Ibuprofen – bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w zwalczaniu bólu u dzieci

Ból i nierzadko towarzysząca mu gorączka są częstymi doznaniami budzącymi znaczny niepokój rodziców. Skuteczne zwalczanie bólu i gorączki zmniejsza nacisk rodziców na lekarzy, aby wykonywać niepotrzebne badania czy też stosować nieuzasadnioną antybiotykoterapię w infekcjach o podłożu wirusowym.
Ból według definicji jest subiektywnie przykrym i negatywnym wrażeniem zmysłowym i emocjonalnym, powstającym pod wpływem czynników (np. zapalnych) uszkadzających tkankę lub zagrażających jej uszkodzeniem. Ból jest zjawiskiem klinicznym o wielorakich uwarunkowaniach (fizjologicznych, emocjonalnych, poz-
nawczych, behawioralnych, a także duchowych) i ta złożoność wpływa na indywidualne, wręcz niepowtarzalne jego odczuwanie [1].

Bezpieczeństwo stosowania ibuprofenu

W bólach o lekkim i średnim nasileniu powszechnie stosowane są dwa leki – paracetamol i ibuprofen. Działanie analgetyczne ibuprofenu przypisywane jest jego działaniu przeciwzapalnemu związanemu z hamowaniem indukowanego zapaleniem enzymu, cyklooksygenazy 2 (COX-2), konwertującej kwas arachidonowy do prostaglandyny H2. Ibuprofen nie jest jednak selektywnym inhibitorem COX-2, gdyż w pewnym stopniu hamuje także konstytutywną i ochronną m.in. dla nerek i przewodu pokarmowego cyklooksygenazę 1 (COX-1). 
To hamowanie jest w odniesieniu do przewodu pokarmowego działaniem najmniej toksycznym spośród niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) stosowanych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci [2, 3, 4].

Wyniki wskazujące na brak różnic w gastrotoksyczności ibuprofenu względem paracetamolu wykazała pierwsza metaanaliza opracowana przez Lesko i Mitchell, opublikowana w 1995 roku. Badanie przeprowadzono na 
84 192 dzieciach i wykazano brak statystycznie znamiennej różnicy między dziećmi leczonymi ibuprofenem – krwawienie jedynie w 7,2/100 000 (CI 2–18/100 000);
p = 0,31 – i żadne z zanotowanych krwawień nie stanowiło jakiegokolwiek zagrożenia życia [5]. Podobne wyniki przyniosła nieco późniejsza metaanaliza przeprowadzona przez Kellsteina i wsp. w 1999 roku, a dotycząca 
ludzi dorosłych, która także nie wykazała istotnych różnic 
m.in. w gastrotoksyczności między ibuprofenem i placebo [6].

Inny systematyczny przegląd piśmiennictwa i metaanaliza z 2009 r. dotyczące tylko bezpieczeństwa i tolerancji oparte na wyselekcjonowanych 24 pracach z randomizacją i grupą kontrolną wykazały RR dla ibuprofenu vs. placebo 1,39 (95%CI 0,92 do 2,10), a dla paracetamolu vs. placebo RR 1,57 (95% CI 0,74–3,33), co wskazuje na brak różnicy dla obu leków względem placebo. 
2937 działań niepożądanych wystąpiło u 21 305 pacjentów przyjmujących ibuprofen i 1466 działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących paracetamol (RR 1,03 (95%CI 0,98–1,10). Nieco więcej działań niepożądanych po ibuprofenie nie stanowiło jednak różnicy znamiennej statystycznie (RR 0,82 (95%CI 0,60–1,22) [7].
Kolejna metaanaliza dotycząca skuteczności i bezpieczeństwa ibuprofenu w zwalczaniu gorączki i bólu przeprowadzona przez Pierce’a i Voss w 2010 r. wykazała zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, że ibuprofen jest tak samo lub nawet bardziej skuteczny niż paracetamol, a także równie bezpieczny (również pod względem 
gastrotoksyczności) [8].

