Dołącz do czytelników
Brak wyników

Pediatria interdyscyplinarna

9 marca 2022

NR 43 (Luty 2022)

Zespół nerczycowy u dzieci – postępowanie diagnostyczno- -terapeutyczne w świetle aktualnych zaleceń

0 2202

W 2015 roku ukazały się pierwsze zalecenia dotyczące postępowania z dzieckiem chorującym na zespół nerczycowy (ZN). Opracował je zespół ekspertów powołanych przez Polskie Towarzystwo Nefrologii Dziecięcej (PTNefD) [1]. Od tej pory wiele poglądów uległo zmianie za sprawą wyników nowych badań, szerokich metaanaliz i obserwacji klinicznych. Dało to podstawy do aktualizacji starych wytycznych i stworzenia nowych zaleceń [2]. Ukażą się one lada moment również na stronie naszego towarzystwa. Ich zadaniem jest pomoc nefrologom dziecięcym, pediatrom i lekarzom pierwszego kontaktu w wyborze optymalnej strategii postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u dzieci z zespołem nerczycowym. Istnieje nadzieja, że ustrzegą one od często popełnianych błędów. Podkreślić trzeba, że nowe zalecenia dotyczą pacjentów z idiopatycznym ZN, a nie chorych na wrodzony ZN czy zespół nerczycowy na podłożu wtórnych glomerulopatii.

Zespół nerczycowy definiowany jest jako białkomocz przekraczający zdolności kompensacyjne ustroju (białkomocz nerczycowy – tab. 1.), któremu towarzyszy obniżone stężenie albumin w surowicy < 3,0 g/dl, a przy braku możliwości ich oznaczenia – obecność obrzęków. Powyższe objawy współistnieją z zaburzeniami lipidowymi [2, 3, 4]. Etiologicznie wyróżniamy:
Pierwotny ZN, gdy objawy związane są wyłącznie z chorobą kłębuszków nerkowych i nie towarzyszą im zmiany ze strony innych narządów. Przyczyny podano w tabeli 2. 
 

Tab. 1. Kryteria rozpoznania białkomoczu nerczycowego [2, 3]
Materiał Sposób oceny Wartość
Mocz – dobowa zbiórka Dobowe wydalanie białka
uPCR
> 50 mg/kg m.c./dobę
≥ 200 mg białka/1 mmol kreatyniny
Porcja moczu porannego uPCR ≥ 2 mg/mg
≥ 200 mg/mmol
Porcja moczu porannego Test paskowy 3+

uPCR (urine protein creatinine ratio) – wskaźnik białko/kreatynina w moczu

POLECAMY

Tab. 2. Przyczyny pierwotnego ZN
Pierwotne glomerulopatie
• Idiopatyczny zespół nerczycowy (IZN)
• Nefropatia błoniasta
• Mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (kzn)
• Mezangiokapilarne kzn


Dominującą postacią w tej grupie jest u dzieci idiopatyczny zespół nerczycowy (IZN). U morfologicznych podstaw IZN leżą zmiany minimalne (minimal change disease; MCD), które występują najczęściej i dobrze odpowiadają na leczenie steroidami (do 85–90%), rzadziej jest to rozplem mezangium (mesangial glomerulonephritis; MGN) lub segmentalne ogniskowe stwardnienie kłębuszków (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS). U większości dzieci IZN rozwija się na podłożu zmian minimalnych (submikroskopowych). 
Wtórny ZN, który rozwija się wskutek uszkodzenia kłębuszka nerkowego w przebiegu innych schorzeń [5]. Przyczyny podano w tabeli 3.
 

Tab. 3. Przyczyny wtórnego ZN
Wtórny ZN
• układowe zapalenia naczyń (nefropatia w przebiegu
choroby Schoenleina-Henocha)
• choroby o podłożu autoimmunologicznym (toczeń
rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie
stawów i inne choroby tkanki łącznej)
• wrodzone, genetycznie uwarunkowane nefropatie
związane z nieprawidłową mikrostrukturą błony
filtracyjnej kłębuszków (np. wrodzone zespoły
nerczycowe czy zespół Alporta)
• choroby metaboliczne (cukrzyca, skrobiawica)
• zakażenia bakteryjne (kiła, gruźlica)
• zakażenia wirusowe (HBV, HCV, EBV, CMV, RSV, HIV)
• leki (kaptopryl, niesteroidowe leki przeciwzapalne, lit)
• alergeny (ukąszenia owadów i węży, pyłki roślin, alergeny
pokarmowe)
• nowotwory (chłoniaki, białaczki limfatyczne)
• zatrucia metalami ciężkimi
• utrudnienie odpływu krwi żylnej z nerki


Z uwagi na wiek, w którym wystąpił pierwszy epizod ZN, wyróżniamy następujące typy ZN:

  • wrodzony – od urodzenia do 3. m.ż.;
  • niemowlęcy – pomiędzy 3.–12. m.ż.;
  • dziecięcy – powyżej 12. m.ż.

