Cukrzyca u dzieci i młodzieży – pediatryczna edukacja diabetologiczna

Znaczenie wczesnej diagnostyki i opieki pediatrycznej w cukrzycy typu 1

Warto zaznaczyć, że kwasica ketonowa to nie tylko stan zagrażający życiu w momencie rozpoznania T1D, bowiem szereg dowodów wskazuje na jej długotrwały wpływ na kontrolę metaboliczną i funkcje poznawcze dziecka. Mimo wielu inicjatyw edukacyjnych, kwasica ketonowa pozostaje nadal powszechnym zjawiskiem w momencie klinicznego rozpoznania cukrzycy typu 1. Dlatego konieczne jest pilne przemyślenie podejścia do diagnostyki T1D.

Dzięki przesiewowym badaniom populacyjnym można wykryć T1D we wczesnej fazie, jeszcze przed pojawieniem się hiperglikemii, co zasadniczo zmniejsza ryzyko kwasicy ketonowej w momencie klinicznej manifestacji choroby. W wielu krajach pediatrzy są zapraszani do przeprowadzania populacyjnych badań przesiewowych w kierunku T1D oraz opieki nad dzieckiem w początkowej fazie cukrzycy. W związku z rosnącą liczbą przypadków T1D, dzieci z tą chorobą stają się coraz częstszymi pacjentami gabinetów lekarzy pediatrów. W artykule przedstawiono wybrane zagadnienia istotne dla opieki pediatrycznej nad dzieckiem z T1D.

Wczesne stadia cukrzycy typu 1

Cukrzyca typu 1 (T1D) jest najczęstszą chorobą metaboliczną wieku dziecięcego. Choroba spowodowana jest nieprawidłową odpowiedzią odpornościową, w wyniku której dochodzi do niszczenia komórek beta trzustki. Początkowo choroba przebiega bezobjawowo. Wczesne stadia cukrzycy można wykryć, badając obecność autoprzeciwciał przeciw antygenom komórek beta trzustki: przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego – GADA, fosfatazom tyrozyny – IA2 A, przeciwinsulinowe – IAA oraz przeciw transporterowi cynku – ZnT8. Obecność dwóch lub więcej autoprzeciwciał identyfikuje pacjentów we wczesnym stadium T1D. Wykrycie ≥ 2 autoprzeciwciał u dziecka z prawidłową glikemią określa stadium 1 T1D. W stadium 2 obecne są ≥ 2 autoprzeciwciała, którym towarzyszy okresowa hiperglikemia, stadium 3 to pełnoobjawowa T1D [1]. Około 80–90% dzieci z wieloma przeciwciałami przeciw antygenom wysp trzustkowych rozwinie pełnoobjawową T1D (stadium 3) w ciągu 15 lat, a prawie 100% dzieci z tej grupy ostatecznie zachoruje na T1D. Zwiększone ryzyko T1D w stosunku do ryzyka populacyjnego mają również dzieci z pojedynczym przeciwciałem przeciw antygenom wysp trzustkowych, gdyż około 15% dzieci z tej grupy zachoruje w ciągu 15 lat na pełnoobjawową T1D (stadium 3).

W przypadku występowania wielu autoprzeciwciał 2-godzinny doustny test tolerancji glukozy (OGTT) pozostaje złotym standardem w ocenie stopnia zaawansowania T1D (po doustnym podaniu glukozy w dawce 1,75 g/kg, maksymalnie 75 g). 
Glikemia w 120 min. testu OGTT: 

• < 7,8 mmol/L (< 140 mg/dl) – stadium 1 T1D (prawidłowa tolerancja glukozy),
• 7,8–11,1 mmol/L (140–199 mg/dl) – stadium 2 T1D (nieprawidłowa tolerancja glukozy),
• ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dl) – stadium 3 T1D.
   