Warty podkreślenia jest w fakt, że w badaniu Lesko 
i Mitchella, które objęło 55 785 dzieci leczonych ibuprofenem, nie zaobserwowano żadnego przypadku anafilaksji, zespołu Reye’a czy ostrej niewydolności nerek [5].
Nieselektywne inhibitory COX, hamując miejscową produkcję prostaglandyn, mogą prowadzić do pewnych zaburzeń hemodynamicznych, w tym do skurczu arterioli doprowadzających krew do kłębków nerkowych, co sprzyjać może niedokrwieniu nerek aż do martwicy kanalików nerkowych. Może to mieć miejsce zwłaszcza w sytuacji ogólnoustrojowej hipowolemii. W związku 
z tym u dzieci w stanie izowolemii i przy prawidłowej czynności nerek ibuprofen nie powinien prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Powszechna dostępność NLPZ 
i ich niewłaściwe stosowanie może jednak narazić 
dzieci, jak wykazali to wiele lat temu Schaller i Kaplan [9], na niebezpieczeństwo uszkodzenia nerek. Należy także wziąć pod uwagę coraz częściej zdarzające się przypadki łącznego podawania leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych, takich jak ibuprofen i paracetamol. Co prawda aktualne dane wskazują na względne bezpieczeństwo takiego połączenia stosowanego w krótkich okresach czasu, jednak to połączenie w pewnych okolicznościach może zwiększać toksyczność ibuprofenu dla nerek. Dziać się tak może, gdyż powstający 
w procesie utleniania paracetamolu w wątrobie toksyczny metabolit (N-acetylo-p-benzochinoimina) ulega detoksykacji poprzez sprzęganie z glutationem i wydaleniu przez nerki [10]. Hamujący wpływ ibuprofenu na syntezę prostaglandyn prowadzić może do spadku syntezy glutationu, 
a hypowolemia do hipoperfuzji nerek, co skutkować może spadkiem zdolności ustroju do detoksykacji N-acetylo-p-benzochinoiminy i w efekcie wzrostu toksyczności dla nerek łącznego stosowania ibuprofenu z paracetamolem [11, 12, 13].

Aktualne badania wskazują co prawda na odwracalność upośledzenia czynności nerek wywołanego kombinacją tych leków [14, 15], wydaje się jednak, że w stanach odwodnienia oraz uprzedniej dysfunkcji nerek stosowanie nawet samego ibuprofenu, a zwłaszcza w połączeniu z paracetamolem, powinno być traktowane z dużą ostrożnością [15].

Aby nie pominąć ważnego aspektu bezpieczeństwa stosowania ibuprofenu, trzeba zwrócić uwagę na doniesienia sugerujące większą częstość ciężkich zakażeń (martwicze zapalenie powięzi) wywołanych przez paciorkowca beta-hemolizujące typu A (GAS) u chorych 
z ospą wietrzną stosujących ibuprofen [4, 7, 16]. 

Badanie kliniczno-kontrolne (ang. case control study)
przeprowadzone przez Zerra i wsp. wskazuje na rzeczywisty wzrost ryzyka wystąpienia zapalenia powięzi 
u chorych z ospą wietrzną otrzymujących ibuprofen (odds ratio [OR], 11,5; 95% CI, 1,4–96,9); w tych przypadkach zaobserwowano także większą częstość występowania zespołu wstrząsu septycznego i ostrego uszkodzenia nerek (ogólne OR, 16; 95% CI, 1,0–825,0) [17].

Inne badanie także wykazało wzrost ryzyka inwazyjnego zakażenia GAS u otrzymujących ibuprofen niezależnego od ospy wietrznej (OR, 3,9; 95%CI, 1,3–12). 
Nie zaobserwowano takiego zjawiska po paracetamolu (OR, 1,2; 95% CI, 0,50–3,0) [18]. Stąd zaleca się ostrożność w stosowaniu ibuprofenu w ospie wietrznej i liszajcu. Jest on natomiast uznawany za bezpieczny w astmie oskrzelowej [19].

Skuteczność ibuprofenu w różnego typu bólach

Ból ucha

Ból ucha we wczesnym dzieciństwie to zjawisko częste ze względu na fakt, że do 5. r.ż. większość dzieci doświadcza co najmniej jednego ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ), a wiele dzieci nawet kilkakrotnie. Opanowanie bólu ucha poza ulgą w cierpieniu zmniejsza także nacisk rodziców na lekarzy, aby zastosowali najskuteczniejszy zdaniem rodziców lek, czyli antybiotyk.
Ibuprofen był i jest stosowany w kontrolowaniu bólu ucha u dzieci. 

