AZS u niemowląt i małych dzieci

Podstawą leczenia AZS jest odpowiednia pielęgnacja skóry, mająca na celu odbudowę bariery skórnej. Mycie skóry powinno być delikatne, ale jednocześnie bardzo dokładne. Ma to na celu usunięcie martwego naskórka, bakterii i innych patogenów zasiedlających skórę chorego. Preparaty myjące powinny mieć pH w granicach 5–6, aby chronić kwaśny odczyn płaszcza lipidowego. Zaleca się unikanie środków zapachowych, konserwantów oraz potencjalnych alergenów zawartych w preparatach pielęgnacyjnych [1]. Kąpiel powinna być krótka. Temperatura wody nie powinna przekraczać 37 stopni [2]. Badanie prospektywne porównujące kąpiel dwa razy w tygodniu i kąpiel codzienną, wykazało, że częstość kąpieli nie ma znaczenia, dopóki nawilżenie skóry pozostaje w normie [3]. Emolienty powinny być aplikowane bezpośrednio po kąpieli, kiedy skóra jest jeszcze wilgotna. Preparaty emolientowe powinny być stosowane regularnie kilka razy dziennie (nawet co 2–3 godz.). Substancje te należy stosować stale, nawet wtedy, gdy na skórze nie obserwuje się zmian zapalnych. W związku z dysfunkcją bariery skórnej, jest zwiększone ryzyko podrażnień i nadkażeń. Uszkodzona bariera skórna, zwiększa ryzyko  penetracji potencjalnych alergenów. W przypadkach o łagodnym przebiegu klinicznym odpowiednia pielęgnacja skóry może być jedyną i wystarczającą metodą leczenia. Z drugiej strony, w przypadkach o cięższym przebiegu klinicznym odpowiednie nawilżanie i natłuszczanie skóry chorych na AZS ogranicza w znacznym stopniu konieczność stosowania miejscowych leków przeciwzapalnych.

            W przypadkach, gdy pielęgnacja skóry nie przynosi poprawy, należy rozważyć włączenie leków miejscowych. Należy pamiętać, że preparaty miejscowe powinny być aplikowane na nawilżona skórę, zwłaszcza gdy zaleca się stosowanie maści [4]. 

               Miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) są najczęściej stosowanymi lekami przeciwzapalnymi w AZS. Dostępnych jest wiele substancji, o różnej sile działania. Z uwagi na skutki uboczne mGKS, do których zaliczamy zmiany zanikowe, rozstępy, teleangiektazje, należy stosować preparaty przez możliwie najkrótszy czas i nie częściej niż dwa razy dziennie. Nie zaleca się stosowania mGKS na okolice twarzy, zewnętrzne narządy płciowe i fałdy skórne. Jednak niejednokrotnie stan dermatologiczny wymaga zastosowania mGKS, również na wymienione okolice. W tych przypadkach należy stosować preparaty o słabej lub umiarkowanej sile działania, przez krótki okres [6]. Grupa IV mGKS (bardzo silne) nie jest zalecana do stosowania u dzieci. Sposobem na uniknięcie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem mGKS, jest wczesna interwencja, celem zapobieżenia wystąpieniu zmian ostrozapalnych. W przypadku obecności sączących nadżerek, penetracja leku będzie zdecydowanie większa. Większe będzie również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych [7]. Objawem, który w dużym stopniu pozwala na ocenę skuteczności leczenia jest świąd. Ustąpienie zmian na skórze, przy utrzymującym się nadal świądzie, nie upoważnia do rozpoczęcia tzw. terapii podtrzymującej. Najczęściej proponuje się stopniowe odstawianie preparatów mGKS lub zmniejszanie siły ich działania, celem uniknięcia tzw. efektu z odbicia. Terapia podtrzymująca polega na stosowaniu mGKS dwa razy w tygodniu. Pozwala to na kontrolę stanu dermatologicznego i uniknięcie  poważnych zaostrzeń.

               Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (MIK), do których zaliczamy takrolimus i pimekrolimus charakteryzują się dobrym efektem przeciwzapalnym. W odróżnieniu od mGKS nie powodują działań niepożądanych, takich jak np. zanik skóry. Ich działanie polega na hamowaniu produkcji prozapalnych cytokin przez limfocyty T oraz zatrzymaniu degranulacji mastocytów [8]. Pimekrolimus w postaci 1% kremu jest przeznaczony dla pacjentów od 2. r.ż. z łagodnym lub umiarkowanym AZS, natomiast takrolimus zalecany jest pacjentom z rozpoznaniem AZS o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. Jest dostępny w postaci 0,03% i 0,1% maści. Preparat 0,03% jest zarejestrowany w Polsce od 2. r.ż.. Maść 0,1% może być stosowana od 16. r.ż. W wielu krajach (m.in. w Australii, Nowej Zelandii) MIK są dopuszczone do stosowania już od 3. m.ż. Skuteczność obu substancji została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych [9–10]. Ich siła działania jest porównywana do mGKS o średniej sile działania [11]. Leki te są szczególnie zalecane do stosowania na okolice, takie jak twarz, szyja, fałdy skórne, okolica pieluszkowa. Uznanym sposobem stosowania MIK jest ich aplikacja na zmienione miejsca dwa razy dziennie do czasu ustąpienia objawów (ale nie dłużej niż 6 tyg.) z przejściem na terapię proaktywną – dwa razy w tygodniu, 1 raz dziennie). Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym po zastosowaniu MIK, jest podrażnienie skóry i związane z tym pieczenie skóry. Jest to związane prawdopodobnie z miejscowym wydzielaniem substancji P i peptydu genu zależnego od kalcytoniny z aferentnych włókien nerwowych i wiążącą się z tym degranulacją mastocytów. Wspomniane objawy ustępują zazwyczaj po około tygodniu stosowania, ponieważ przy dłuższym stosowaniu dochodzi do wyczerpania zapasów neuropeptydów w zakończeniach nerwowych. Ryzyko rozwoju chłoniaków lub innego rodzaju nowotworów nie zostało potwierdzone wiarygodnymi badaniami. Jednak z uwagi na zwiększoną fotowrażliwość skóry i związaną z tym zwiększoną częstość zachorowań na raki skóry u pacjentów po transplantacjach, stosujących cyklosporynę A (również inhibitor kalcyneuryny), zaleca się stosowanie fotoprotekcji przy stosowaniu MIK.

               W leczeniu AZS niejednokrotnie zachodzi konieczność włączenia miejscowych leków przeciwdrobnoustrojowych. Z uwagi na większa kolonizację Staphylococcus aureus (S. aureus) na skórze chorych z AZS, dobre efekty, przy obecności nadkażeń bakteryjnych, uzyskuje się po włączeniu preparatów kwasu fusydowego. Miejscowe preparaty cyklopiroksolaminy lub ketokonazolu są zalecane w przypadkach nadmiernej kolonizacji przez drożdżaki. W grupie dzieci, często obserwuje się nadkażenia wirusem mięczaka zakaźnego. U tych pacjentów możliwe jest mechaniczne usuwanie zmian poprzez nakłucie wykwitów i wyciśnięcie kaszkowatej treści. Dopuszcza się również zastosowanie krioterapii. Skutecznym miejscowym preparatem jest wodorotlenek potasu.  

               Fototerapia jest dobrą opcją terapeutyczną. Promieniowanie UV wpływa na supresję czynności komórek Langerhansa, zmniejsza kolonizację mikroorganizmów na skórze pacjenta. Fototerapia jest najczęściej zalecana po ustąpieniu zmian ostrozapalnych, w tzw. przewlekłej fazie choroby, zwłaszcza u osób dorosłych. W leczeniu AZS, zastosowanie znalazły różne rodzaje fototerapii: szeroko- i wąskozakresowa UVB (280–313 nm), szerokozakresowa UVA (315–400 nm), UVA1 (340–400 nm), PUVA (z dodatkiem psoralenów). Zasadniczo fototerapia jest zalecana od 18. r.ż.

               W Leczeniu AZS, dobrym rozwiązaniem jest stosowanie tzw. mokrych opatrunków (wet wraps). Stosowanie ich zmniejsza utratę wody, co ma wpływ na lepszą penetrację preparatów przeciwzapalnych.

               Alergenowa immunoterapia swoista jest jedyną przyczynową metodą leczenia AZS. Wskazaniem do jej rozpoczęcia jest niewystarczająca odpowiedź na klasyczne leczenie z dobrze udokumentowanym uczuleniem IgE zależnym (na alergeny pyłkowe), które to uczulenie ma faktyczne znaczenie kliniczne.

