jednostkach chorobowych są glikokortykoidy, pochodne kwasu 5-aminosalicylowego, azatiopryna i jej pochodne (6-merkaptopuryna, 6-tioguanina), metronidazol i leki biologiczne (infliksimab, adalimumab, vedolizumab, ustekinumab). 

Leczenie zachowawcze

Glikokortykoidy ze względu na liczne działania niepożądane stosowane są u dzieci, głównie we WZJG i krótko, w okresie indukcji remisji. W obu chorobach czasami stosuje się także glikokortykoidy o działaniu miejscowym (tabletki/kapsułki doustne, czopki, wlewki, pianki doodbytnicze). Antybiotyki zaleca się na krótko i w ograniczonych wskazaniach. 
W przypadku zajęcia chorobą zapalną jelita grubego, ze względu na udowodnione działanie prewencyjne w stosunku do raka jelita grubego, kwas 5-aminosalicylowy powinien być podawany przewlekle, w dawce dobowej 1,2–2,0 g [4, 5]. Ostatnio wykazano także działanie chemoprewencyjne w stosunku do raka jelita grubego azatiopryny [6], podstawowego leku podtrzymującego remisję w obu chorobach. Rzadziej w leczeniu CLC stosuje się metotreksat, a we WZJG cyklosporynę.
Leki obniżające odporność (tab. 1) mogą być także źródłem pewnych koniecznych ograniczeń w diecie pacjentów (wykluczenie serów pleśniowych, potraw z surowych ryb lub surowego mięsa). 
W przypadku azatiopryny czy cyklosporyny wskazane jest także zmniejszenie narażenia dziecka na promienie UV poprzez unikanie słońca lub stosowanie filtrów o wysokim współczynniku UV. 
W niektórych sytuacjach ważną rolę w leczeniu NZJ odgrywa uzupełnianie potrzebnych witamin i mikroelementów, np. witaminy D3, żelaza lub cynku. Jednocześnie systematyczność przyjmowania leków we właściwych dawkach jest elementem kluczowym zarówno w zaostrzeniu, jak i podtrzymywaniu remisji i dobrostanu pacjenta, w czym niezwykle pomocne może się okazać wsparcie i kontrola lekarza ogólnie praktykującego.
Ze względu na występujące często, zwłaszcza w CLC, zaburzenia stanu odżywienia i wtórne niedobory masy ciała i wzrostu ważną rolę przypisuje się leczeniu żywieniowemu z zastosowaniem diet polimerycznych, półelementarnych i elementarnych. W odniesieniu do CLC wykazano, że stosowanie diet elementarnych jako monoterapii przez okres 6.–8. tyg. jest tylko nieznacznie mniej efektywne niż leczenie konwencjonalne z zastosowaniem sterydów [2]. W obu chorobach leczenie żywieniowe stosowane jest także, gdy niedobór wzrostu w ciągu 6 miesięcy przekracza 0,4 odchylenia standardowego, pojawiają się zaburzenia dojrzewania (brak zmian w skali Tannera w ciągu 1 roku) oraz gdy w okresie dojrzewania występuje opóźnienie wieku szkieletowego. W przypadku nietolerancji takiej diety podawanej doustnie preparaty do żywienia stosowane są przez sondę dożołądkową, dodwunastniczą lub rzadziej przez założoną endoskopowo gastrostomię. Powrót do diety zwykłej odbywa się stopniowo, zazwyczaj pod kontrolą dietetyka i gastroenterologa. Zarówno w zaostrzeniu, jak i remisji choroby należy unikać nadmiernych ograniczeń dietetycznych.

Tab. 1. Przyczyny upośledzenia odporności dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit

stosowanie leków immunosupresyjnych (w trakcie leczenia oraz w 3 miesiące po jego zakończeniu), takich jak: glikokortykosteroidy stosowane systemowo w dawce 20 mg/dobę lub 2 mg/kg/dobę (prednizonu lub jego odpowiednika) w przypadku dzieci poniżej 10 kg przez 2 tygodnie lub dłużej azatiopryna (> 3 mg/kg/dobę) lub 6-merkaptopuryna (> 1,5 mg/kg/dobę) metotreksat (> 0,4 mg/kg/tydzień) leki biologiczne, w tym preparaty anty-TNF-alfa cyklosporyna lub takrolimus niedożywienie w stopniu znacznym