Bertin i wsp. [20] w badaniu przeprowadzonym z randomizacją metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej paracetamolem u 129 dzieci w wieku 1–6 lat wykazali, że oba leki tak samo dobrze kontrolują ból. Autorzy, wskazując co prawda na możliwy pozytywny wpływ ibuprofenu na naturalny przebieg ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ), jednak w swoim badaniu nie zaobserwowali istotnych różnic w wyglądzie błony bębenkowej związanego ze stosowanym leczeniem (ibuprofen i paracetamol). 

Aktualny systematyczny przegląd piśmiennictwa analizującego wpływ paracetamolu i NLPZ (w tym ibuprofenu) na OZUŚ wykazał, że oba są równie skuteczne 
w leczeniu bólu ucha w 24. i 48. godzinie oraz całkowicie równoważne, jeśli chodzi o działania niepożądane. 
Nie wykazano także przewagi monoterapii nad połączoną terapią paracetamolem z ibuprofenem [21]. 

Ból zębów

W przeglądzie systematycznym opublikowanym w Cochrane Library przez Ashley i wsp. badacze ci wykazali, 
że ibuprofen jest lekiem bardzo przydatnym w leczeniu bólu u dzieci z próchnicą zębów i kontrolowaniu bólu związanego z zabiegami dentystycznymi, jednak jakość 
i liczba badań, na których oparto przegląd, jest według autorów niezadowalająca [22]. Należy jednak
zaznaczyć, że – abstrahując od wymienionego przeglądu systematycznego – szereg badań wykazało wyż-
szość ibuprofenu nad paracetamolem. Ponadto badanie przeprowadzone przez Moora i wsp. u dzieci w wieku od 5 do 12 lat z bólami zębów wykazało, że ibu-
profen jest w kontrolowaniu bólu tak samo skuteczny jak połączenie paracetamolu z kodeiną [23]. 

Inne badanie z randomizacją porównujące ibuprofen z paracetamolem u chorych w wieku od 12 do 16 lat poddawanych zabiegom dentystycznym wykazało, że podanie przed zabiegiem ibuprofenu w dawce 400 mg z następową taką samą dawką po zabiegu okazało się skuteczniejszym postępowaniem niż paracetamol podawany w ten sam sposób w dawce 1 g [24]. 
 

Ból głowy

W bólu głowy najczęściej stosowanymi lekami u dzieci są paracetamol i ibuprofen. Wiele badań kontrolowanych placebo wykazało skuteczność ibuprofenu 
w zwalczaniu bólu głowy w ciągu 2 godzin od podania [25, 26]. Nieliczne tylko badania porównywały ibuprofen z innymi lekami.

Hämäläinen i wsp. [27] porównywali paracetamol 
w dawce 15 mg/kg oraz ibuprofen w dawce 10 mg/kg z placebo.
Oba leki w ocenie po 2 godzinach okazały się w zwalczaniu migrenowego bólu głowy dwukrotnie silniejsze niż placebo.
Analiza intention-to-treat (ITT; analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wykazała nieznaczną przewagę ibuprofenu nad paracetamolem. 

Aktualny systematyczny przegląd piśmiennictwa 
z metaanalizą nie wykazał istotnych różnic między tymi lekami poza tym, że ibuprofen wydawał się lekiem działającym szybciej [28, 29].

Pourazowy ból mięśniowo-szkieletowy

Ibuprofen jest lekiem niezwykle przydatnym w zwalczaniu pourazowych bólów mięśniowo-szkieletowych u dzieci [30]. Najnowszy systematyczny przegląd piś-
miennictwa wskazuje, że ibuprofen może przynosić większą ulgę niż sama kodeina oraz paracetamol, i taką samą ulgę jak połączenie obu tych leków oraz sama morfina, jednak przy znacznie mniejszej liczbie działań niepożądanych [31]. 

Clark i wsp. [32] porównali pojedyncze dawki paracetamolu (15 mg/kg), ibuprofenu (10 mg/kg) i kodeiny 
(1 mg/kg) w zwalczaniu pourazowego bólu mięśniowo-szkieletowego (w 54% przypadków ból był związany ze złamaniem) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat
i wykazali większą poprawę w skali bólowej w stosunku do obu porównywanych leków. 