Epidemiologia

Jak wspomniano powyżej, IZN jest najczęstszą postacią ZN w populacji pediatrycznej (do 90% u dzieci do 10. r.ż.), dlatego też będzie on przedmiotem niniejszego opracowania. Szczyt zachorowań przypada na 3. r.ż. i znacząco maleje po ukończeniu 12 lat. Znajomość tego faktu jest ważna przy wstępnej diagnostyce ZN. Częstość występowania, uwzględniająca również nawroty, szacowana jest na 1,15–16,9/100 000 populacji dziecięcej i zależy od przynależności narodowo-etnicznej oraz regionu geograficznego [6, 7]. Nowe zachorowania dotyczą 1,2–6,5/100 000 dzieci, w Europie Zachodniej do 3,5/100 000. Częściej chorują chłopcy, w najmłodszej grupie wiekowej stosunek chłopców do dziewcząt wynosi 3 : 1. 
W ośrodkach nefrologii dziecięcej ok. 1/4–1/3 przyjęć stanowią pacjenci z IZN. Na podkreślenie zasługuje fakt, że zbyt często trafiają oni do szpitala za późno, z towarzyszącymi już powikłaniami. Dzieje się tak z powodu błędnej diagnozy lekarza pierwszego kontaktu, co nie powinno mieć miejsca, gdyż IZN nie jest na tyle rzadką chorobą, by się z nią nie stykał.

Etiopatogeneza IZN

Etiopatogeneza IZN nie jest do końca wyjaśniona. Do rozwoju białkomoczu nerczycowego dochodzi wskutek uszkodzenia bariery filtracyjnej kłębuszka, która składa się z komórek nabłonkowych (podocytów), błony podstawnej oraz komórek śródbłonka. Uważa się, że za to zjawisko głównie odpowiedzialna jest dysfunkcja limfocytów T i B. Udowodniono także udział różnych, krążących w osoczu czynników, zwiększających przepuszczalność błony filtracyjnej (m.in. białko suPAR, hemopeksyna) [8, 9]. 

Charakterystyka kliniczna

IZN w wielu aspektach różni się od innych ZN u dzieci. W tabeli 4. przedstawiono cechy charakteryzujące IZN, które mogą być przydatne już na etapie wstępnej diagnostyki. Jeśli pierwszy epizod ZN wystąpi u dzieci powyżej 12. r.ż., to prawdopodobieństwo innej niż IZN postaci jest bardzo duże i wiąże się z koniecznością rozszerzenia badań diagnostycznych. 

Tab. 4. Cechy charakteryzujące IZN u dzieci
Pierwszy epizod pomiędzy 1.–10. r.ż.
(w 90% u dzieci do 10. r.ż.)
Przebiega z okresami nawrotów i remisji
Poprzedzony jest najczęściej infekcją
Rzadko w osadzie moczu obecność erytrocytów
(do 10% chorych)
Ciśnienie tętnicze krwi przed leczeniem – prawidłowe
Funkcja nerek prawidłowa
Bardzo dobra reakcja na steroidy (do 85% dzieci) –
steroidowrażliwość
Rokowanie co do funkcji nerek w zdecydowanej
większości przypadków – bardzo dobre