Leczenie chirurgiczne

Interwencja chirurgiczna może się okazać wskazana, gdy nie uzyskamy oczekiwanych efektów w przebiegu terapii zachowawczej lub pojawią się nasilone, nieakceptowane, objawy niepożądane takiego leczenia. 
W przeciwieństwie do WZJG, gdzie leczenie chirurgiczne ma charakter ostateczny i uwalnia pacjenta od zmian chorobowych w podstawowej lokalizacji, jaką jest jelito grube, w CLC leczenie chirurgiczne nie przynosi całkowitego wyleczenia, a nawroty po operacji są częste. W związku z tym w CLC stosuje się niezwykle oszczędne zabiegi chirurgiczne, ograniczone do makroskopowo zmienionych odcinków jelita i ze ściśle określonych wskazań [7]. 
Wskazaniem do pilnej operacji w NZJ jest niedrożność lub perforacja przewodu pokarmowego, krwotok z przewodu pokarmowego, toksyczna okrężnica olbrzymia i rak jelita grubego [4, 7]. Leczenie chirurgiczne należy także rozważyć w CLC przebiegającej z przetokami i w sytuacji przewlekłego zahamowania wzrastania u dzieci [7]. 
Planowe zabiegi operacyjne we WZJG z reguły sprowadzają się współcześnie do subtotalnej proktokolektomii, często z wytworzeniem woreczka kałowego z jelita cienkiego i odtworzeniem naturalnej drogi oddawania stolca [4]. 
Następstwem takiego zabiegu bywa zapalenie woreczka kałowego (pouchitis). Leczenie zachowawcze (metronidazol, ciprofloksacyna, probiotyki o udokumentowanym działaniu, steryd, azatiopryna) zwykle przynosi efekty, czasem jednak konieczna jest rezygnacja z woreczka kałowego i wytworzenie ileostomii [6].
W NZJ stosuje się także od pewnego czasu nowe, niekiedy eksperymentalne metody terapii. Niestety badania nad tymi metodami przeprowadzone zostały, jak na razie, z reguły na małych grupach chorych, nie zawsze u dzieci i raczej w warunkach eksperymentalnych, stąd wnioski co do ich skuteczności muszą być wyciągane bardzo ostrożnie. Spośród nich wymienić należy: takrolimus, talidomid, pro- i prebiotyki, jaja włosogłówki świńskiej, inhibitory syntezy leukotrienów, olej rybi zawierający kwas eikozapentaenowy, a także próby leczenia przeszczepem mikrobioty jelitowej [3].

Dziecko z NZJ w okresie remisji – podstawowe wskazówki

U chorych z przewlekłą postacią NZJ obejmującą jelito grube, ze względu na podwyższone ryzyko nowotworzenia, po ok. 10 latach trwania choroby, konieczne jest coroczne powtarzanie kolonoskopii [4]. Nadzór kolonoskopowy prowadzą wyspecjalizowane ośrodki gastroenterologiczne. 
W okresie remisji warto pamiętać o zapewnieniu małym pacjentom właściwie zbilansowanej diety bogatej w błonnik, z odpowiednim do wieku i aktywności choroby zapotrzebowaniem na kalorie i białko [8].
Niezwykle ważną rolę u dzieci z NZJ odgrywa systematyczna kontrola masy i długości/wysokości ciała na siatkach centylowych. Wnikliwy nadzór tempa wzrastania, rozwoju i dojrzewania pozwala szybko wychwycić nieprawidłowości, które mogą być oznaką aktywności choroby. Do oceny aktywności choroby służy skala PCDAI (ang. paediatric Crohn’s diseases activity index) [9] w CLC oraz skala PUCAI (ang. paediatric ulcerative colitis activity index) we WZJG [10] (tab. 2 i 3). 

Tab. 2. Pediatryczna skala aktywności choroby dla choroby Leśniowskiego-Crohna (PCDAI) (Paediatric Crohn’s Diseases Activity Index)

Oceniane parametry	Nasilenie objawu	Punkty
Wywiad (ocena ostatnich 7 dni)
Bóle brzucha	nie występują słabe* silne**	0 5 10
Stolce (dziennie)	płynne, bez krwi i więcej, luźne z małą ilością krwi lub 2–5 luźne znaczne krwawienie lub 6 lub więcej stolców, albo biegunka w nocy	0 5 10
Aktywność pacjenta (samopoczucie)	dobra, bez ograniczeń przejściowe ograniczenie aktywności bardzo złe samopoczucie, częste ograniczenie aktywności	0 5 10
Parametry laboratoryjne
Hematokryt (%)	< 10. r.ż. ≥ 33 28–32 < 28 11–19 dziewczynki ≥ 34 29–33 < 29 11–14 chłopcy ≥ 35 30–34 < 30 15–19 chłopcy ≥ 37 32–36 < 32	0 5 10   0 5 10   0 5 10     0 5 10
Odczyn opadania krwinek (OB) (mm/godz.)	< 20 20–50 > 50	0 5 10
Stężenie albumin (g/dl)	≥ 3,5 3,1–3,4 ≤ 3,0	0 5 10
Badanie przedmiotowe
Masa ciała	przyrost masy ciała względnie dobrowolny, stabilna stabilna lub mimowolne chudnięcie 1–9% obniżenie ≥ 10%	0 5 10
Wysokość (zmiana kanału)	< 1 kanału ≥ 1 kanału, < 2 kanałów ≥ 2 kanałów lub ≥ –1 odchylenia standardowego (SD) < –1, > –2 SD ≤ – 2 SD	0 5 10   0 5 10
Badanie palpacyjne brzucha	tkliwość i opór nieobecne nieznaczna tkliwość lub opór bez tkliwości tkliwość, wyczuwalny guz	0 5 10
Zmiany okołoodbytowe	nieobecne 1–2 nieczynne przetoki, niebolesne czynna przetoka, bolesna lub ropień	0 5 10
Objawy pozajelitowe (gorączka ≥ 38,5°C przez 3 dni w ostatnim tygodniu, zapalenie stawów, naczyniówki)	nieobecne jeden  > dwóch	0 5 10

