Toksoplazmoza wrodzona rozpoznana w trzecim miesiącu życia dziecka

Do rozwoju wrodzonej toksoplazmozy może dojść w trzech sytuacjach:

1. w wyniku transmisji pierwotniaka T. gondii do płodu od uprzednio seronegatywnej, immunologicznie kompetentnej matki, jeżeli uległa ona pierwotnemu, aktywnemu zarażeniu pierwotniakiem w czasie ciąży lub do 3 miesięcy okresu prekoncepcyjnego, 
2. w wyniku reaktywacji zarażenia u kobiety uodpornionej przeciw toksoplazmozie, o ile w ciąży wystąpił u matki stan głębokiej immunosupresji (wyjątkowo rzadko),
3. w wyniku powtórnego zarażenia uprzednio uodpornionej przeciw toksoplazmozie kobiety innym, bardziej wirulentnym szczepem T. gondii (np. w czasie międzynarodowych podróży lub spożywania surowego/niedogotowanego mięsa w rejonach endemicznego występowania atypowych, wirulentnych odmian pierwotniaka – sporadycznie) [2]. 

Ryzyko transmisji matczyno-płodowej T. gondii można zmniejszyć przez edukację społeczeństwa, a przede wszystkim kobiet w ciąży na temat możliwych dróg nabycia zarażenia, przez monitorowanie stanu uodpornienia przeciw toksoplazmozie kobiet w ciąży oraz przez wczesne postawienie rozpoznania i bezzwłoczne podjęcie leczenia matki, a jeżeli doszło do zarażenia płodu również nowonarodzonego dziecka.
Celem pracy jest przypomnienie właściwych zasad i zaleceń odnośnie profilaktyki i leczenia wrodzonej toksoplazmozy. Na przykładzie historii choroby 3-miesięcznego niemowlęcia zwracamy uwagę na poważne i nieodwracalne następstwa wrodzonego zarażenia u dziecka, u którego ostateczne rozpoznanie choroby postawiono zbyt późno, co w konsekwencji znacznie opóźniło właściwe i skuteczne leczenie.