               Bardzo duże znaczenie w leczeniu AZS ma zmniejszenie świądu. Lekiem przeciwhistaminowym, który można stosować od 2. m.ż. jest maleinian dimetindenu, antagonista receptora H1 I generacji. Uważa się, że leki przeciwhistaminowe nowej generacji istotnie zmniejszają świąd, mają efekt przeciwzapalny, ułatwiają zasypianie, jednak nie wpływają na jakość snu. W odniesieniu do tego problemu, bardziej pomocne są leki przeciwhistaminowe starej generacji, takie jak np. hydroksyzyna. Stosowanie tych preparatów u dzieci należy ograniczać do kilku dni.

               Antybiotykoterapia ogólnoustrojowa jest wskazana w przypadku wystąpienia rozległego, wtórnego nadważenia bakteryjnego (szczególnie S. aureus). Zwykle skuteczne są cefalosporyny I i II generacji, penicyliny półsyntetyczne, które powinny być stosowane przez 7–10 dni. W przypadku alergii na penicylinę alternatywę stanowi klindamycyna lub klarytromycyna. Dużym zagrożeniem dla pacjentów z AZS (szczególnie ze zmianami ostrozapalnymi), jest nadkażenie wirusem Herpes simplex. W tych przypadkach może dojść do rozwoju wyprysku opryszczkowego (Eczema herpeticum). Jest to stan niejednokrotnie zagrażający życiu, wymagający ogólnoustrojowego leczenia przeciwwirusowego (acyklowir).

               Leczenie kortykosteroidami ogólnymi powinno być zarezerwowane dla ciężkich przypadków jako leczenie doraźne, trwające maksymalnie kilka dni. Lekiem z wyboru jest metyloprednizolon w dawce 0,5 mg/kg m.c./dobę. Dawki leku powinny być stopniowo redukowane. Należy pamiętać o możliwych działaniach niepożądanych w przypadku przewlekłego stosowania systemowych kortykosteroidów.

               Cyklosporyna A (CsA) jest bardzo skuteczną substancją stosowaną w AZS. W Europie lek jest zalecany jako I linia leczenia ciężkiej postaci AZS u dzieci i dorosłych. Zalecaną dawką jest 3–5 mg/kg m.c. Z reguły leczenie prowadzi się przez około 3 mies., stopniowo obniżając dawkę do 2,5–3 mg/kg m.c. Są również doniesienia mówiące o dobrej tolerancji leczenia u osób stosujących cyklosporynę A przez ponad 1 rok [12]. Przed włączeniem leku należy wykluczyć przeciwwskazania takie jak: nieprawidłowa czynność nerek i wątroby, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, ogniska utajonego zakażenia. Badania kliniczne dotyczyły dzieci od 1. r.ż. [13].

               Azatiopryna jest analogiem puryn, blokując selektywnie czynność limfocytów T. Badania wykazały, że lek jest skuteczną opcją leczenia AZS u dzieci. Początkową  badaną dawką było 2–3,5 mg/kg m.c./dobę. Leczenie kontynuowano nawet do 1 roku.  Najczęstsze działania niepożądane to dolegliwości dyspeptyczne. Lek nie jest nefrotoksyczny. Zastosowanie azatiopryny u dzieci z AZS wymaga jednak kolejnych badań klinicznych [14].

               Metotrexat (MTX) jest antagonistą kwasu foliowego, który również znalazł zastosowanie w ciężkich postaciach AZS, jako lek immunosupresyjny. Badania dotyczyły dzieci w wieku od 8 do 14 lat i wykazały skuteczność podobną do tej przy stosowaniu CsA. MTX zaleca się najczęściej podawać 1 x w tyg., jednak w przypadku AZS, lepsze efekty obserwowano przy podawaniu przez 4 kolejne dni w tygodniu [15]. Zalecaną początkową dawką jest 10–15 mg/m². Obserwowane działania niepożądane to dolegliwości dyspeptyczne, mielotoksyczność, upośledzenie czynności wątroby.

               Mycofenolan mofetylu jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA) o działaniu cytostatycznym na limfocyty T i B. Zalecaną dawką jest 20–50 mg/kg m.c./dobę. Leczenie może być prowadzone ponad 1 rok. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wśród badanych były dolegliwości dyspeptyczne [16].