Tab. 3. Pediatryczna skala aktywności choroby dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (PUCAI) (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index)

Bóle brzucha	Punkty
ból nie występuje ból dający się zignorować ból niedający się ignorować	0 5 10
Krew w stolcu
nie występuje mała ilość (< 50% stolców z krwią) mała ilość (krew w większości stolców) duża ilość (krew stanowi > 50% objętości stolca)	0 10 20 30
Konsystencja większości stolców
uformowane częściowo uformowane całkowicie nieuformowane	0 5 10
Liczba stolców w ciągu doby
0–2 3–5 6–8 > 8	0 5 10 15
Wypróżnienia nocą (jakiekolwiek wybudzające ze snu)
nie tak	0 10
Aktywność życiowa chorego
pełna aktywność okresowo ograniczona aktywność znaczne ograniczenie aktywności	0 5 10
Ocena aktywności
brak aktywności choroby łagodna aktywność choroby umiarkowana aktywność choroby duża aktywność choroby	< 10 10–34 35–64 > 64

Rozmieszczenie zmian chorobowych określa się zapomocą skali paryskiej [11] (tab. 4 i 5). Znajomość ww. skal ułatwia każdemu lekarzowi określenie etapu choroby oraz ocenę dynamiki chorowania, co może przyczynić się do wczesnego rozpoznania zaostrzenia choroby i szybkiego podjęcia właściwego postępowania. 
Przy przewlekłym leczeniu sterydami warto pamiętać o zapobieganiu osteoporozie, suplementując wapń i witaminę D3 i zalecając systematyczny wysiłek fizyczny [8]. Pomocna może być tu ocena gęstości kości w badaniu densytometrycznym.

Tab. 4. Klasyfikacja paryska – choroba Leśniowskiego-Crohna

Wiek rozpoznania
A1a A1b A2 A3	< 10. r.ż. ≥ 10. r.ż. < 17. r.ż. ≥ 17. r.ż. < 40. r.ż. > 40. r.ż.
Lokalizacja (postaci L4a i L4b mogą współistnieć z postaciami L1, L2 i L3)
L1 L2 L3 L4a L4b	Dystalna 1/3 jelita krętego ± ograniczone zmiany w kątnicy   Jelito grube   Jelito kręte i jelito grube   Proksymalnie do więzadła Treitza   Dystalnie od więzadła Treitza, ale proksymalnie do 1/3 dystalnej jelita krętego
Charakter
B1 B2 B3 B2B3 p	Niezwężająca, niepenetrująca (niepowikłany stan zapalny bez objawów postaci zwężającej i penetrującej)  Zwężająca (obecność trwałego zwężenia światła jelita wykazanego w badaniach radiologicznych, endoskopowych lub śródoperacyjnie w połączeniu z poszerzeniem światła przed zwężeniem i/lub objawami niedrożności, bez cech postaci penetrującej)  Penetrująca (obecność perforacji jelita, przetok wewnątrzbrzusznych, guzów zapalnych i/lub ropni na jakimkolwiek etapie choroby, niepowstałych w wyniku powikłań operacji wewnątrzbrzusznych, wyłączając izolowane przetoki okołoodbytniczne lub odbytniczo-pochwowe)   Penetrująca i zwężająca (niekoniecznie jednoczasowo)   Okołoodbytnicza
Wzrost
G0 G1	Bez zaburzeń rozwoju   Zaburzenia rozwoju

Tab. 5. Klasyfikacja paryska – wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Rozległośc zmian
E1 E2 E3 E4	Zmiany ograniczone do odbytnicy Lewostronne WZJG (dystalnie od zagięcia śledzionowego) Rozległe WZJG (dystalnie od zagięcia wątrobowego) Pancolitis (proksymalnie do zagięcia wątrobowego)
Stopień nasilenia (ciężkie to ≥ 65 wg PUCAI)
S0 S1	Nigdy ciężkie Zawsze ciężkie

Pacjenci z NZJ leczeni immunosupresyjnie są bardziej narażeni na zachorowanie na choroby infekcyjne i cięższy ich przebieg [12]. Ponadto zakażenia są jedną z głównych przyczyn śmiertelności w tej grupie pacjentów [13]. Fakt ten, w przypadku infekcji, może wpływać na szybszą decyzję lekarza o włączeniu antybiotykoterapii. W każdym takim przypadku...