Objawy kliniczne IZN

Objawy, z powodu których dziecko zgłasza się do lekarza pierwszego kontaktu, to przede wszystkim obrzęki. Początkowo występują one na powiekach w godzinach porannych i mają tendencję do ustępowania w godzinach popołudniowych. W kolejnych dniach pojawiają się ciastowate obrzęki wokół kostek i na podudziach, i mogą one ulegać grawitacyjnemu przemieszczaniu. Czasami obserwujemy uogólnione obrzęki (anasarca) z gigantycznym powiększeniem moszny i prącia u chłopców, a warg sromowych u dziewczynek [5].
Obrzęki powiek zbyt często interpretowane są jako zmiany alergiczne i leczone preparatami przeciwhistaminowymi. Dopiero gdy się nasilają i następuje pogorszenie stanu ogólnego dziecka, pacjent kierowany jest do szpitala. 
Jeden z naszych pacjentów, zanim trafił do kliniki, leczony był przeciwalergicznie przez 3 miesiące. Takie postępowanie prowadzi do nasilenia zaburzeń hemodynamicznych i metabolicznych i może skutkować rozwojem powikłań zagrażających życiu. 
Obok obrzęków dochodzi do przesięków do jam ciała, najczęściej do jamy otrzewnowej (wodobrzusze), czego wyrazem jest powiększenie obwodu brzucha, a w późniejszym okresie uwypuklenie pępka. Rzadziej płyn gromadzi się w opłucnej i może być przyczyną zaburzeń oddechowych, sporadycznie wysięk dotyczy worka osierdziowego z objawami tamponady serca. Przesięki do jam ciała są związane z dużą utratą albumin w surowicy i zmniejszeniem ciśnienia onkotycznego osocza, co prowadzi do „przechodzenia” płynu z naczyń do tkanek. Klinicznym wyrazem tego stanu jest spadek diurezy, a w skrajnych przypadkach wystąpienie ostrej przednerkowej niewydolności nerek w wyniku zmniejszonej perfuzji krwi przez nerki lub wstrząsu oligowolemicznego [5, 10].
Podkreślić trzeba, że szybkość narastania obrzęków i wystąpienie powyższych powikłań zależne jest od szybkości narastania białkomoczu oraz od osobniczej wydolności mechanizmów kompensacyjnych. Przy wolnym zatrzymywaniu płynów matki często nie zauważają obrzęków i cieszą się z przyrostu masy ciała swojej pociechy. 
Ucisk naczyń krezkowych przez płyn w jamie otrzewnowej, a także niedotlenienie lub zakrzep naczyń krezki może być przyczyną silnych bólów brzucha i wymiotów (kryza brzuszna). Wielokrotnie zdarzało się, że z tego powodu dziecko było operowane z rozpoznaniem ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Utrata łaknienia u dzieci z IZN związana jest z obrzękiem ściany jelit i wodobrzuszem.
Pienisty mocz to kolejny objaw IZN. Jest on wyrazem obecności dużej ilości białka. W obrazie klinicznym u dzieci z obrzękami zwraca uwagę bladość powłok, która nie wynika z realnie zmniejszonego stężenia hemoglobiny, a z gromadzenia się przesięków w tkance podskórnej.

Powikłania 

Powikłania wynikają zarówno z samej istoty choroby, jak i z zastosowanego leczenia. Najgroźniejsze są powikłania ostre związane z hipowolemią i przewodnieniem oraz zaburzeniami w układzie krzepnięcia [5, 10]. Powikłania przewlekłe są skutkiem przewlekłej utraty białek pełniących ważne funkcje ustrojowe i dotyczą pacjentów opornych na leczenie, z długotrwałą utratą białka. Zestawiono je w tabeli 5.
 

Tab. 5. Powikłania ZN
Charakter powikłań Manifestacja kliniczna
Ostre • Ostra przednerkowa niewydolność nerek
• Wstrząs hipowolemiczny
• Obrzęk płuc
• Obrzęk mózgu
• Pseudoguz mózgu
• Ostra choroba zatorowo-zakrzepowa (zakrzep żył i tętnic: nerkowych, płucnych, kończyn, tętnic mózgowych
• Zakażenia
Przewlekłe • Niedokrwistość
• Niedożywienie
• Hipotyreoza
• Przedwczesna miażdżyca
• Zaburzenia kostne (osteoporoza
• Zaburzenia odporności – skłonność do zakażeń
Związane z leczeniem • Objawy uboczne steroidów
• Objawy uboczne cyklosporyny
• Objawy uboczne mykofenolanu mofetylu
• Objawy uboczne innych stosowanych rzadziej leków


Rozpoznawanie

Podstawowe badania laboratoryjne
Badanie ogólne moczu – najczęściej występuje izolowany białkomocz, u ok. 10% chorych niewielka erytrocyturia w osadzie oraz obecność wałeczków szklistych i woskowych, ciężar właściwy moczu jest podwyższony z powodu dużej zawartości białka, czasami przejściowa niewielka glikozuria jako objaw czynnościowego uszkodzenia cewek proksymalnych, lipiduria.