               MTX, azatiopryna, mykofenolan mofetylu mogąbyć stosowane off-label u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem AZS, w sytuacji, gdy CsA jest nieskuteczna lub są przeciwwskazania do jej zastosowania. Nie ma jednak wystarczających liczby  randomizowanych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanej placebo oraz badań prospektywnych, dotyczących stosowania tych leków u dzieci i młodzieży chorych na AZS.

               Wyniki badań wskazują na dużą skuteczność dożylnych immunoglobulin  (IVIG – intravenous immunoglobulin) u osób z ciężkim przebiegiem AZS, z wysokim stężeniem IgE. W zakresie leków biologicznych najwięcej nadziei wiąże się omalizumabem (przeciwciało anty-IgE) oraz dupilumabem (przeciwciało anty IL4/IL13). Aktualnie leczenie to jest drogie i trudno dostępne. Potrzebne są nowe programy terapeutyczne, które pozwoliłyby ciężko chorym pacjentom na wdrożenie nowoczesnego, skutecznego leczenia.

               Temat zastosowania suplementów diety w terapii AZS wymaga dalszych badań. Aktualnie nie ma podstaw do ich zalecania u chorych z AZS. Stosowanie probiotyków, prebiotyków, preparatów zawierających wiatminę D₃ budzi pewne nadzieje, zwłaszcza w kwestii profilaktyki AZS.

               Leczenie AZS wymaga indywidualnego i wielokierunkowego podejścia z uwagi na złożony patomechanizm. Tylko prawidłowa współpraca między lekarzem i pacjentem, regularne kontrole i zrozumienie istoty choroby, może zakończyć się sukcesem i uzyskaniem remisji choroby.

Piśmiennictwo

1. Krakowski A.C., Eichenfield L.F., Dohil M.A. Management of atopic dermatitis In the pediatric population. Pediatrics 2008;122: 812–824.
2. Blume-Peytavi U., Cork M.J., Faergemann J., et al. Bathing and cleansing in newborns from day 1 to first year of life: recommendations from a European round table meeting. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(7):751–9.
3. Koutroulis I., Pyle T., Kopylov D., Little A., Gaughan J., Kratimenos P. The Association Between Bathing Habits and Severity of Atopic Dermatitis in Children. Clin Pediatr (Phila). 2016 Feb;55(2):176–81.
4. Darsow U., Wollenberg A., Simon D., et al.; European Task Force on Atopic Dermatitis/EADV Eczema Task Force. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24(3):317–28.
5. Gelmetti C., Wollenberg A. Atopic dermatitis - all you can do from the outside. Br J Dermatol. 2014;170 Suppl 1:19–24
6. Wollenberg A., Oranje A., Deleuran M., et al.; European Task Force on Atopic Dermatitis/EADV Eczema Task Force. ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(5):729–47.
7. Eichenfield L.F., Hanifin J.M., Beck L.A., et al. Atopic dermatitis and asthma: parallels in the evolution of treatment. Pediatrics. 2003;111(3):608–16.
8. Bornhövd E., Burgdorf W.H., Wollenberg A. Macrolactam immunomodulators for topical treatment of inflammatory skin diseases. J Am Acad Dermatol. 2001;45(5):736–43.
9. Ruzicka T., Bieber T., Schöpf E., et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med. 1997;337(12):816–21.
10. Meurer M., Fartasch M., Albrecht G., et al.; CASM-DE-01 Study Group. Long-term efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in adults with moderate atopic dermatitis. Dermatology. 2004;208(4):365–72.
11. Reitamo S., Rustin M., Ruzicka T., et al.; European Tacrolimus Ointment Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone butyrate ointment in adult patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(3):547–55.
12. Harper J.I., Berth-Jones J., Camp R.D., et al. Cyclosporin for atopic dermatitis in children. Dermatology. 2001;203(1):3–6.
13. Hernández-Martín A., Noguera-Morel L., Bernardino-Cuesta B., et al. Cyclosporine A for severe atopic dermatitis in children. Efficacy and safety in a retrospective study of 63 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Nov 29.
14. Slater N.A., Morrell D.S. Systemic therapy of childhood atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2015;33(3):289–99.
15. Borchard K.L.A., Orchard D. Systemic therapy of paediatric atopic dermatitis: An update. Australas J Dermatol. 2008;49:123–134 [quiz 135–136].
16. Heller M., Shin H.T., Orlow S.J., Schaffer J.V. Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: Experience in 14 patients. Br J Dermatol. 2007;157:127–132.