Ospa wietrzna u dzieci – przebieg kliniczny i możliwe komplikacje

Ospa wietrzna stanowi ciągle istotny problem zdrowotny nie tylko w Polsce, ale i w innych krajach, w których szczepienie ochronne nie znajduje się w kalendarzu szczepień obowiązkowych. Według danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu Higieny w 2017 r. zanotowano 173 196 przypadków zachorowań na ospę wietrzną, a 1200 pacjentów było przyjętych do szpitala. Znacząca większość przypadków dotyczy dzieci poniżej 9. r.ż. [1]. Zakażenie jest dość częste i nieszczepionej osobie trudno go uniknąć. Ospa wietrzna charakteryzuje się sezonowym występowaniem. Zachorowania obserwuje się częściej w miesiącach zimowych i wiosną w klimacie umiarkowanym lub w porze chłodnej i suchej w krajach tropikalnych. Dotyczą szczególnie dzieci przebywających w grupie w ośrodkach opieki dziennej, szkołach, szpitalach, domach dziecka.

Zapobieganie

Szczepienie przeciwko ospie wietrznej jest dostępne w Polsce od wielu lat. Zalecane jest wszystkim osobom, które nie chorowały na ospę wietrzną. Szczepionka może być podawana od 9. m.ż., ale najczęściej zalecana jest do podawania od 13.–14. m.ż. Szczepienie obowiązkowe i bezpłatne jest dla dzieci, które nie ukończyły 12. r.ż., obarczonych ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby: dzieci z rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną w okresie remisji, z ciężkimi niedoborami odporności, w okresie poprzedzającym leczenie wywołujące upośledzenie odporności – tj. chemioterapią chorób nowotworowych, przeszczepieniem narządów i związanych z nim leczeniem immunosupresyjnym, przewlekłym leczeniem dużą dawką glikokortykosteroidów systemowych [2]. Szczepieniem powinny zostać objęte również dzieci z otoczenia osób objętych wskazaniami do szczepień, jak również dzieci przebywające w placówkach opiekuńczo-wychowawczych, zakładach pielęgnacyjno-opiekuńczych i opiekuńczo-leczniczych, a także dzieci uczęszczające do żłobków [2]. W krajach, w których wprowadzono szczepienie przeciwko ospie wietrznej do kalendarza szczepień obowiązkowych dla wszystkich dzieci, zaobserwowano znaczący spadek zachorowań. W Stanach Zjednoczonych po wprowadzeniu jednodawkowego szczepienia w 1995 r., a następnie dwudawkowego schematu w 2007 r. zaobserwowano spadek zachorowalności, przypadków hospitalizacji i zgonów o 95% [3]. 

Ryc. 1. Morfologia i rozmieszczenie wykwitów w przebiegu ospy wietrznej

Przebieg kliniczny

Ospa wietrzna jest wysoce zakaźną chorobą wirusową. Wywołuje ją wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV – ang. varicella zoster virus) alfaherpeswirus, którego genom stanowi dwuniciowy DNA. Jedynym rezerwuarem jest człowiek, a jego cel stanową limfocyty T, komórki nabłonkowe oraz zwoje nerwowe. Pierwotny kontakt z VZV po 10–21-dniowym okresie wylęgania skutkuje objawami ospy wietrznej. Zakażony organizm jest niezdolny do wyeliminowania patogenu, a konsekwencją zakażenia jest przetrwała infekcja w fazie latentnej. W tym okresie nie obserwuje się namnażania wirusa, nie są produkowane jego cząsteczki ani nie obserwuje się bezpośredniego działania na zwoje nerwowe [4]. Zakażenie VZV następuje drogą kropelkową lub poprzez bezpośredni kontakt z płynem wypełniającym pęcherzyki. Wirus namnaża się początkowo w nabłonku górnych dróg oddechowych i najbliżej położonych węzłach chłonnych, skąd po około 4–6 dniach trafia do krwi – okres wiremii pierwotnej. Po 9 kolejnych dniach dochodzi do wtórnej wiremii. VZV namnaża się wówczas w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, a zakażenie szerzy się do skóry i błon śluzowych [5].
Ospa wietrzna rozpoczyna się od krótko trwającego okresu objawów prodromalnych – gorszego samopoczucia, bólów mięśni – niespecyficznych objawów infekcji wirusowej. W tym okresie na skórze mogą pojawiać się zwiewne zmiany o typie drobnoplamistym, które zwykle szybko ustępują.
Typowe dla ospy zmiany skórne obecne są na skórze owłosionej głowy, na twarzy i na tułowiu. Charakterystycznym miejscem występowania jest skóra głowy i granica skóry owłosionej. Zwykle wykwitów jest najwięcej w miejscach najbardziej ucieplonych. W następnej kolejności wykwity obejmują skórę kończyn. Pierwotnie na skórze pojawia się najpierw plamka, z której tworzy się grudka, a następnie pęcherzyk wypełniony treścią surowiczą z wysoką zawartością VZV (ryc. 1). Z czasem treść pęcherzyka robi się mętna, tworzy się w nim pępkowate zagłębienie i całość przysycha w strupek. Zmiany skórne pojawiają się rzutami, z tego względu wysypka ma charakter polimorficzny – jednocześnie na skórze obecne są wykwity w różnym stadium i nie wszystkie przechodzą pełną ewolucję. Zwykle zmiany przysychają w strupki w ciągu 7–8 dni. Wysypka ma charakter uogólniony, a rozmieszczenie wykwitów jest przypadkowe. Obserwuje się również większe nagromadzenie zmian skórnych w miejscu, które wcześniej objęte było urazem. 
Wykwity mogą być również obecne na błonach śluzowych jamy ustnej – podniebieniu, śluzówce policzków i dziąsłach, a także narządów płciowych oraz spojówkach i rogówce.
Rozpoznanie ospy wietrznej stawia się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego związanego z obecnością typowej wysypki. Do wyjątków należą przypadki o nietypowym przebiegu wymagające diagnostyki różnicowej z zakażeniami wirusami opryszczki, enterowirusami, reakcjami polekowymi lub kontaktowymi.
Do potwierdzania obecności DNA VZV metodą PCR najlepiej nadaje się zawartość pęcherzyków obecnych na skórze, ślina oraz płyn mózgowo-rdzeniowy (jeśli obecne są objawy neurologiczne) [6, 7]. 
Oznaczanie przeciwciał anty-VZV jest metodą potwierdzającą zakażenie, jej zastosowanie kliniczne może być ograniczone z uwagi na czas, jaki potrzebny jest do wytworzenia przeciwciał. 

Opis przypadku

Prezentujemy przypadek 14-miesięcznej dziewczynki, która została przyjęta do Kliniki Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej z powodu obrzęku i zaczerwienienia kończyny górnej prawej w przebiegu ospy wietrznej. U dziewczynki pojedyncze wykwity ospowe pojawiły się cztery dni przed przyjęciem do szpitala. W następnych dobach obserwowano narastającą liczbę nowych wykwitów oraz podwyższoną ciepłotę ciała. Około dwa dni przed hospitalizacją rodzice dziewczynki zaobserwowali narastający bolesny obrzęk, nadmierne ucieplenie i zaczerwienienie ręki prawej. W tej okolicy stwierdzono obecność żółtych miodowych strupków (ryc. 2). Dziewczynka otrzymywała paracetamol, w dniu poprzedzającym przyjęcie lekarz jednorazowo zalecił ibuprofen. Poza opisywanymi objawami obserwowano pogorszenie apetytu, jednak płyny dziewczynka przyjmowała dość chętnie. Nie obserwowano urazu zajętej kończyny górnej.
W wywiadzie ciążowo-okołoporodowym – dziecko z ciąży II, porodu II, urodzone siłami natury, ocenione w skali Apgar na 10 pkt, urodzeniowa masa ciała 3490 g. Hospitalizowana w tutejszym oddziale w 3. m.ż. z powodu 
zapalenia oskrzelików, a następnie w wieku 5 miesięcy z powodu zapalenia płuc.
Przy przyjęciu do szpitala dziewczynka była w stanie ogólnym średnim, płaczliwa. W badaniu na skórze całego ciała obecne były liczne, polimorficzne wykwity ospowe, wiele z nich na rumieniowym podłożu, pokryte miodowymi strupkami. Ponadto stwierdzono znaczny obrzęk, nadmierne ucieplenie i bolesność kończyny górnej prawej. Obrzęk zajmował też dystalną połowę przedramienia.
W podstawowych badaniach laboratoryjnych stwierdzono znaczną leukocytozę (L-27,6 G/l) z neutrofilią w rozmazie (76%), znacznie podwyższone wskaźniki stanu zapalnego (CRP 23 mg/dl– wartości referencyjne < 0,5 mg/dl), podwyższone stężenie fibrynogenu (567 mg/dl – górny zakres wartości referencyjnych dla wieku – 350 mg/dl). W badaniu ultrasonograficznym kończyny górnej opisano obrzęk tkanek miękkich. W pobranych wymazach ze skóry wyhodowano S. aureus i S. pyogenes. 
Początkowo zastosowano antybiotykoterapię empiryczną cefotaksymem i wankomycyną oraz leczenie przeciwkrzepliwe heparyną dożylną. Uzyskano normalizację temperatury ciała, poprawę kliniczną, zmniejszenie obrzęku kończyny górnej, spadek wykładników stanu zapalnego. Z uwagi na infekcję w wywiadzie i ciężki przebieg ospy wietrznej oznaczono stężenie podstawowych klas immunoglobulin, stwierdzając obniżenie immunoglobulin klasy G. Przetoczono pojedynczą dawkę poliwalentnych immunoglobulin w dawce 0,4g/kg masy ciała. W piątej dobie hospitalizacji obrzęk kończyny górnej prawej był znacznie mniej nasilony, lecz zlokalizowany na grzbietowej stronie ręki, wykazywał objawy chełbotania. Wykonano ponownie badanie ultrasonograficzne, które uwidoczniło ropowicę tkanek miękkich. Po konsultacji chirurgicznej podjęto decyzję o konieczności leczenia operacyjnego. Wykonano drenaż zajętej okolicy z założeniem sączka, a także kontynuowano dotychczasową antybiotykoterapię. W kolejnych dobach obserwowano stopniową poprawę i gojenie rany, usunięto sączek. Kontrolne badanie ultrasonograficzne nie uwidoczniło zbiornika płynowego. Dziewczynka została wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym.

Ryc. 2. Żółtawe strupki w obrębie zajętej kończyny górnej prawej

Powikłania

Zwykle ospa wietrzna ma dość łagodny przebieg. Najczęściej występującym powikłaniem, tak jak w opisanym przypadku, są zakażenia skóry i tkanki podskórnej. Bakteryjne nadkażenie wykwitów początkowo może obejmować powierzchniowe warstwy skóry (ryc. 3). Jeśli jest nieleczone, może penetrować do tkanki podskórnej, obejmując swoim zasięgiem coraz głębsze obszary do martwiczego zapalenia powięzi włącznie [8]. Dominującą florą bakteryjną są paciorkowce i gronkowce – głównie Streptococcus pyogenes oraz Staphylococcus aureus [9]. W materiale własnym opisano przypadek chłopca, który w przebiegu ospy wietrznej rozwinął ropowicę kończyny dolnej oraz posocznicę o etiologii S. pyogenes [10].
Do powikłań obserwowanych w przebiegu ospy wietrznej należy również zapalenie płuc charakteryzujące się obecnością występujących obustronnie drobnych guzków w badaniu radiologicznym. We włoskim badaniu obserwowano zapalenie płuc u 8% dzieci hospitalizowanych z powodu ospy wietrznej [11]. Opisywano zmiany guzkowe oraz śródmiąższowe w przebiegu zakażenia VZV, które dotyczyły w 85% wcześniej zdrowych dzieci, z których ani jedno nie otrzymało szczepienia przeciwko ospie wietrznej. Udowodniono istotny wpływ wczesnego leczenia acyklowirem na skrócenie czasu hospitalizacji o około trzy dni u tych pacjentów [11].
Ospa wietrzna może prowadzić do szeregu powikłań neurologicznych, z których najczęściej obserwuje się ataksję móżdżkową. W przebiegu ospy wietrznej może jednak dochodzić również do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu, rdzenia kręgowego. Opisuje się również przypadki wystąpienia zespołu Guillaina-Barrégo, a także porażenia nerwów czaszkowych. Na podstawie przeglądu systematycznego piśmiennictwa oszacowano częstość występowania powikłań neurologicznych ospy wietrznej na 13,9–20,4% [12, 13]. 
Ataksja móżdżkowa w przebiegu ospy wietrznej występuje w jednym przypadku na 4000 [14, 15]. Do najczęściej opisywanych objawów należą zaburzenia chodu, mowy, ból głowy, wymioty i drżenie zamiarowe, które zwykle obserwowano podczas dwóch pierwszych dni w okresie zdrowienia po przebyciu ospy wietrznej [15]. Ostre zakażenie VZV może skutkować również objawami zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Stwierdzenie obecności DNA VZV w płynie mózgowo-rdzeniowym potwierdza czynnik etiologiczny aseptycznego zarówno zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, jak i zapalenia móżdżku [15, 16]. Uważa się również, że zakażenie VZV jest istotną przyczyną arteriopatii prowadzącej do udarów niedokrwiennych u dzieci [17].
Zakażenie VZV może prowadzić również do istotnych powikłań w obrębie narządu wzroku u dzieci. Opisywano zapalenie rogówki, ostrą martwicę siatkówki i postępującą zewnętrzną martwicę siatkówki, które częściej pojawiają się u osób z niedoborem odporności. Do najczęściej zgłaszanych wówczas objawów należy ból oka i utrata widzenia. Na dnie oka obserwuje się krwawienia do siatkówki bardzo często z zajęciem plamki. Zmiany w obrębie narządu wzroku mogą być poprzedzone epizodem ospy wietrznej oraz limfocytarnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych [18].

Ryc. 3. Wykwity ospowe z cechami nadkażenia bakteryjnego

Leczenie

Znacząca większość przypadków ospy wietrznej u uprzednio zdrowych dzieci ma stosunkowo łagodny, samoograniczający się, pozbawiony powikłań przebieg. Z tego względu leczenie ospy wietrznej u dzieci poniżej 12. r.ż., które nie chorują przewlekle, zazwyczaj jest objawowe. Z uwagi na związek pomiędzy stosowaniem niesterydowych leków przeciwzapalnych, w tym ibuprofenu, a większą częstością zakażeń inwazyjnymi szczepami paciorkowców z grupy A, zaleca się stosowanie paracetamolu jako leku przeciwgorączkowego [19].
Niekorzystny wpływ leków przeciwzapalnych upatruje się w prawdopodobnym hamowaniu fagocytozy [20]. Natomiast stosowanie kwasu acetylosalicylowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu Reya [21]. Zmianom skórnym towarzyszy zwykle intensywny świąd. Miejscowe stosowanie preparatów przeciwświądowych może być trudne z uwagi na dużą rozległość zmian. Wówczas skuteczne mogą być leki przeciwhistaminowe stosowane ogólnie (np. dimetynden, hydroksyzyna). Zaleca się rodzicom, aby dzieciom chorującym na ospę obcięli paznokcie w celu zmniejszenia ryzyka rozdrapania wykwitów i wtórnego nadkażenia nadżerek. Należy pamiętać również o codziennej higienie skóry – optymalnym rozwiązaniem jest prysznic z delikatnym osuszaniem skóry ręcznikiem, który zmniejsza dolegliwości oraz zmniejsza ryzyko wtórnych infekcji bakteryjnych. 
Duży problem stanowi brak znajomości aktualnie ustalonego sposobu postępowania odnośnie do leczenia objawowego ospy wietrznej, które byłoby powszechnie stosowane przez lekarzy pierwszego kontaktu. Nie bez znaczenia są również porady farmaceutów, do których rodzice udają się jeszcze przed wizytą lekarską i którzy czasem modyfikują zalecenia pielęgnacyjne. Pudry płynne na bazie cynku mają zmniejszać świąd skóry, niestety ich stosowanie nie wpływa istotnie na czas zasychania zmian skórnych. Podczas aplikowania tych preparatów powstaje na skórze warstwa, która uniemożliwia właściwą obserwację skóry i w połączeniu z niewłaściwą higieną tworzy korzystne warunki dla rozwoju bakterii. Podobnie działa fiolet gencjany, który również nie przyspiesza zasychania zmian skórnych, a pozostawia przebarwienie powłok i błon śluzowych, co może maskować objawy rozwijającej się infekcji w postaci zaczerwienienia skóry wokół wykwitów i tworzenia nacieków zapalnych [22, 23]. 
Ciężki przebieg kliniczny ospy wietrznej związany jest z intensywnym procesem replikacji, podczas którego obserwuje się podwyższoną ciepłotę ciała, intensywny wysiew nowych zmian skórnych przez okres dłuższy niż pięć dni, a także zmiany narządowe w obrębie płuc, wątroby i ośrodkowego układy nerwowego [24]. Przypadki o ciężkim przebiegu obserwuje się częściej u osób z pierwotnymi bądź wtórnymi niedoborami odporności, biorcy przeszczepów, pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne [25]. Trzeba jednak pamiętać, że w znacznym odsetku powikłania obserwuje się u dzieci wyjściowo zupełnie zdrowych. U opisywanej pacjentki stwierdzono obniżone stężenie IgG, co mogło przyczynić się do cięższego przebiegu ospy wietrznej.
Leczenie przyczynowe ospy wietrznej zalecane jest u pacjentów powyżej 12. r.ż., w przypadku obecności powikłań lub współistnienia chorób przewlekłych. Według Polskiej Grupy Ekspertów lekiem z wyboru w takiej sytuacji jest acyklowir [26], który hamuje syntezę wirusowego DNA i zmniejsza rozsiew trzewny VZV. Pacjenci wymagający hospitalizacji z ciężkim przebiegiem choroby, osoby z upośledzoną odpornością oraz noworodki powinny otrzymywać lek w postaci dożylnej z uwagi na większą biodostępność preparatu [27]. 
Bez względu na wiek doustne leczenie przeciwwirusowe powinny otrzymać dzieci z przewlekłymi chorobami układu oddechowego, ciężkimi chorobami skóry, otrzymujące glikokortykosteroidy systemowe oraz kwas acetylosalicylowy oraz pacjenci z tzw. kontaktów domowych, u których do zakażenia doszło na skutek długotrwałego kontaktu z chorym na ospę. Warto wspomnieć, że czas kontaktu wśród dzieci przebywających wspólnie w placówkach opiekuńczych niejednokrotnie przewyższa obserwowany w kontaktach rodzinnych w okresie przed pojawieniem się zmian skórnych. Należy również pamiętać, że acyklowir stosowany doustnie ma dużo mniejszą biodostępność, z przewodu pokarmowego dużo lepiej wchłania się walacyklowir – preparat zarejestrowany do leczenia ospy wietrznej i półpaśca u chorych z lekkim i umiarkowanym upośledzeniem odporności powyżej 
12. r.ż. Ponadto największa skuteczność osiągana jest, gdy terapię przeciwwirusową wdraża się w ciągu 24 godzin od momentu pojawienia się pierwszych wykwitów [28]. 
Ospa wietrzna u ciężarnych stanowi kolejną trudną sytuację kliniczną. Ciąża zwiększa prawdopodobieństwo ciężkiego przebiegu choroby u matki, a zakażenie w pierwszym okresie ciąży wiąże się z ryzykiem rozwoju zespołu ospy wrodzonej z wadami kończyn, zmianami bliznowatymi na skórze oraz zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym. Drugim niebezpiecznym momentem jest okres okołoporodowy. Noworodki matek, u których objawy ospy wietrznej pojawiły się pięć dni przed lub dwa dni po porodzie. narażone są na szczególnie ciężki przebieg choroby, z uwagi na brak przeciwciał ochronnych. Z tego względu dziecko powinno otrzymać profilaktykę specyficzną immunoglobuliną anty-VZV [29].

Podsumowanie

Ospa wietrzna jest zazwyczaj łagodną chorobą wysypkową wieku dziecięcego. Skuteczną metodą zapobiegania tej chorobie są szczepienia ochronne [30], a dwudawkowy schemat jest skuteczny i istotnie zmniejsza liczbę przypadków ospy wietrznej w krajach, które stosują ją w swoim kalendarzu. Powikłania ospy wietrznej zdarzają się także u wcześniej zdrowych dzieci, ale znacznie częściej występują u pacjentów z upośledzoną odpornością. 

Piśmiennictwo

1. Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce – biuletyny roczne. //www.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/index_p.html (dostęp 16.03.2018).
2. Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z 31.10.2017 w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na 2018 rok. Dziennik Urzędowy Ministra zdrowia z 31.10.2017.
3. Bialek S.R., i wsp. Impact of a routine two-dose varicella vaccination program on varicella epidemiology. Pediatrics. 2013; 132:e1134–e1140. 
4. Gershon A.A., Gershon M.D. Pathogenesis and current approaches to control of varicella-zoster virus infections. Clin Microbiol Rev. 2013; 26:728–743. 
5. Cohen J.I., Brunell P.A., Straus S.E., Krause P.R. Recent advances in waricella-zoster virus. Ann Intern Med 1999;130:922–32.
6. Leung J., i wsp. Evaluation of laboratory methods for diagnosis of varicella. Clin Infect Dis. 2010; 51:23–32. 
7. Puchhammer-Stöckl E., Popow-Kraupp T., Heinz F.X., Mandl C.W., Kunz C. Detection of varicella-zoster virus DNA by polymerase chain reaction in the cerebrospinal fluid of patients suffering from neurological complications associated with chicken pox or herpes zoster. J Clin Microbiol. 1991; 29:1513–1516. 
8. Laupland K.B., Davies H.D., Low D.E., i wsp. Invasive group A streptococcal disease in children and association with varicella-zoster virus infection. Ontario Group A Streptococcal Study Group. Pediatrics 2000;105:E60.
9. Schreck P., Schreck P., Bradley J., Chambers H. Musculosceletal complications of varicella. J Bone Joint Surg Am 1996;78:1713–19.
10. Małecki P. Mania A., Krasiński Z., i wsp. Ospa wietrzna powikłana posocznicą i ropnym zapaleniem tkanek miękkich u 5-letniego chłopca - opis przypadku. Pediat Pol 2017; 92:99–104.
11. Bozzola E., Gattinara G.C., Bozzola M. i wsp. Varicella associated pneumonia. Ital J Pediatr (2017) 43: 49. //doi.org/10.1186/s13052-017-0366-8.
12. Bozzola E., Tozzi A.E., Bozzola M., i wsp. Neurological complications of varicella in childhood: case series and a systematic review of the literature. Vaccine. 2012 Aug 24;30(39):5785-90. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.05.057.
13. Science M., MacGregor D., Richardson S.E., i wsp. Central nervous system complications of varicella-zoster virus. J Pediatr. 2014; 165:779–785. 
14. Salas A.A., Nava A. Acute cerebellar ataxia in childhood: initial approach in the emergency department. Emerg Med J. 2010;27(12):956–957. doi: 10.1136/emj.2009.079376. 
15. Klein N.C., McDermott B., Cunha B.A. Varicella-zoster virus meningoencephalitis in an immunocompetent patient without a rash. Scand J Infect Dis. 2010; 42:631–633. 
16. Lancella L., Esposito S., Galli M.L., i wsp. Acute cerebellitis in children: an eleven year retrospective multicentric study in Italy. Italian Journal of Pediatrics. 2017;43:54. doi:10.1186/s13052-017-0370-z.
17. Ciccone S., Fagiolli R., Calzolari F., i wsp. Stroke after varicella-zoster infection: report of a case and review of the literature. Pediatr Infect Dis J. 2010; 29:864–867. 
18. Rupak R., Bikramjit P.P., Gaurav M., i wsp. Acute Retinal Necrosis: Clinical Features, Management and Outcomes – a 10 Year Consecutive Case Series. Ocul Immunol Inflamm. 2014 Jun;22(3):170-4. doi: 10.3109/09273948.2013.819928.
19. Souyri C., Olivier P., Grolleau S., Lapeyre-Mestre M. Severe necrotizing soft-tissue infections and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Dermatol. 2008; 33:249–255. 
20. Dubos F., Hue V., Grandbastien B., Catteau B. Bacterial skin infections in children hospitalizated with varicella: a possible negative impact of non-steroid anti-inflammatory drugs? Acta Derm Venereol 2008;88:26–30.
21. Błaszczak A., Pacek Ł., Łukomska M., i wsp. Postępowanie w ospie wietrznej u dzieci. Standardy medyczne. Pediatria 5, 2017. //www.standardy.pl/artykuly/pediatria/73 (dostęp 19.03.2018).
22. Szenborn L. Zasady pielęgnacji skóry dziecka chorego na ospę wietrzną. Medycyna praktyczna pediatria 2012, 3; //www.mp.pl/artykuly/68702, (dostęp 19.03.2018).
23. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. The use of oral acyclovir in otherwise healthy children with varicella. Pediatrics. 1993; 91:674–676. [PubMed: 8382784]
24. Etzioni A., Eidenschenk C., Katz R., i wsp. Fatal varicella associated with selective natural killer cell deficiency. J Pediatr. 2005; 146:423–425. 
25. Szenborn L., Kraszewska-Głomba B., Jackowska T., Duszczyk E., Majda-Stanisławska E., Marczyńska M., i wsp. Polish consensus guidelines on the use of acyclovir in the treatmen and prevention of VZV and HSV infections. J Infect Chemother 2016;22:65–71.
26. Dunkel L., Arvin A., Whitley R., Rotbart H.A., Feder Jr J.M., Feldman S., i wsp. A controlled trial of oral acyclovir for chickenpox in normal children. N Engl J Med 1991;325:1539–44.
27. Balfour H.H., Edelman C.K., Anderson R.S., i wsp. Controlled trial of acyclovir for chickenpox evaluating time of initiation and duration of therapy and viral resistance. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20:919–926. 
28. Sauerbrei A., Wutzler P. Herpes simplex and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of prevention, diagnosis and therapy. Part 2: Varicella-zoster virus infections. Med Microbiol Immunol. 2007; 196:95–102. 
29. Shapiro E., Vazquez M., Esposito D., i wsp. Effectiveness of 2 doses of varicella vaccine in children. J. Infect. Dis. 2011;203:312–15.