Opis przypadku

Trzymiesięczne niemowlę płci męskiej, ze środowiska wiejskiego, z rozpoznanym wodogłowiem i wytworzonym przeciekiem komorowo-otrzewnowym zostało przyjęte do kliniki obserwacyjno-zakaźnej dzieci celem rozpoczęcia leczenia wrodzonej toksoplazmozy. Dziecko urodziło się z ciąży drugiej, zakończonej cięciem cesarskim w 40 tygodniu. Stan ogólny po porodzie oceniono jako dobry – 9 punktów w skali Apgar, urodzeniowa masa ciała prawidłowa – 3350 gram.
Podczas pobytu w klinice neonatologii stan dziecka pozostawał dobry. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzano istotnych odchyleń od normy poza znamieniem barwnikowym na lewym podudziu. Wyniki morfologii krwi z rozmazem, markery stanu zapalnego (CRP) oraz wyniki badania gazometrycznego krwi włośniczkowej pozostawały w granicach normy. Badaniem echokardiograficznym serca nie wykazano cech anatomicznej wady, stwierdzono obecność struny rzekomej w świetle lewej komory. W czasie pobytu w szpitalu wystąpił u dziecka krótkotrwały incydent zakrztuszenia się mlekiem matki, nie wymagający dodatkowych badań. Dziecku pobrano krew na obowiązkowe badania przesiewowe w kierunku wrodzonych wad metabolizmu, wykonano szczepienia zgodne z obowiązującym programem szczepień ochronnych (BCG, WZW B) oraz wykonano przesiewowe badanie słuchu. Noworodka w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu w trzeciej dobie życia z objawami żółtaczki fizjologicznej, do dalszej opieki sprawowanej przez lekarza rodzinnego (POZ). W okresie noworodkowym dziecko karmione było pokarmem kobiecym a następnie preparatami o wysokim stopniu hydrolizy białek. W drugim miesiącu życia dziecko stało się niespokojne, rozdrażnione, budziło się wielokrotnie w nocy. Na skórze klatki piersiowej pojawiła się wysypka rumieniowo-grudkowa. Lekarz rodzinny zalecił pielęgnację skóry emolientami. Lekarz stwierdził również powiększający się obwód głowy w stosunku do obwodu klatki piersiowej. Niemowlę skierowano do przyklinicznej, specjalistycznej poradni neurochirurgii dziecięcej celem dalszej diagnostyki i leczenia. Konsultujący neurochirurg zakwalifikował dziecko do zabiegu wytworzenia przecieku komorowo-otrzewnowego ze względu na narastające objawy ciasnoty śródczaszkowej. W przezciemiączkowym badaniu ultrasonograficznym ośrodkowego układu nerwowego (OUN), wykonanym przed zabiegiem, stwierdzono wodogłowie trzykomorowe; wskaźnik komorowo-czaszkowy około 80%, znacznie poszerzone rogi skroniowe i potyliczne komór bocznych. Tkanka mózgowa na wysokości płatów potylicznych bardzo wąska, szerokości około 4 mm. Komora III poszerzona do 16 mm. Komora IV niewidoczna. Przymózgowa przestrzeń płynowa na wysokości ciemienia śladowo widoczna. Wykonane równoczasowo badanie USG jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej nie wykazało odchyleń od normy. Wyniki podstawowych badań laboratoryjnych przed zabiegiem (morfologia, stężenie sodu, chlorków, potasu, APTT oraz badanie ogólne moczu) były prawidłowe. Wytworzono przeciek komorowo-otrzewnowy (zastawka Miethke). Podczas zabiegu pobrano płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR) na badanie ogólne: krwisty, mętny, cytoza – 1 kom./μl, erytrocyty świeże 25-30, erytrocyty wyługowane 2-5, glukoza 31 mg/dl, chlorki 112,0 mmol/l 
(N: 115,0-130,0), białko 392 mg/dl (N: 15,0-45,0), odczyny globulinowe Nonne-Apelta i Pandy’ego dodatnie. Po zabiegu operacyjnym nastąpiła poprawa, zmniejszyły się objawy ciasnoty mózgowej – dziecko lepiej spało i mniej płakało. Kontrolne badanie ogólne PMR w 5 dobie po zabiegu wykazało: płyn barwy krwistej, mętny, cytoza 3 komórki/μl, erytrocyty świeże 15-20, erytrocyty wyługowane 0-1, glukoza 30,0 mg/dl, chlorki 111,0 mmol/l, białko 348 mg/dl. Pacjenta wypisano do domu w 10 dobie po zabiegu z zaleceniem dalszej opieki w poradni neurochirurgii dziecięcej. Po drugiej wizycie kontrolnej neurochirurg skierował niemowlę do poradni neurologicznej w celu monitorowania rozwoju psychomotorycznego dziecka. Badaniem neurologicznym stwierdzono: stan po założeniu zastawki, ciemię przednie otwarte, o wymiarach 4 x 5 cm, nieznacznie poniżej kości czaszki. Gałki oczne ustawione symetrycznie, okresowo obecny oczopląs poziomo-obrotowy obu oczu. Wzroku nie skupia. Źrenice symetryczne, równe, z zachowaną reakcją na światło. Obniżone napięcie mięśniowe w osi głowa-tułów oraz nieznacznie wzmożone w kończynach górnych i dolnych. Odruchy głębokie w kończynach górnych i dolnych dość żywe. Próba trakcyjna dodatnia, podparcie w pozycji na brzuchu przy zaciśniętych piąstkach. Poszukując przyczyny stwierdzanych zaburzeń neurologicznych u dziecka, neurolog skonsultował się z lekarzem pediatrą, specjalistą chorób zakaźnych. Konsultujący lekarz przeprowadził pogłębiony wywiad z matką, dotyczący okresu ciąży. Okazało się, że pierwsze i jedyne badanie serologiczne w kierunku stanu uodpornienia przeciw toksoplazmozie kobieta miała wykonane około 10 tygodnia ciąży. Wynik był negatywny. Kolejnych badań serologicznych nie zlecono do końca ciąży ani nie poinformowano matki o wysokim ryzyku zarażenia jej pierwotniakiem T. gondii oraz o środkach ostrożności, jakie powinna stosować aby zmniejszyć to ryzyko. Podejrzewając wrodzoną toksoplazmozę wykonano badanie w kierunku specyficznych przeciwciał przeciw T. gondii w klasach IgM i IgG u dziecka oraz u matki, które potwierdziły rozpoznanie. Wyniki badań serologicznych wykonywanych u matki i dziecka przedstawiono w tabeli 1. Przy przyjęciu do kliniki obserwacyjno-zakaźnej dzieci (w 12 tygodniu życia) masa ciała dziecka wynosiła 7 150 g (75–90 percentyl), obwód głowy 43 cm (> 97 percentyla). 

Tab. 1. Wyniki badań serologicznych przeprowadzonych u matki i u dziecka

Badaniem przedmiotowym z odchyleń od normy stwierdzono jedynie wysypkę rumieniowo-złuszczającą na tułowiu, szmer nad sercem oraz okresowy oczopląs rotacyjny. W czasie pobytu niemowlęcia w klinice, wykonano podstawowe badania biochemiczne krwi (OB, CRP, morfologia z rozmazem, płytki krwi, elektrolity w surowicy krwi, ALT, mocznik) oraz badanie ogólne moczu, których wyniki nie wykazały odchyleń od stanu prawidłowego. Kontrolne badanie PMR wykazało spadek stężenia białka do 76 mg/dl, a pozostałe parametry badania były w normie poza utrzymującym się obniżonym stężeniem glukozy. Badaniem okulistycznym, wykonanym w krótkotrwałej sedacji, stwierdzono: gałki oczne naprzemiennie ustawiają się w zezie zbieżnym; tarcza nerwu II w oku prawym nieco bledsza od skroni, o granicach do prześledzenia. Naczynia siatkówki w normie. W obrębie plamki żółtej blizna z przegrupowaniami barwnika, odpowiadająca zmianom występującym w przebiegu toksoplazmozy wrodzonej. Tarcza nerwu II w oku lewym bladawa, o granicach nieostrych, uniesionych. Od góry i nosa, sąsiadująca z tarczą nerwu II duża, biaława, pierzasta zmiana siatkówki. Rozpoznając aktywne, wrodzone ciężkie zarażenie T. gondii z zajęciem OUN i gałek ocznych rozpoczęto leczenie, niezwłocznie po uzyskaniu leku sprowadzanego na import docelowy, pyrimetaminą w dawce 2 mg/kg m.c./dobę przez pierwsze 2 dni a następnie 1 mg/kg m.c./dobę, sulfadiazyną w dawce 75 mg/kg m.c./dobę w 2 dawkach podzielonych oraz kwasem folinowym w dawce 7,5 mg dziennie. Ze względu na czynny proces zapalny w gałkach ocznych do leczenia dołączono kortykosteroidy doustne. W 2. tygodniu leczenia wykonano badanie OUN metodą wielorzędowej tomografii komputerowej (MSCT) bez i po dożylnym podaniu kontrastu, które ujawniło: stan po założeniu zastawki komorowo-otrzewnowej, koniec drenu pośrodkowo na wysokości rogów czołowych komór bocznych. Struktury środkowe nieprzemieszczone. Wodogłowie trzykomorowe, komory boczne znacznie poszerzone, asymetryczne – z przewagą strony lewej, wskaźnik komorowo czaszkowy po stronie prawej około 51%, po stronie lewej 62%; komora III szerokości około 14 mm. Komora IV nieposzerzona. Obecna jama przegrody przezroczystej szerokości około 8 mm. Obszar płynowy pośrodkowo powyżej móżdżku (z jego modelacją) wielkości około 22 x 12 mm, wydaje się łączyć z komorą boczną lewą. Zaakcentowany zbiornik nadsiodłowy. Tkanka mózgowa na wysokości płatów potylicznych bardzo wąska, zwłaszcza po stronie lewej – odcinkowo około 3 mm. Zwapnienia w tkance mózgowej obu półkul mózgu, największe przykomorowo. Migdałki móżdżku szpiczastego kształtu, schodzą poniżej płaszczyzny otworu wielkiego około 5 mm. Przymózgowa przestrzeń płynowa zachowana. Kości pokrywy czaszki bez zmian. 
Obecnie leczenie chorego jest kontynuowane w warunkach ambulatoryjnych. Dziecko pozostaje pod stałą kontrolą poradni specjalistycznych dla dzieci: chorób zakaźnych, neurologicznej, neurochirurgicznej, rehabilitacyjnej oraz okulistycznej.

Tab. 2. Metody i środki wczesnej i pierwotnej profilaktyki toksoplazmozy, zalecane do stosowania przez seronegatywne kobiety w ciąży.

Omówienie

Prezentowany przypadek wrodzonej toksoplazmozy u niemowlęcia jest przykładem jak istotne znaczenie mają badania przesiewowe w kierunku specyficznych przeciwciał przeciw T. gondii u kobiet w ciąży, zwłaszcza jeżeli pierwsze badanie wykaże, że kobieta jest seronegatywna. Wczesne ujawnienie serokonwersji (zmiana wyniku ujemnego na dodatni) pozwala bowiem na rozpoczęcie leczenia matki jeszcze w okresie ciąży co z kolei zmniejsza ryzyko transmisji tachyzoitów T. gondii do płodu. Pierwotne zarażenie T. gondii nie stanowi zagrożenia zdrowotnego dla immunokompetentnej kobiety ciężarnej i często jest przez nią nieuświadomione jednak może wiązać się z poważnymi następstwami dla płodu i dziecka. Według aktualnych, polskich standardów opieki nad kobietą w fizjologicznej ciąży pierwsze badanie w kierunku zarażenia toksoplazmozą zaleca się wykonać do 10 tygodnia ciąży, a u kobiet z ujemnym wynikiem badania zaleca się wykonać drugie badanie między 21 a 26 tygodniem ciąży [3]. Zalecenia ogłoszone w aktach prawnych zasadniczo różnią się od proponowanego przez polskich ekspertów postępowania w zarażeniu T. gondii u ciężarnych i ich dzieci [4]. Zgodnie z zaleceniami ekspertów, u ciężarnych dotychczas nie diagnozowanych w kierunku zarażenia toksoplazmowego, badania należy wykonać jak najwcześniej po zajściu w ciążę lub o ile to możliwe przed planowaną ciążą. W przypadku negatywnego wyniku badania serologicznego, konieczne jest kontynuowanie badań serologicznych do końca ciąży, przynajmniej trzykrotnie (na początku ciąży, około 24 tygodnia ciąży oraz 2 tygodnie przed terminem porodu) oraz udzielenie informacji w jaki sposób można się zarazić i jak należy postępować, aby uniknąć zarażenia (tab. 2) [4]. 
Odnosząc się do prezentowanego przypadku, prowadzący ciążę lekarz nie zastosował się do standardów postępowania w opiece nad kobietą w ciąży fizjologicznej i nie wykonał powtórnego badania serologicznego w kierunku pierwotnego zarażenia kobiety pierwotniakiem T. gondii. Wprawdzie w Polsce badania takie są jedynie zalecane a nie obowiązkowe to jednak wiedza medyczna i wytyczne polskich towarzystw naukowych wskazują na konieczność powtarzania badań serologicznych u kobiet seronegatywnych. Do inwazji pasożytniczej płodu może dojść na każdym etapie ciąży. Ryzyko transmisji pierwotniaków jest najniższe, nie przekraczające 10%, przy pierwotnym zarażeniu kobiety w okresie prekoncepcyjnym lub w I trymestrze ciąży ale zagrożenia dla płodu są największe w tym okresie rozwojowym. Inwazja może doprowadzić do poronienia lub obumarcia płodu. O ile do zarażenia dojdzie w II trymestrze ciąży wówczas ryzyko transmisji wertykalnej wzrasta do około 40% a konsekwencje inwazji płodu są bardzo poważne i mogą objawiać się małogłowiem lub wodogłowiem, małooczem, zwapnieniami śródczaszkowymi, hepatosplenomegalią czy wodobrzuszem. Najwyższe ryzyko transmisji wertykalnej zarażenia, sięgające 65–100% istnieje w III trymestrze ciąży jednak najczęściej (90%) są to infekcje bezobjawowe przy urodzeniu [5]. Jest wysoce prawdopodobne, że w opisanym przypadku do inwazji płodu pierwotniakiem T. gondii doszło właśnie w III kwartale ciąży. Pośrednio świadczyć może o tym fakt, że stan ogólny noworodka po porodzie był dobry i nie stwierdzano badaniem przedmiotowym odchyleń od stanu prawidłowego. Lekarze neonatolodzy pozbawieni wyczerpującej informacji na temat postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u ciężarnej nie wdrożyli w konsekwencji procedur diagnostycznych u noworodka i nie wykonali badań serologicznych z krwi żylnej dziecka ani badań uzupełniających jak między innymi badań obrazowych czy specjalistycznych konsultacji, w tym okulistycznej. U pozornie zdrowych noworodków z nierozpoznaną toksoplazmozą wrodzoną często dochodzi do rozwoju zmian w OUN i gałkach ocznych (zapalenie siatkówki i naczyniówki oka), które ujawniają się w kolejnych tygodniach lub miesiącach życia, tak jak miało to miejsce w opisanym przypadku. Badanie CT OUN ujawniło również obecność zwapnień śródczaszkowych. Zatem ciężki kliniczny obraz wrodzonej toksoplazmozy ujawnił się w przypadku opisanego pacjenta w postaci znanej pod nazwą triady Sabina-Pinkertona (wodogłowie, zapalenie siatkówki i naczyniówki, zwapnienia śródczaszkowe). Odległe konsekwencje późno zdiagnozowanej wrodzonej toksoplazmozy często są trwałe i mogą objawiać się zaburzeniami widzenia ze ślepotą włącznie, opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego, zaburzeniami neurologicznymi zależnymi od obszaru tkanki mózgowej zaatakowanej przez pierwotniaki T. gondii.
W Polsce dokładne dane epidemiologiczne odnośnie toksoplazmozy wrodzonej nie są znane. Wyniki badań prowadzonych w państwach europejskich w ramach projektu EUROTOXO w 2006 roku wykazały, że częstość wrodzonej toksoplazmozy jest zróżnicowana w zależności od kraju. W Szwecji odnotowano 0,7 przypadku na 10 000 urodzeń, w Wielkiej Brytanii 0,8 na 10 000, w Danii 1,6 na 10 000, w Szwajcarii 5 na 10 000, w Polsce 11 na 10 000 a w Niemczech 13 na 10 000 [2,6,7]. Pomimo wysokiej w stosunku do innych zaburzeń wrodzonych (fenyloketonuria 1 na 7 000 urodzeń; hypotyreoza 1 na 3 500 do 4 000 urodzeń, mukowiscydoza 1 na 2 500 do 6 000 urodzeń żywych) częstości występowania toksoplazmozy wrodzonej w Polsce, do chwili obecnej nie wprowadzono obligatoryjnych badań przesiewowych seronegatywnych kobiet w ciąży, które stanowią około 50% populacji kobiet w wieku rozrodczym [8]. Powszechne badania przesiewowe kobiet w ciąży prowadzone są we Francji i we Włoszech (co miesiąc), w Austrii, Litwie, Słowenii i w Niemczech (co 2 – 3 miesiące) [7]. W Polsce, podobnie jak w Stanach Zjednoczonych Ameryki badania przesiewowe zaleca się wykonać dwukrotnie, punktowo w określonych terminach ciąży, ale takie postępowanie powoduje, że zarówno w naszym kraju, jak i w USA, znacznie częściej w porównaniu do krajów, w których wprowadzono system profilaktyki częstych zakażeń wrodzonych, przychodzą na świat dzieci z objawową postacią wrodzonej toksoplazmozy lub dzieci, u których właściwe rozpoznanie stawiane jest zbyt późno [2]. Jest to spowodowane zbyt długim okresem między badaniami – około 3 miesięcy. W tym czasie może dojść do inwazji pierwotniakowej płodu i do nieodwracalnego uszkodzenia przez T. gondii ważnych życiowo narządów, jak OUN, gałka oczna, wątroba, nerki. Koszt badań serologicznych w kierunku toksoplazmozy, w obu klasach (IgM, IgG) wynosi od 80 do 100 złotych a zatem koszt nawet trzykrotnych badań przesiewowych w ciąży stanowi ułamek procenta kosztów wielospecjalistycznej i długoterminowej opieki nad dzieckiem z późno rozpoznaną, ciężką postacią choroby. Konsekwencje zdrowotne dla dziecka zarażonego toksoplazmozą w okresie prenatalnym i dla funkcjonowania jego rodziny są trudne do oszacowania.