Inne kontrolowane badanie z randomizacją obejmujące 336 dzieci z pourazowym bólem mięśniowo-szkieletowym i złamaniami przeprowadzone przez Drendela i wsp. [33] wykazało taką samą skuteczność ibuprofenu jak połączenie paracetamolu z kodeiną, z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż obserwowane były po tym połączeniu.

Badanie przeprowadzone przez Poonai i wsp. [34] porównujące morfinę z ibuprofenem u 134 dzieci z niepowikłanymi złamaniami kończyn wykazało ich równoważność. Warto na zakończenie podkreślić, że z uwagi na farmakokinetykę ibuprofen ma pewną przewagę nad paracetamolem, gdyż można go podawać rzadziej 
i w dłuższych odstępach czasu, co pozwala na spokojny i niezaburzony bólem oraz podawaniem kolejnych dawek leku, nocny odpoczynek.

Ból gardła

Dwa kontrolowane badania z randomizacją i podwójnie zaślepione przeprowadzone przez Bertina i wsp. [20] oraz Schlachtela i Thodena [35] oceniające skuteczność ibuprofenu w stosunku do paracetamolu i placebo wykazały, że oba te leki w tym zastosowaniu nie wykazują żadnej różnicy w sile działania. 

Podobne wnioski nasuwają się z najnowszej metaanalizy Pierce’a i Vossa [8] analizującej bezpieczeństwo i skuteczność ibuprofenu i paracetamolu w tym zastosowaniu, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Nasilony stan zapalny gardła z wysiękiem może przemawiać za pewną przewagą ibuprofenu ze względu na jego działanie przeciwzapalne. Ważne, że nie ma jak dotąd danych przemawiających przeciw podawaniu ibuprofenu w zapaleniach gardła wywołanych przez paciorkowca betahemolizującego z grupy A [36].

Ból związany z zabiegami chirurgicznymi

Choć niedostateczne leczenie bólu pooperacyjnego 
u dzieci może nieść ze sobą długotrwałe skutki fizyczne i psychiczne to, niestety, w 40–60% ból pooperacyjny u dzieci jest leczony niedostatecznie. Przyczyny takiego stanu rzeczy są złożone i obejmują niezadowalającą wiedzę na temat patofizjologii bólu u dzieci, trudności w ocenie intensywności bólu zwłaszcza u dzieci małych, niemowląt i noworodków, lęk przed jatrogennymi skutkami stosowania leków przeciwbólowych 
i mniejszą liczbę leków zarejestrowanych do stosowania w pediatrii [37]. Ibuprofen spośród wielu NLPZ dopuszczonych do stosowania u dzieci ma najwięcej badań 
wskazujących na jego zarówno najlepszy profil bez-
pieczeństwa, jak i na jego skuteczność w tym zastosowaniu [8, 16]. 

Kokki i wsp. [38] analizowali skuteczność ibuprofenu jako sposobu zapobiegania bólowi pooperacyjnemu po takich zabiegach jak przepuklina, stulejka, spodziectwo, wodniak jądra itp. Zrandomizowali oni 81 dzieci w wieku od 1 do 4 lat i podawali ibuprofen lub placebo jeszcze podczas narkozy. Okazało się, że ibuprofen silniej niż placebo redukował ból w pierwszych godzinach po zabiegu i, co ważne, pozwalał na redukcję dawek morfiny. Podobne wyniki osiągnęli w swoim badaniu Stewart i wsp. [39].

Ibuprofen może więc zająć poczesne miejsce w zwalczaniu bólu pooperacyjnego, zwłaszcza po małych zabiegach. Na przeszkodzie w jego zastosowaniu po większych zabiegach stoi brak na rynku postaci dożylnej. 

Dwa kontrolowane badania z lat 90. XX wieku analizowały porównawczo skuteczność ibuprofenu i połączenia paracetamolu z kodeiną w zwalczaniu bólu po tonsillektomii i/lub adenotomii [40, 41]. Wykazały one wyższość połączenia paracetamolu z kodeiną nad ibuprofenem, jeśli chodzi o działanie przeciwbólowe. Jedno wykazało większą częstość krwawień po tych zabiegach u otrzymujących ibuprofen, podczas gdy drugie tego związku nie potwierdziło. W drugim wykazano ponadto częstsze występowanie nudności i wymiotów u dzieci otrzymujących paracetamol z kodeiną. Podsumowując, wyniki tych stosunkowo starych badań nie wskazywały na istotne korzyści ze stosowania ibuprofenu jako leku przeciwbólowego po zabiegach tonsillektomii i/lub adenotomii. 
W okresie późniejszym przeprowadzono jednak co najmniej trzy prospektywne badania analizujące tę kwestię. 

I tak w 2013 r. Merry i wsp. [42] opublikowali badanie wieloośrodkowe randomizowane z podwójnie ślepą próbą (DB-RCT), obejmujące 154 dzieci w wieku od 6 do 
16 lat poddanych tonsillektomii. Chorzy randomizowani byli do grup: jednej otrzymującej ibuprofen (24 mg/kg/
/dobę) lub paracetamol (49 mg/kg/dobę) lub kombinację tych leków podawanych systemem naprzemiennym przez 
48 godzin po zabiegu. Wykazano taką samą skuteczność wszystkich trzech systemów podaży.

Z kolei Moss i wsp. [43], także w badaniu DB-RCT, z udziałem 161 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat poddanych tonsillektomii zastosował pojedynczą dawkę ibuprofenu dożylnie (10 mg/kg/dawkę) i porównał ją z placebo. Takie postępowanie, co ciekawe, nie zwiększyło częstotliwości krwawień, a znacznie ograniczyło potrzebę stosowania fentanylu.

Kelly i wsp. [44] również w badaniu DB-RCT u 91 dzieci 
w wieku od 1 do 10 lat poddanych tonsillektomii i/lub adenotomii porównał efekty analgetyczne ibuprofenu 
i połączenia paracetamolu z morfiną. Co ciekawe, wykazał taką samą skuteczność przeciwbólową obu metod i na dodatek nie wykazał wzrostu częstości krwawień w grupie otrzymującej ibuprofen. W grupie otrzymującej morfinę zanotowano natomiast wzrost częstości 
desaturacji. 

Także dwa dodatkowe badania wskazują, że ibu-
profen stanowi dobrą alternatywę pozwalającą zmniejszyć zużycie opioidów po tonsillektomii i/lub adenotomii [45, 46].

Podsumowanie

Najczęstszymi wskazaniami do leczenia przeciwbólowego są zapalenia gardła, ból ucha w OZUŚ, bóle głowy (w tym migrena), bóle stomatologiczne, pourazowe 
i pooperacyjne. Spośród wszystkich NLPZ najlepiej przebadanym lekiem jest ibuprofen i cechuje go dobry profil bezpieczeństwa i bardzo dobra, choć zróżnicowana 
w zależności od sytuacji klinicznej skuteczność. 
Wiele wskazuje, że ibuprofen jest skuteczniejszy, nawet w porównaniu do połączenia paracetamolu z kodeiną, w zwalczaniu bólu po urazach mięśniowo-szkieletowych, takich jak np. złamania kończyn. Podobnie korzystnie działa w bólach stomatologicznych i gardła, a także sporadycznych bólach głowy. 
Rola ibuprofenu, jak się wydaje, wzrośnie w konfrontacji z ostatnimi ostrzeżeniami EMA i FDA odnoszącymi się do stosowania opioidów. Dotychczasowe badania odnośnie do wzrostu krwawień po ibuprofenie są niejednoznaczne i problem wymaga dalszych dużych i dobrze zaplanowanych prospektywnych analiz. 
Przedstawione w artykule dane wskazują, że ibuprofen, wbrew panującym wciąż przekonaniom i obawom, jest lekiem o wysokim profilu bezpieczeństwa i wysokiej skuteczności w znoszeniu bólu różnego pochodzenia, także u małych dzieci.

Artykuł powstał w oparciu o publikację: Poddighe D., Brambilla I.,
Licari A., Marseglia G.L. Ibuprofen for Pain Control in Children: New Value for an Old Molecule. Pediatr Emerg Care. 2018 Jun 14.
doi: 10.1097/PEC.0000000000001505.

PIŚMIENNICTWO

1. Manworren R.C., Stinson J. Pediatric pain measurement, assessment, and evaluation. Semin Pediatr Neurol. 2016;23:189–200.
2. Rainsford K.D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety. Inflammopharmacology. 2009;17:275–342.
3. Southey E.R., Soares-Weiser K., Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin. 2009;25:2207–2222.
4. de Martino M., Chiarugi A., Boner A., et al. Working towards an appropriate use of ibuprofen in children: an evidence-based appraisal. Drugs. 2017;77:1295–1311.
5. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial. JAMA. 1995;273(12):929–33.
6. Kellstein D.E., Waksman J.A., Furey S.A., Binstok G., Cooper S.A. The safety profile of nonprescription ibuprofen in multiple-dose use: a meta-analysis. J Clin Pharmacol. 1999;39(5):520–32.
7. Southey E.R., Soares-Weiser K., Kleinen J. Systematic review and mataanalysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in pediatric pain and fever. Current Medical Research and Opinion 2009;25:2207–2222.
8. Pierce C.A., Voss B. Ann Pharmacother. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. 2010;44(3):489–506.
9. Schaller S., Kaplan B.S. Acute nonoliguric renal failure in children associated with nonsteroidal antiinflammatory agents. Pediatr Emerg Care.1998;14:416–418.
10. Flores-Pérez C., Chávez-Pacheco J.L., Ramírez-Mendiola B., et al. A reliable method of liquid chromatography for the quantification of acetaminophen and identification of its toxic metabolite N-acetyl-p-benzoquinoneimine for application in pediatric studies. Biomed Chromatogr. 2011;25:760–766.
11. Leroy S., Mosca A., Landre-Peigne C., et al. Ibuprofen in childhood: evidence-based review of efficacy and safety. Arch Pediatr. 2007;14:477–484.
12. Misurac J.M., Knoderer C.A., Leiser J.D., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are an important cause of acute kidney injury in children. J Pediatr. 2013;162:1153–1159.
13. Ściskalska M., Śliwińska-Mossoń M., Podawacz M., et al. Mechanisms of interaction of the N-acetyl-p-aminophenol metabolites in terms of nephrotoxicity. Drug Chem Toxicol. 2015;38:121–125.
14. Yue Z., Jiang P., Sun H., et al. Association between an excess risk of acute kidney injury and concomitant use of ibuprofen and acetaminophen in children, retrospective analysis of a spontaneous reporting system. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70:479–482.
15. Balestracci A., Ezquer M., Elmo M.E., et al. Ibuprofen-associated acute kidney injury in dehydrated children with acute gastroenteritis. Pediatr Nephrol. 2015;30:1873–1878.
16. Kanabar D.J. A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children. Inflammopharmacology. 2017;25:1–9.
17. Zerr D.M., Alexander E.R., Duchin J.S., et al. A case-control study of necrotizing fasciitis during primary varicella. Pediatrics. 1999;103:783–790.
18. Lesko S.M., O’Brien K.L., Schwartz B., et al. Invasive group A streptococcal infection and nonsteroidal antiinflammatory drug use among children with primary varicella. Pediatrics. 2001;107:1108–1115.
19. de Martino M., Chiarugi A., Boner A., et al. Working towards an appropriate use of ibuprofen in children: an evidence-based appraisal. Drugs. 2017;77: 1295–1311.
20. Bertin L., Pons G., d’Athis P., et al. A randomized, double-blind, multicenter controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children. Fundam Clin Pharmacol. 1996;10:387–392.
21. Sjoukes A., Venekamp R.P., van de Pol A.C., et al. Paracetamol (acetaminophen) or non-steroidal anti-inflammatory drugs, alone or combined, for pain relief in acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD011534.
22. Ashley P.F., Parekh S., Moles D.R., et al. Preoperative analgesics for additional pain relief in children and adolescents having dental treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2016:CD008392.
23. Moore P.A., Acs G., Hargreaves J.A. Postextraction pain relief in children: a clinical trial of liquid analgesics. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985;23:573–577.
24. Bradley R.L., Ellis P.E., Thomas P., et al. A randomized clinical trial comparing the efficacy of ibuprofen and paracetamol in the control of orthodontic pain. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2007;132:511–517.
25. Bushra R., Aslam N. An overview of clinical pharmacology of ibuprofen. Oman Med J. 2010;25:155–1661.
26. Bailey B., Trottier E.D. Managing pediatric pain in the emergency department. Paediatr Drugs. 2016;18:287–301.
27. Hämäläinen M.L., Hoppu K., Valkeila E., et al. Ibuprofen or acetaminophen for the acute treatment of migraine in children: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Neurology. 1997;48:103–107.
28. Richer L., Billinghurst L., Linsdell M.A., et al. Drugs for the acute treatment of migraine in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD005220.
29. Jeric M., Surjan N., Jelicic Kadic A., et al. Treatment of acute migraine attacks in children with analgesics on the World Health Organization Essential Medicines List: a systematic review and GRADE evidence synthesis. Cephalalgia. 2017:333102417736902.
30. Korownyk C., Young J., Michael Allan G. Optimal pain relief for pediatric MSK injury. Can Fam Physician. 2015;61:e276.
31. Le May S., Ali S., Khadra C., et al. Pain management of pediatric musculoskeletal injury in the emergency department: a systematic review. Pain Res Manag. 2016;2016:4809394.
32. Clark E., Plint A.C., Correll R., et al. A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma. Pediatrics. 2007;119:460–467.
33. Drendel A.L., Gorelick M.H., Weisman S.J., et al. A randomized clinical trial of ibuprofen versus acetaminophen with codeine for acute pediatric arm fracture pain. Ann Emerg Med. 2009;54:553–560.
34. Poonai N., Bhullar G., Lin K., et al. Oral administration of morphine versus ibuprofen to manage postfracture pain in children: a randomized trial. CMAJ. 2014;186:1358–1363.
35. Schlachtel B.P., Thoden W.R. A placebo-controlled model for assaying systemic analgesics in children. Clin Pharmacol Ther. 1993;53:593–601.
36. Chiappini E., Principi N., Mansi N., et al. Management of acute pharyngitis in children: summary of the Italian National Institute of Health Guidelines. Clin Ther. 2012;34:1442–1458.
37. Brasher C., Gafsous B., Dugue S., et al. Postoperative pain management in children and infants: an update. Paediatr Drugs. 2014;16:129–140.
38. Kokki H. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for postoperative pain: a focus on children. Paediatr Drugs. 2003;5:103–123.
39. Stewart D.W., Ragg P.G., Sheppard S., et al. The severity and duration of postoperative pain and analgesia requirements in children after tonsillectomy, orchidopexy, or inguinal hernia repair. Paediatr Anaesth. 2012;22:136–143.
40. Harley E.H., Dattolo R.A. Ibuprofen for tonsillectomy pain in children: efficacy and complications. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;119: 492–496.
41. St Charles C.S., Matt B.H., Hamilton M.M., et al. A comparison of ibuprofen versus acetaminophen with codeine in the young tonsillectomy patient. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;117:76–82.
42. Merry A.F., Edwards K.E., Ahmad Z., et al. Randomized comparison between the combination of acetaminophen and ibuprofen and each constituent alone for analgesia following tonsillectomy in children. Can J Anaesth. 2013;60:1180–1189.
43. Moss J.R., Watcha M.F., Bendel L.P., et al. A multicenter, randomized, double-blind placebo-controlled, single dose trial of the safety and efficacy of intravenous ibuprofen for treatment of pain in pediatric patients undergoing tonsillectomy. Paediatr Anaesth. 2014;24:483–489.
44. Kelly L.E., Sommer D.D., Ramakrishna J., et al. Morphine or ibuprofen for post-tonsillectomy analgesia: a randomized trial. Pediatrics. 2015;135:307–313.
45. Syed M.I., Magos T.A., Singh J., et al. A new analgesia regimen after (adeno) tonsillectomy in children: a pilot study. Clin Otolaryngol. 2016;41:660–665.
46. Mahgoobifard M., Mirmesdagh Y., Imani F., et al. The analgesic efficacy of preoperative oral Ibuprofen and acetaminophen in children undergoing adenotonsillectomy: a randomized clinical trial. Anesth PainMed. 2014;4:e15049.