Ryzyko progresji do stadium 3 cukrzycy wzrasta u dzieci z HbA1c > 5,7% (> 39 mmol/mol) oraz w przypadku 10% wzrostu HbA1c w dwóch kolejnych pomiarach oznaczonych w odstępie 3–12 miesięcy. U osób stosujących system do ciągłego monitorowania stężenia glukozy (ang. continuous glucose monitoring, CGM) przebywanie 10% czasu w ciągu doby w zakresie stężenia glukozy > 7,8 mmol/l (> 140 mg/dl) wiązało się z 80% ryzykiem progresji do stadium 3 T1D w ciągu 1 roku (91% swoistość, 88% czułość). 

W opiece nad dziećmi w stadium 1 i 2 cukrzycy zalecana jest edukacja w zakresie samokontroli glikemii, żywienia, objawów cukrzycy, objawów kwasicy ketonowej oraz okresowe badanie OGTT w celu oceny stopnia zaawansowania choroby. Jeśli wykonanie OGTT nie jest możliwe, alternatywnie można badać: HbA1c co 6–12 miesięcy oraz glikemię 2 godziny po posiłku lub przygodną glikemię. Częstsze monitorowanie powinno być zalecane dzieciom z wysokim ryzykiem progresji: 

• serokonwersja przed ukończeniem 2. r.ż., 
• wysoki poziom IA-2 A, 
• ≥ 3 autoprzeciwciała przeciw antygenom wysp trzustkowych.
   

W przypadku stwierdzenia dysglikemii zalecane są systemy do ciągłego pomiaru stężenia glukozy (CGM). 

Badania przesiewowe w kierunku cukrzycy typu 1

W ostatnich latach obserwuje się wzrost zapadalności na T1D u dzieci. Ryzyko zachorowania na T1D w ogólnej populacji wynosi około 0,4% (1/250 dzieci). Chorują coraz młodsze dzieci. Doświadczenia własne wskazują na największą zapadalność na pełnoobjawową T1D u dzieci poniżej 10. r.ż. Około 90% dzieci z nowo rozpoznaną T1D nie ma krewnych chorych na cukrzycę. Brak znajomości objawów choroby powoduje późne zgłaszanie się rodziców z dzieckiem do lekarza. W erze teleporad szybkie postawienie diagnozy cukrzycy przez lekarza POZ nie jest łatwe. Pomimo wielu inicjatyw edukacyjnych kwasica ketonowa rozpoznawana jest w Polsce u około 40–50% dzieci z nowo rozpoznaną T1D. Należy pamiętać, że kwasica ketonowa jest śmiertelnym powikłaniem cukrzycy, może spowodować powikłania wielonarządowe oraz mieć w przyszłości negatywny wpływ na kontrolę metaboliczną i funkcje poznawcze dziecka [2].

W celu uniknięcia cukrzycowej kwasicy ketonowej niezwykle ważna jest wczesna identyfikacja dzieci z T1D. 
W coraz większej liczbie krajów prowadzone są badania przesiewowe, których celem jest identyfikacja dzieci we wczesnych stadiach T1D i objęcie ich opieką. Projekt Fr1 da prowadzony w Bawarii wykazał, że badania przesiewowe w kierunku T1D mogą być wykonywane z krwi włośniczkowej i można je łatwo wdrożyć do regularnej opieki pediatrycznej [3]. Podczas rutynowych badań okresowych lub wizyt u lekarza POZ dzieci miały pobieraną krew włośniczkową w kierunku autoprzeciwciał przeciw antygenom wysp trzustkowych. Dzieci z nowo rozpoznaną T1D, które uczestniczyły w badaniu Fr1 da, w porównaniu do grupy bez wczesnej diagnozy miały: niższą HbA1c (51 mmol/mol vs. 91 mmol/mol (6,8% vs. 10,5%), niższą glikemię na czczo (5,3 mmol/l vs. 7,2 mmol/l), wyższy C-peptyd na czczo (0,21 nmol/l vs. 0,10 nmol/l), u mniejszej liczby dzieci stwierdzono ketonurię (22,2% vs. 78,4%), mniej dzieci wymagało leczenia insuliną przy rozpoznaniu stadium 3 cukrzycy (72,3% vs. 98,1%), tylko 2,5% dzieci miało cukrzycową kwasicę ketonową [4]. 