We krwi:

  • hipoproteinemia z hipoalbuminemią, podwyższenie stężenia alfa- i beta-globulin, obniżone stężenia alfa-1 i gamma-globulin,
  • hiperlipidemia (hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia),
  • kreatyna, mocznik – w niepowikłanym ZN – stężenia prawidłowe, podwyższone przy hipowolemii,
  • morfologia krwi – wyższe stężenie Hb i Ht oraz liczby erytrocytów – jako wyraz hipowolemii, wzrost liczby płytek krwi,
  • hipokalcemia i obniżone stężenie 25(OH)D3,
  • zaburzone parametry układu krzepnięcia (wzrost stężenia fibrynogenu, D-dimerów, obniżone stężenie i aktywność antytrombiny III, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy – APTT),
  • hormony tarczycy – fT3 i fT4 – stężenia obniżone. 

Badania genetyczne w kierunku mutacji genów kodujących białka podocytów i błony podstawnej powinny być wykonane w przypadku zespołów steroidoopornych, zwłaszcza u dzieci poniżej 1. r.ż. i u pacjentów obciążonych rodzinnie [2, 5].
Biopsja nerki przed włączeniem terapii nie jest rutynowo wykonywana, przyjmuje się bowiem, że najczęściej mamy do czynienia ze zmianami submikroskopowymi, które bardzo dobrze reagują na leczenie steroidami. Wskazania do biopsji nerki u dziecka z pierwszym rzutem ZN podano w tabeli 6 [2].
 

Tab. 6. Wskazania do biopsji nerki u dzieci z ZN [2]
• Pierwszy rzut ZN powyżej 12. r.ż.
• Pierwotna steroidooporność
• ZN, któremu towarzyszy zespół nefrytyczny
(krwio-lub krwinkomocz, i/lub nadciśnienie tętnicze
i/lub hipokomplementemia)
• ZN z utrzymującym się upośledzeniem filtracji
kłębuszkowej



Przebieg

Idiopatyczny zespół nerczycowy przebiega z okresami zaostrzeń i remisji; nawroty są zazwyczaj indukowane infekcjami górnych dróg oddechowych. Szybko podjęte leczenie i dobra reakcja na steroidy w krótkim czasie prowadzą do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych. Opóźnione wdrożenie terapii lub brak jej efektów skutkują rozwojem poważnych powikłań opisanych powyżej. 
W zależności od reakcji na leczenie oraz uzyskanego efektu przyjęto następujące definicje ZN (tabele 7, 8, 9) [2, 3, 4].
 

Tab. 7. Klasyfikacja ZN w zależności od reakcji na leczenie oraz efektu terapii [2]
Określenie Definicja
Zespół nerczycowy steroidowrażliwy ustąpienie białkomoczu do 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami
w dawkach standardowych 60 mg/m2/d (2 mg/kg m.c./d, maks. 60 mg/d)
Zespół nerczycowy steroidozależny nawroty białkomoczu w trakcie stosowania prednizonu (niezależnie
od dawki) lub w okresie krótszym niż 15 dni po jego odstawieniu
Zespół nerczycowy z rzadkimi nawrotami mniej niż 2 nawroty w czasie 6 m. lub mniej niż 4 nawroty w ciągu roku,
niezależnie od czasu trwania choroby
Zespół nerczycowy z częstymi nawrotami ≥ 2-krotny nawrót w czasie 6 m. lub ≥ 4 nawroty w ciągu roku, niezależnie
od czasu trwania choroby
Pierwotna steroidooporność brak całkowitej remisji po okresie 4 tyg. leczenia GKS pierwszego rzutu ZN
Późna odpowiedź na leczenie uzyskanie całkowitej remisji po 6 tyg. leczenia GKS pierwszego rzutu ZN

 

Tab. 8. Definicje związane z uzyskanym efektem terapii [2]
Wtórna steroidooporność brak reakcji na leczenie kortykosteroidami poprzednio steroidowrażliwego
lub steroidozależnego ZN
Całkowita remisja ZN uPCR ≤ 0,2 mg białka/mg kreat. (≤ 20 mg/ mmol) w pierwszej porannej porcji
lub dobowej zbiórce moczu lub brak lub < 1+ w teście paskowym przez
3 kolejne dni
Częściowa remisja ZN uPCR > 0,2 mg/mg (> 20 mg/mmol), ale < 2 mg/mg (< 200 mg/mmol)
w pierwszej porannej porcji lub dobowej zbiórce moczu, jeżeli możliwe
oznaczenie albumin w surowicy to ich wartość wynosi > 3g/dl