Podsumowanie

Wydaje się potrzebne stworzenie w Polsce obowiązkowego systemu profilaktyki toksoplazmozy wrodzonej w oparciu o doświadczenia innych krajów i rekomendacje polskich ekspertów i lekarzy praktyków z różnych dziedzin medycyny. Istotna jest również edukacja społeczeństwa na temat możliwych dróg zarażenia się i działań zmniejszających ryzyko zachorowania (tabela 2).
Wcześnie wdrożone leczenie kobiety w ciąży i jeżeli istnieje taka potrzeba również dziecka pozwala zminimalizować ryzyko transmisji wertykalnej i zmniejszyć odległe, nieodwracalne następstwa inwazji pierwotniaka w organizmie dziecka.

Piśmiennictwo

1. Torgerson PR, Mastroiacovo P. The global burden of congenital toxoplasmosis: a systematic review. Bull World Health Organ 2013:91;501–508. //dx.doi.org/10.2471/BLT.12 111 732
2. Maldonado YA, Read JS, AAP COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Congenital Toxoplasmosis in the United States. Pediatrics. 2017;139(2):e20163860
3. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 7 lipca 2016 r. w sprawie standardów postępowania medycznego przy udzielaniu świadczeń zdrowotnych z zakresu opieki okołoporodowej sprawowanej nad kobietą w okresie fizjologicznej ciąży, fizjologicznego porodu, połogu oraz opieki nad noworodkiem. Dz.U. rok 2016. nr 0. poz. 1132
4. Milewska-Bobula B, Lipka B, Gołąb E, Dębski R, Marczyńska M, Paul M. i wsp. Proponowane postępowanie w zarażeniu Toxoplasma gondii u ciężarnych i ich dzieci. Przegl Epidemiol 2015;69:403-410.
5. Niezgoda A, Dobrzańska A, Toksoplazmoza wrodzona – rozpoznawanie i leczenie. Przew Lek 2008; 2;44-50.
6. Paul M, Petersen E, Szczapa J. Prevalence of congenital Toxoplasma gondii infection among newborns from the Poznań region of Poland: validation of a new combined enzyme immunoassay for Toxoplasma gondii specific immunoglobulin A and immunoglobulin M antibodies. J ClinMicrobiol. 2001;39(5):1912–1916.
7. Bénard A, Petersen E, Salamon R, Chêne G, Gilbert R, Salmi LR; European Toxo Prevention Study Group (EUROTOXO). Survey of European programmes for the epidemiological surveillance of congenital toxoplasmosis. Euro Surveill. 2008;13(15):18 834
8. Ministerstwo Zdrowia, Departament Polityki Zdrowotnej. Program polityki zdrowotnej pt. Program badań przesiewowych w Polsce w latach 2009 – 2014. Warszawa, 2009 rok. //www2.mz.gov.pl/wwwfiles/ma_struktura/docs/program_noworotki_18032009.pdf