We Włoszech został wprowadzony narodowy program populacyjnego badanie przesiewowego dzieci w kierunku identyfikacji autoprzeciwciał przeciw antygenom wysp trzustkowych. Na mniejszą skalę podobne projekty prowadzone są w innych krajach, takich jak USA, Niemcy czy Szwecja. Do prowadzenia badań przesiewowych zapraszani są pediatrzy. W trakcie wizyt bilansowych lub ogólnopediatrycznych pobierana jest próbka krwi kapilarnej lub żylnej, z której wykonywane są badania w kierunku autoprzeciwciał. Czas od wykrycia autoprzeciwciał do pojawienia się pełnoobjawowej T1D może wynosić wiele lat. Dzieci z dodatnimi autoprzeciwciałami pozostają pod opieką poradni pediatrycznych, rodziny są przeszkolone w objawach cukrzycy, obsłudze glukometru, zasadach zdrowego żywienia. W trakcie wizyt w poradni pediatrycznej lekarz ocenia progresję choroby, dzieci mają kontrolowaną okresowo glikemię, HbA1c i wykonywany test OGTT. Lekarze pediatrzy współpracują z diabetologami/endokrynologami, konsultują pacjentów w stadium 2 cukrzycy i przekazują pacjentów wymagających leczenia insuliną pod opiekę poradni diabetologicznych/endokrynologicznych. 

Warszawski Uniwersytet Medyczny i Śląski Uniwersytet Medyczny realizują grant europejski EDENT1FI (screening for presymptomatic early stage type 1 diabetes in children). W ramach projektu zostanie przebadanych 30 000 dzieci z ogólnej populacji w kierunku wczesnej, bezobjawowej fazy cukrzycy typu 1 (stadium 1 i 2). Celem badania jest identyfikacja dzieci z wczesną, bezobjawową fazą cukrzycy typu 1, objęcie ich opieką specjalistyczną oraz długoterminowa obserwacja do stadium 3 T1D. Będziemy zapraszać do współpracy lekarzy pediatrów. Dzieci będą włączane do badania w placówkach POZ lub szpitalach pediatrycznych w ramach profilaktycznych badań lekarskich, wizyt u lekarza pediatry lub pobytów w szpitalu. Podobnie jak we wcześniej opisanych projektach, badanie przeciwciał będzie wykonywane z próbki krwi włośniczkowej pobranej do kapilary. W WUM planowane jest stworzenie sieci poradni pediatrycznych przesyłających próbki do Zakładu Badań Przesiewowych i Chorób Metabolicznych IMiD. Za pomocą elektronicznych ankiet analizowana będzie realizacja projektu przez lekarzy pediatrów i pacjentów oraz koszty 
tej realizacji.

Doświadczenia z innych ośrodków wskazują, że dzięki badaniom przesiewowym zredukowano częstość i ciężkość kwasicy ketonowej, skrócono czas hospitalizacji dzieci, dzieci miały większą produkcję własnej insuliny przy rozpoznaniu cukrzycy, co pozwoliło na wydłużenie częściowej remisji. W związku z poszukiwaniem nowych leków w celu prewencji T1D identyfikacja tej grupy pacjentów daje im szansę na włączenia w przyszłości do programów prewencji wtórnej cukrzycy. Pierwszym lekiem zarejestrowanym w USA w celu prewencji T1D jest teplizumab [5].

Rozpoznanie T1D

Dzieci zgłaszające się do lekarza POZ najczęściej prezentują:

• polidypsję,
• poliurię,
• nykturię,
• niezamierzoną utratę masy ciała,
• narastające zmęczenie [6]. 
   

Rozpoznanie cukrzycy należy postawić, jeśli obserwuje się [7]:

• klasyczne objawy cukrzycy oraz gdy glikemia przygodna z surowicy wynosi ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l),
• glikemia na czczo z surowicy po 8-godzinnej przerwie od ostatniego posiłku wynosi ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l),
• w 2. godzinie OGTT wartość glikemii w surowicy jest ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), 
• HbA1c ≥ 6,5%.
   

Bezobjawowa hiperglikemia może występować u ok. 5% dzieci zgłaszających się do IP/SOR. Hiperglikemia wykryta w przebiegu silnego stresu, infekcji, sepsy, rozległego urazu, zabiegu chirurgicznego, niewydolności krążeniowo-oddechowej może mieć charakter przejściowy i wymagać co najwyżej przejściowego leczenia insuliną. W takiej sytuacji nie powinno się stawiać rozpoznania cukrzycy, a diagnostykę cukrzycy należy zaplanować po ustąpieniu możliwego czynnika wyzwalającego hiperglikemię [8].

Cukrzycową kwasicę ketonową należy podejrzewać u dzieci, które manifestują objawy cukrzycy w wywiadzie: poliurię, polidypsję, niezamierzoną utratę masy ciała oraz dodatkowo objawy kwasicy ketonowej (odwodnienie, oddech Kussmaula, wymioty, nudności, ból brzucha mogący przypominać ostry brzuch, jak również zaburzenia świadomości). Cukrzycowa kwasica ketonowa jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia, w którym śmiertelność wynosi 0,2–2%, a ryzyko zgonu jest zwiększone u osób z nawracającymi epizodami kwasicy ketonowej. Wg wytycznych ISPAD [9] rozpoznanie może zostać postawione, gdy są spełnione wszystkie 3 kryteria biochemiczne:

• glikemia wynosi > 200 mg/dl, 
• pH krwi żylnej wynosi < 7,3 lub stężenie wodorowęglanów w surowicy jest < 18 mmol/l,
• występuje ketonemia/ketonuria. 
   

Leczenie należy rozpocząć od uzupełnienia łożyska naczyniowego. Deficyt płynów obserwowany u dzieci z kwasicą szacuje się na 5–10% i powinien on zostać uzupełniony w ciągu 24–48 godzin pod kontrolą stanu układu krążenia. W pierwszej kolejności należy założyć dostęp naczyniowy i podłączyć 0,9% NaCl z przepływem 10–20 ml/kg m.c./godz., a następnie zamówić transport medyczny i przewieźć dziecko do szpitala. Dalsze leczenie powinno być prowadzone zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. 

Szczepienia u dziecka z cukrzycą typu 1

Każde dziecko z cukrzycą powinno być szczepione zgodnie z programem szczepień ochronnych (PSO) [10, 11].
Dodatkowo każde dziecko urodzone po 1 stycznia 2017 r. powinno być zaszczepione przeciw pneumokokom w 1.–2. r.ż. W przypadku dzieci, które nie zostały poddane temu szczepieniu, należy je uzupełnić jak najszybciej; szczepienie to jest obowiązkowe do ukończenia 5. r.ż. Dla dzieci z cukrzycą do 19. r.ż. nieobjętych szczepieniem populacyjnym, szczepienie przeciwko pneumokokom jest obowiązkowe dla grup ryzyka. 

Ponadto zaleca się coroczne szczepienie dzieci > 6. m.ż. przeciwko grypie. Można stosować oba dostępne warianty szczepionki, zarówno domięśniową (zabita), jak i donosową (żywa).

Dzieci, które nie przechorowały ospy wietrznej, powinny niezwłocznie zostać uodpornione 2 dawkami w odstępie 6 tygodni. Nie ma wskazań do odraczania szczepienia przeciwko odrze, śwince i różyczce związanego z cukrzycą.

Od 1996 r. każde dziecko urodzone w Polsce jest objęte obowiązkowym szczepieniem przeciwko WZWB zaraz po urodzeniu. Jednak rewakcynacja po szczepieniach podstawowych wskazana jest u pacjentów z cukrzycą, gdy po szczepieniach podstawowych stężenie przeciwciał anty HBS jest < 10 j.m./l. Zaleca się podanie kolejnych 1–3 dawek szczepionek z kontrolnym oznaczaniem stężenia przeciwciał po zakończeniu szczepienia. Jeśli stężenie przeciwciał jest nadal < 10 j.m./l, nie wykonuje się dalszych szczepień.

Zaleca się również szczepienia przeciwko COVID-19, w szczególności pacjentom z cukrzycą. Nie ma również przeciwwskazań do obowiązkowych i zalecanych szczepień związanych z podróżowaniem w rejony endemiczne, zgodnie z zaleceniami CDC i WHO [12].

Wskaźniki wymagające kontroli u dziecka z T1D 

Leczenie T1D jest obciążające dla dzieci i ich rodzin, ponieważ muszą stale modyfikować dawkę insuliny, aby minimalizować wahania glikemii, utrzymać w jak najdłuższym czasie docelowe stężenie glukozy, unikając hipoglikemii, i zachować przy tym jak najlepszą jakość życia. Pomocne w uzyskaniu bardzo dobrych wyników terapeutycznych są systemy do ciągłego monitorowania stężenia glukozy (CGM), pompy insulinowe z predykcyjnym zatrzymaniem wlewu insuliny przed wystąpieniem hipoglikemii i najnowszej generacji pompy insulinowe z hybrydowym podawaniem insuliny. W tych systemach algorytm sam dawkuje insulinę podawaną na zapotrzebowanie podstawowe oraz podaje niewielkie dawki korekcyjne insuliny. Dzięki stosowaniu tych systemów dzieci uzyskują coraz lepsze wyrównanie cukrzycy przy coraz większym komforcie życia całej rodziny. Osprzęt do pomp insulinowych, CGM może zostać wypisany przez lekarza pediatrę. Należy pamiętać, że stosowanie systemów CGM w chwili obecnej łączy się z redukcją liczby refundowanych pasków do glukometru. 

Ze względu na znaczne obciążenie chorobą dzieci mogą mieć objawy obniżonego nastroju czy depresji, problemy ze skupieniem uwagi w szkole. Wskazana jest obserwacja zarówno dzieci, jak i rodziców pod kątem zaburzeń depresyjnych, nerwic lękowych czy innych problemów emocjonalnych, aby jak najszybciej skierować rodzinę pod opiekę psychologiczną, a w razie potrzeby psychiatryczną. 
U dzieci stosujących CGM w łatwy sposób można skontrolować wyrównanie cukrzycy. W tym celu na czytniku, którym zwykle jest telefon, należy zobaczyć wykres oceniający czas w docelowym zakresie stężenia glukozy (ang. TIR, Time in Range). Zgodnie z zaleceniami PTD rekomenduje się spędzenie ponad 70% czasu w zakresie stężenia glukozy 70‑180 mg/dl (TIR). Czas poniżej zakresu docelowego (ang. TBR, Time Below Range) nie powinien przekraczać 4% przy glikemii poniżej 70 mg/dl oraz powinien być poniżej 1% przy glikemii poniżej 54 mg/dl. Natomiast czas powyżej zakresu docelowego (ang. Time Above Range) powinien być poniżej 25% przy glikemii powyżej180 mg/dl oraz poniżej 5% dla glikemii powyżej 250 mg/dl.

Obecnie najbardziej wiarygodną metodą oceny kontroli metabolicznej cukrzycy jest TIR, a dopiero później HbA1c czy dobowy profil glikemii prowadzony przy użyciu glukometru. Wartość, do której należy dążyć w celu redukcji ryzyka powikłań naczyniowych, to TIR > 80%, a wartość HbA1c < 6,5%. 

Kolejnym wskaźnikiem biochemicznym istotnym w prewencji przewlekłych powikłań cukrzycy jest lipidogram: stężenie cholesterolu całkowitego powinno wynosić < 170 mg/dl, cholesterolu LDL < 100 mg/dl oraz stężenia trójglicerydów < 100 mg/dl.
Masa i ciśnienie tętnicze powinny być kontrolowane podczas każdej wizyty i wynosić < 90 centyla odpowiednio dla wieku i płci oraz wzrostu, a od 13. r.ż. zalecana jest wartość ciśnienia < 120/80 mmHg. Istotną rolą lekarza POZ jest wykrywanie i wczesne leczenie pacjentów z otyłością. Zaleca się utrzymanie BMI < 85 centyla dla wieku i płci dla pacjentów z cukrzycą oraz należy promować codzienną aktywność fizyczną > 1 godzina dziennie.

U dzieci z zespołem metabolicznym i cukrzycą typu 1 rozwija się tzw. cukrzyca 1,5. Ta grupa pacjentów ma większe ryzyko przewlekłych powikłań cukrzycy, które mogą wystąpić nawet przy bardzo dobrym wyrównaniu glikemii. 
Również odpoczynek i regeneracja są ważnymi elementami kontroli cukrzycy. Zalecenia mówią o odpowiedniej długości snu u dzieci: minimum 9 godzin u dzieci w wieku 5–13 lat i 8 godzin u nastolatków w wieku 14–17 lat.

Infekcja u dziecka z T1D

Dziecko chore na T1D wymaga modyfikacji dawki insuliny i szczególnego monitorowania glikemii w czasie infekcji, ze względu na możliwość wystąpienia istotnych zmian w zapotrzebowaniu na insulinę. Konieczna jest częsta kontrola glikemii (co 2 godziny) i modyfikacja dawki insuliny. 

Nieżyt żołądkowo-jelitowy, zwłaszcza powodowany przez infekcje wirusowe, zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę i może spowodować hipoglikemię. W przypadku nieżytu żołądkowo-jelitowego zwykle zmniejsza się dzienną dawkę insuliny o 20–50%. Ze względu na zmniejszone spożywanie pokarmów należy kontrolować ketony, które mogą narastać w czasie głodzenia. W przypadku pojawienia się ketonów konieczne jest zwiększenie podaży węglowodanów (osłodzony płyn, sucharki, ryż). Nie należy całkowicie odstawiać insuliny ze względu na wzrost ryzyka kwasicy ketonowej. W przypadku wystąpienia hipoglikemii (glikemia < 70 mg/dl) podaje się 0,3 g glukozy/kg masy ciała, a u nastolatków około 10–15 g glukozy pod kontrolą glikemii co 15 minut. 

Jeśli pacjent odmawia jedzenia lub wymiotuje, można podać minidawkę glukagonu, która w zależności od wieku dziecka wynosi [13]:

• < 2 lata: 20 μg (0,02 mg),
• 2–15 lat: 10 μg x wiek (0,01 mg x wiek),
• > 15 lat: 150 μg (0,15 mg).
   

W przypadku wystąpienia ciężkiej hipoglikemii z utratą przytomności i drgawkami należy podać domięśniowo glukagonu lub glukozę dożylnie. W zależności od masy ciała dawka glukagonu podawanego podskórnie lub domięśniowo wynosi: < 25 kg – 0,5 mg, > 25 kg – 1 mg lub powyżej 4. r.ż. – 3 mg donosowo [14, 15]. Dożylnie podaje się roztwór 10–20% glukozy w dawce 0,2–0,5 g glukozy/kg masy ciała i kontynuuje wlew 10% glukozy. Powikłaniem ciężkiego niedocukrzenia może być obrzęk mózgu.

Infekcja, szczególnie z gorączką, zwiększa zapotrzebowanie na insulinę. Zwykle trzeba zwiększyć dobową dawkę insuliny o 30–50%. W przypadku przedłużonej hiperglikemii (powyżej 4 godzin) należy kontrolować ketony. W przypadku pojawienia się ketonów konieczne jest podanie dodatkowej dawki insuliny penem. Wskazana jest wymiana osprzętu do pompy insulinowej, pojenie wodą z cytryną i kontrolowanie co 2 godziny glikemii i ketonów. W sytuacji gdy narasta ketoza i pacjent nie radzi sobie ze stabilizacją glikemii, konieczna jest hospitalizacja. 

Podsumowanie

Dziecko z T1D wymaga opieki interdyscyplinarnej zespołu diabetologa, edukatora, dietetyka, psychologa oraz pediatry. Jednak ośrodki diabetologii dziecięcej są często położone w znacznej odległości od miejsca zamieszkania pacjenta, więc dziecko z T1D zgłasza się z każdym problemem zdrowotnym do lekarza POZ. Dlatego niezwykle ważne jest zaangażowanie pediatry w opiekę nad tą grupą pacjentów oraz stałe poszerzanie wiedzy dotyczącej rozpoznawania cukrzycy, leczenia powikłań cukrzycy i postępowania w czasie infekcji. Wyszkolony lekarz pediatra to duże wsparcie dla rodziny dziecka z T1D.

Piśmiennictwo:

1. Besser R.E.J., Bell K.J., Couper J.J. et al., ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Stages of type 1 diabetes in children and adolescents, Pediatr Diabetes 23(8), 2022, 1175–1187.
2. Ghetti S., Kuppermann N., Rewers A. et al., Cognitive function following diabetic ketoacidosis in young children with type 1 diabetes, Endocrinol Diabetes Metab. 6(3), 2023, 412. 
3. Ziegler A.G., Kick K., Bonifacio E. et al., Yield of a Public Health Screening of Children for Islet Autoantibodies in Bavaria, Germany, JAMA 323(4), 2020, 339–351; 10.1001/jama.2019.21 565.
4. Raab J., Haupt F., Scholz M. et al., Capillary blood islet autoantibody screening for identifying pre-type 1 diabetes in the general population: design and initial results of the Fr1 da study, BMJ Open 6(5), 2016, 011 144; 10.1136/bmjopen-2016-011 144.
5. Herold K.C., Bundy B.N., Long S.A. et al., An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes, N Engl J Med. 381(7), 2019, 603–613.
6. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes – 2022, Diabetes Care 45(suppl. 1), 2022, 17–38.
7. Libman I., Haynes A., Lyons S., Pradeep P., Rwagasor E., Tung J.Y., Jefferies C.A., Oram R.A., Dabelea D., Craig M.E., ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents, Pediatr Diabetes 23(8), 2022, 1160–1174.
8. Fattoruso V., Nugnes R., Casertano A. et al., Non-diabetic hyperglycemia in the pediatric age: why how and when to treat? Curr Diab Rep. 29, 2018, 140.
9. Glaser N., Fritsch M., Priyambada L, et al., ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state, Pediatr Diabetes. 23(7), 2022, 835–856. 
10. Goeijenbier M., van Sloten T.T., Slobbe L., Mathieu C., van Genderen P., Beyer W.E.P., Osterhaus A.D.M.E., Benefits of flu vaccination for persons with diabetes mellitus: A review, Vaccine 35(38), 2017, 5095–5101; doi: 10.1016/j.vaccine.2017.07 095. Epub 2017 Aug 12. PMID: 28 807 608.
11. Swedish Council on Health Technology Assessment. Vaccines to Children: Protective Effect and Adverse Events: A Systematic Review [internet]. Stockholm: Swedish Council on Health Technology Assessment (SBU), SBU Yellow Report 191, 2009, PMID: 28 876 765.
12. Załącznik do komunikatu Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 27 października 2023 r. (poz. 100) w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2024; https://dziennikmz.mz.gov.pl/DUM_MZ/2023/100/oryginal/akt.pdf.
13. Haymond M.W., Schreiner B., Minidose glucagon rescue for hypoglycemia in children with type 1 diabetes, Diabetes Care. 24(4), 2001, 643–645. 
14. Zlecenia kliniczne dotyczące postępowania u osób z cukrzycą. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Curr Top Diabetes 3, 2023, 1–140, 1322–1340.
15. Abraham M.B., Karges B., Dovc K. et al., ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Assessment and management of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes, Pediatr Diabetes 23(8), 2022, 1322–1340.