 

Tab. 9. Definicje związane z zastosowaniem alternatywnych leków immunosupresyjnych przy braku pożądanej odpowiedzi na steroidy [2]
ZN wrażliwy
na leczenie inhibitorami kalcyneuryny
Częściowa remisja po 6 miesiącach leczenia lub całkowita po 12 miesiącach
leczenia inhibitorami kalcyneuryny
ZN oporny
na leczenie inhibitorami kalcyneuryny
Brak częściowej remisji po 6 miesiącach leczenia inhibitorami kalcyneuryny
w adekwatnych dawkach i pod kontrolą stężenia leku
ZN oporny
na wielolekową farmakoterapię
Brak całkowitej remisji po 12 miesiącach leczenia 2 lekami o różnym punkcie
uchwytu działania


Terapia ZN

Leczenie obrzęków
Ograniczenie podaży soli w diecie dotyczy wszystkich dzieci w ostrej fazie choroby. Przed rozpoczęciem terapii należy ocenić stopień nawodnienia pacjenta, który warunkuje dalsze postępowanie (tabele 10, 11). Stosowanie dożylne ekspanderów u pacjentów z hipowolemią powinno odbywać się w ośrodkach klinicznych dysponujących doświadczeniem w ich stosowaniu z uwagi na ryzyko powikłań. Podanie albumin może skutkować obrzękiem płuc, podaż dekstranu niskocząsteczkowego może być obarczona ryzykiem wystąpienia reakcji alergicznej. 
 

Tab. 10. Ocena stopnia nawodnienia dziecka z ZN [1]
Parametry kliniczne
i biochemiczne
Hipowolemia Normo/hiperwolemia
pierwotna przyczyna obrzęków hipoalbuminemia →
↓ ciśnienia onkotycznego
wzrost aktywności kanału sodowego ENaC
w cewce zbiorczej → retencja Na
zimne kończyny +
czas powrotu włośniczkowego > 2 sekund < 2 sekund
tachykardia +
ciśnienie tętnicze najpierw paradoksalne nadciśnienie,
następnie hipotensja
normotensja lub nadciśnienie tętnicze
posturalne niedociśnienie +
ból brzucha (niedokrwienie jelit) +
filtracja kłębuszkowa prawidłowa prawidłowa/obniżona
stężenie albuminy w surowicy < 20 g/l > 20 g/l
stężenie Na w moczu < 10 mmol/l > 10 mmol/l

 

Tab. 11. Zasady leczenia obrzęków nerczycowych
• Ograniczenie podaży soli < 35 mg/kg m.c./dobę
• W hiponatremii – dodatkowo zmniejszenie podaży
płynów
• W hipowolemii:
– 20% roztwór albumin w dawce 0,5–2 g/kg m.c./dawkę
w powolnym wlewie dożylnym lub
– Dekstran 40 – 5–10 ml/kg m.c./dawkę w powolnym
wlewie dożylnym
– następnie furosemid dożylnie 5–10 mg/kg m.c./dobę
• W normo/hiperwolemii – doustne leki moczopędne:
– furosemid 1–3 mg/kg m.c./d w 3–4 dawkach
– hydrochlorotiazyd 1–2 mg/kg m.c./d w 2–4 dawkach
– spironolakton 1–4 mg/kg m.c./d w 2–4 dawkach


Leczenie pierwszego rzutu ZN 
Lekiem z wyboru w leczeniu pierwszego i kolejnych rzutów ZN są steroidy (tabele 12, 13). W świetle najnowszych wytycznych, opartych na międzynarodowych doświadczeniach, czas leczenia pierwszego rzutu został skrócony z 6 do 3 miesięcy [2, 4, 12]. W nawrotach o ciężkim przebiegu możliwe jest zastosowanie wysokich dawek steroidów podawanych dożylnie. Trzy pierwsze „pulsy” metylprednizolonu w dawce 10 mg/kg m.c. i.v. są podawane codziennie, kolejne 3 – co drugi dzień. 
 

Tab. 12. Leczenie pierwszego rzutu ZN [2, 3]
Dawka ...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy