Wskazania do leczenia hormonem wzrostu u dzieci

Historia leczenia hormonem wzrostu

Zastosowanie hormonu wzrostu u pacjenta z niedoczynnością przysadki po raz pierwszy na świecie opisał Raben w 1958 r. [1], ale publikacje na temat metod pozyskiwania hormonu wzrostu ukazywały się od 1940 r. [2, 3]. Był to hormon wyizolowany z przysadek ludzkich i zwierzęcych. Do 1982 r. na całym świecie stosowano wyizolowane i oczyszczone preparaty hormonu wzrostu pozyskiwanego w ten sposób. Duże zapotrzebowanie na lek, a także doniesienia o ryzyku rozwoju choroby Creutzfelda i Jacoba zwiększyły intensywność badań nad uzyskaniem rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (ang. recombinant human growth hormone, rhGH) metodą inżynierii genetycznej i od 1985 r. został on zaaprobowany przez FDA (amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków, ang. Food and Drug Administration) do leczenia u ludzi [4]. 

Dotychczas FDA zaaprobowała 8 wskazań do zastosowania rhGH u dzieci i młodzieży, uznając, że jest to leczenie bezpieczne i efektywne (tab. 1). W tym procesie ważną rolę odegrało wsparcie i lobbing ze strony grup rodziców dzieci z niskim wzrostem starających się o leczenie. 

Tab. 1. Wskazania do leczenia hormonem wzrostu u dzieci i młodzieży uznane przez FDA

W Polsce jest obecnie dostępnych pięć programów lekowych umożliwiających refundowane leczenie hormonem wzrostu u dzieci (tab. 2). Program dla dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki jako jedyny odnosi się do rzeczywistego niedoboru hormonu wzrostu. Pozostałe programy dotyczą pacjentów z niskim wzrostem bez niedoboru GH. 

Tab. 2. Aktualne wskazania do refundowanego leczenia hormonem wzrostu u dzieci i młodzieży w Polsce

Każdy program lekowy określa kryteria kwalifikacji do leczenia, dawki rhGH przy danym rozpoznaniu, zasady monitorowania terapii oraz kryteria jej zakończenia. 

W pracy omówiono aktualne programy leczenia hormonem wzrostu u dzieci dostępne w Polsce w kolejności zgodnej z terminem wprowadzenia programu lekowego. 

Wskazania do leczenia hormonem wzrostu w Polsce

Leczenie niskorosłych dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) [5] 

Podstawowym wskazaniem do leczenia rhGH w tym programie jest udokumentowany niedobór hormonu wzrostu, czyli somatotropinowa niedoczynność przysadki. 

SNP może być wrodzona lub nabyta i występować w postaci izolowanego niedoboru GH lub w postaci wielohormonalnej niedoczynności – WNP (ryc. 1). Jej częstość występowania jest szacowana na 1/3500–1/10 000 urodzeń. 

Ryc. 1. Przyczyny somatotropinowej niedoczynności przysadki u dzieci
SNP – somatotropinowa niedoczynność przysadki; WNP – wielohormonalna niedoczynność przysadki; GH – hormon wzrostu, ang. growth hormone; GHRH – hormon stymulujący wydzielanie hormonu wzrostu, ang. growth hormone releasing hormone

Podstawowym kryterium kwalifikacji do leczenia jest niski wzrost dziecka (< 3 centyla dla płci i wieku w populacji polskiej). Kryterium wzrostu poniżej 3 centyla nie musi być jednak spełnione w przypadku dziecka, u którego rozpoznano wielohormonalną niedoczynność przysadki lub wykryto patogenne warianty genetyczne związane z niedoborem hormonu wzrostu, nie stosuje się go także do niemowląt i dzieci poniżej 2. r.ż. z niedoborem GH i hipoglikemią. Według aktualnego programu obowiązującego od 1 lipca 2022 r. do leczenia są kwalifikowane dzieci z nawracającymi hipoglikemiami w okresie noworodkowym i niemowlęcym oraz w pierwszych latach życia, u których wykluczono inne przyczyny hipoglikemii, w tym hiperinsulinizm wrodzony i pierwotny niedobór glikokortykoidów. Hormon wzrostu ma działanie hiperglikemizujące i jest istotnym elementem zapewnienia sprawnej kontrregulacji w przypadku hipoglikemii. Jest to najważniejszy efekt działania GH u dzieci w pierwszym półroczu życia. Niedobór wzrostu poniżej 3 centyla nie jest wymaganym kryterium także u dzieci z zahamowaniem wzrastania po terapii chorób rozrostowych, u których udokumentowano niedobór GH. Szybkość wzrastania oceniana jest na podstawie dwóch pomiarów wysokości ciała wykonywanych w odstępie co najmniej 6 miesięcy. Za nieprawidłową szybkość wzrastania uznaje się wartości mniejsze od –1 odchylenia standardowego (SD) dla płci i wieku [6, 7].

Ważnym elementem kwalifikacji do leczenia jest wykluczenie innych, poza SNP, przyczyn niskorosłości i prawidłowe wyrównanie chorób przewlekłych, które mogą wpływać na wzrastanie – niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym zespół złego wchłaniania i celiakia. 

Potwierdzeniem rozpoznania SNP jest stwierdzenie obniżonego wyrzutu GH (poniżej 10 ng/ml) w dwóch różnych testach stymulujących sekrecję GH. U dzieci z wielohormonalną niedoczynnością przysadki oraz dzieci z udokumentowanymi mutacjami związanymi z niedoborem hormonu wzrostu wymagany jest tylko jeden test stymulacyjny. Najczęściej stosowane testy to: test z klonidyną, test z glukagonem, test z L-Dopa, test z argininą oraz test hipoglikemii poinsulinowej. Można je wykonywać jedynie u dzieci powyżej 2. r.ż., a test z insuliną po ukończeniu 5. r.ż. – ze względu na ryzyko powikłań. 

U dzieci z niedoborem GH typowy jest opóźniony wiek kostny i obniżone stężenie IGF-1. 

U każdego dziecka z udokumentowanym niedoborem GH wykonuje się obrazowanie mózgu, z oceną okolicy podwzgórza i przysadki. Metodą z wyboru jest badanie MR ze środkiem kontrastowym. 

Dawki rhGH stosowane w SNP są dawkami substytucyjnymi i mieszczą się w zakresie 0,1–0,33 mg/kg/tydzień. 

Oczekiwany efekt leczenia to osiągnięcie wzrostu ostatecznego zgodnego z prognozą oszacowaną na podstawie średniego wzrostu rodziców. 
Według danych statystycznych poprawa wzrostu końcowego, czyli tzw. zysk wzrostowy u pacjentów z SNP leczonych rhGH, wynosi średnio 1,5 SD. Efekt leczenia jest lepszy u pacjentów ze znacznym niedoborem GH. Leczenie rhGH, poza promowaniem wzrostu, ma także korzystne działanie metaboliczne: m.in. normalizacja profilu lipidowego, redukcja tkanki tłuszczowej i poprawa składu ciała oraz lepszy rozwój tkanki mięśniowej.

Leczenie kontynuuje się do osiągnięcia wieku kostnego powyżej 14 lat u dziewcząt i powyżej 16 lat u chłopców. Należy je także zakończyć w przypadku ujawnienia się lub wznowy choroby rozrostowej, wystąpienia poważnych objawów niepożądanych lub gdy efekt leczenia jest niezadowalający, co oznacza, że przy stosowaniu właściwej dawki przyrost wysokości jest poniżej 2 cm/rok. Powodem zakończenia terapii może być także brak zgody pacjenta na kontynuację leczenia. Może się także zdarzyć konieczność czasowego przerwania terapii hormonem wzrostu przy utrzymujących się podwyższonych stężeniach IGF-I, objawach nadciśnienia śródczaszkowego i zaburzeniach gospodarki węglowodanowej. 
Po zakończeniu promocji wzrastania pacjenci z ciężkim niedoborem GH (< 3 ng/ml po stymulacji) mogą kontynuować leczenie rhGH w programie dla dorosłych [8].

Leczenie GH w przewlekłej niewydolności nerek (PNN) [9]

Wydzielanie GH u dzieci z PNN jest prawidłowe, ale efekt jego działania jest słabszy ze względu na zmniejszoną ekspresję receptora dla GH oraz zmniejszoną biodostępność IGF-1. Z tego powodu około 50% dzieci, u których PNN rozpoczęła się w dzieciństwie, a leczenie nerkozastępcze rozpoczęto przed 15. r.ż., osiąga wyróżniająco niski wzrost ostateczny, poniżej 3 centyla [10]. Podawanie rhGH u dzieci z PNN celem poprawy wzrastania jest leczeniem z wyboru i jest możliwe w okresie przeddializacyjnym, w trakcie leczenia nerkozastępczego, a także w wybranych przypadkach po przeszczepieniu nerki [10]. Leczenie i kwalifikację prowadzą ośrodki nefrologiczne, ale decyzja o przyznaniu leczenia zapada w Zespole Koordynacyjnym ds. Stosowania Hormonu Wzrostu. 

Według aktualnych kryteriów [9] do leczenia mogą być kwalifikowani pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest niższy niż 75 ml/1,73 m2/min, zaś niedobór wzrostu kwalifikujący do leczenia w programie PNN to wysokość ciała dziecka poniżej –1,88 odchylenia standardowego dla płci i wieku metrykalnego lub zwolniona szybkość wzrastania (poniżej –2,0 SDS).

Istotnym kryterium jest także opóźniony wiek szkieletowy: poniżej 12,5 lat dla chłopców i poniżej 11,5 lat dla dziewczynek, oceniany metodą Greulicha i Pyle’a. 

Przed kwalifikacją do leczenia rhGH konieczne jest wykluczenie innych przyczyn niskorosłości poza PNN.

Według opisu programu lekowego u każdego dziecka z PNN przed rozpoczęciem leczenia rhGH należy oznaczyć stężenie IGF-1, wykonać densytometrię i RTG stawów biodrowych. 

Dawka rhGH w programie leczenia PNN jest wyższa niż dla SNP i wynosi 0,33–0,37 mg/kg/tydzień. 
Leczenie należy przerwać w przypadku ujawnienia się zaburzeń przemian węglowodanowych, choroby nowotworowej lub przy niezadowalającym efekcie leczenia. Ten ostatni jest definiowany jako przyrost wysokości ciała dziecka leczonego hormonem wzrostu poniżej 3 cm na rok. Kryterium to nie dotyczy dziewcząt z wiekiem kostnym powyżej 14 lat oraz chłopców z wiekiem kostnym powyżej 16 lat. 

Leczenie można kontynuować do osiągnięcia wieku kostnego powyżej 16 lat przez dziewczynkę i powyżej 18 lat przez chłopca.
Celem leczenia w PNN jest zapobieganie utrwaleniu się i pogłębieniu niedoboru wzrostu związanego z przewlekłą niewydolnością nerek. Duża heterogenność pacjentów z PNN leczonych rhGH sprawia, że odpowiedź na leczenie i zysk wzrostowy są trudne do oszacowania w tej grupie chorych. Spodziewana poprawa tempa wzrastania wynosi średnio ok. 4 cm/rok.

Leczenie niskorosłych dzieci z zespołem Turnera [11]

Według konsensusu z Cincinnati zespół Turnera (ZT) rozpoznaje się w przypadku monosomii chromosomu X lub przy wadach strukturalnych drugiego chromosomu X we wszystkich lub w części linii komórek (mozaicyzm) przy fenotypie żeńskim [12]. ZT występuje z częstością 1:2500 urodzeń żeńskich. Niski wzrost jest najczęstszym objawem związanym z zespołem i dotyczy około 98% pacjentek. Jest to spowodowane haploinsuficjencją genu SHOX (ang. short stature homeobox gene) zlokalizowanego w rejonie pseudoautosomalnym chromosomu X. 

U dziewcząt z zespołem Turnera wydzielanie hormonu wzrostu jest prawidłowe, ale brak jest efektu jego działania. Cechą charakterystyczną jest dysproporcjonalny niski wzrost, z wyraźnym skróceniem kończyn. Średni wzrost ostateczny bez leczenia rhGH jest niższy o ok. 20 cm od średniego wzrostu zdrowej kobiety w danej populacji, średnio u pacjentek bez leczenia rhGH jest to 143–145 cm. Dodatkowe nieprawidłowości kostne to skoliozy w różnych odcinkach kręgosłupa, koślawość stawów łokciowych, czy skrócenie IV kości śródręcza.

Poza niskim wzrostem, u dziewcząt z zespołem Turnera występuje różnego stopnia dysgenezja gonad, wady serca, nerek i układu moczowego i charakterystyczne cechy dysmorficzne, jak: niskie osadzenie małżowin usznych z rotacją ku tyłowi, szeroka, krótka szyja z niską linią owłosienia na karku, u 30% pacjentek występuje fałd skórny tworzący płetwistą szyję.

U niektórych dziewcząt z ZT, szczególnie w przypadkach mozaikowego kariotypu, cechy dysmorficzne mogą być bardzo słabo wyrażone, a jedynym objawem może być niskorosłość, dlatego u każdej dziewczynki z niewyjaśnionym niskim wzrostem bez niedoboru GH należy wykonać badanie kariotypu w poszukiwaniu ZT. 

Leczenie hormonem wzrostu jest standardowym postępowaniem u niskorosłych dziewcząt z ZT. Podstawowym kryterium kwalifikacji do leczenia jest rozpoznanie zespołu potwierdzone badaniem cytogenetycznym (kariotyp – minimum 30 mitoz) i niskorosłość, tj. wysokość ciała poniżej 3 centyla dla wieku, na siatkach centylowych dla populacji polskich dziewcząt. Charakterystyczne jest upośledzone tempo wzrastania poniżej –1 SD w odniesieniu do ogólnej populacji. Do oceny szybkości wzrastania jest wymagany co najmniej 6-miesięczny okres obserwacji. Zaleca się także określenie przewidywanego wzrostu ostatecznego metodą Baley-Pineau oraz ocenę wieku kostnego, który powinien być opóźniony. 

Przed kwalifikacją do leczenia należy wykluczyć inne aniżeli ZT przyczyny niskorosłości, jak: niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, celiakię lub inne zaburzenia wchłaniania. Należy także ocenić występowanie wad towarzyszących, szczególnie wad układu sercowo-naczyniowego i moczowego. 

Leczenie hormonem wzrostu u niskich dziewcząt z zespołem Turnera powinno być rozpoczęte przy zwolnieniu szybkości wzrastania [12, 13]. W Polsce program lekowy zakłada rozpoczęcie leczenia wyłącznie w sytuacji, gdy dziewczynka ma niedobór wzrostu poniżej 3 centyla dla ogólnej populacji. Z obserwacji wielu autorów wynika, że lepszy efekt w postaci wyższego wzrostu ostatecznego osiągają te dziewczęta z ZT, które miały wyższy wzrost na początku leczenia, mają wyższych rodziców, były leczone wcześniej, dłużej i wyższą dawką rhGH. 

Dawka rhGH zalecana w programie lekowym dla ZT jest dość wysoka i wynosi 0,33–0,47 mg/kg/tydzień, a średni oczekiwany zysk wzrostowy w wyniku leczenia rhGH u dziewcząt z ZT to ok. 1,24 SD.

Leczenie rhGH musi być przerwane w przypadku poważnych działań niepożądanych, jak:

• złuszczenie głowy kości udowej,
• objawy nadciśnienia śródczaszkowego,
• ujawnienie się cukrzycy, 
• ujawnienie lub wznowa choroby rozrostowej. 

Zakończenie leczenia zaleca się w przypadku zakończenia wzrastania lub zwolnienia szybkości wzrastania poniżej 3 cm/rok, co jest definiowane jako niezadowalający efekt leczenia. Zazwyczaj ma to miejsce, gdy wiek kostny osiąga 14 lat, co jest kolejnym kryterium zakończenia terapii. Celem leczenia jest osiągnięcie niewyróżniającej wysokości ciała, co w polskim programie dla ZT jest określone jako wzrost ≥ 158 cm. 

Leczenie zespołu Pradera-Williego (PW) [14]

Zespół ten występuje z częstością 1/30 000 żywych urodzeń. Przyczyną jest brak ekspresji genów pochodzących od ojca w rejonie 15q11-q13 (gen SNRPN). Efekt ten może być wynikiem delecji fragmentu ojcowskiego rejonu 15q11.2-q13 lub matczynej disomii jednorodzicielskiej rejonu 15q11.2-q13 (UPD 15). Znacznie rzadziej może wynikać z defektu piętnowania rejonu 15q11.2-q13 chromosomu ojcowskiego spowodowanego delecją lub epimutacją centrum piętnowania [15]. 

Objawy zespołu mogą ujawnić się już w okresie prenatalnym w postaci słabych ruchów płodu, asymetrycznej hipotrofii wewnątrzmacicznej [16]. W okresie noworodkowym i niemowlęcym dominuje hipotonia, trudności w karmieniu i hipogonadyzm w postaci hipoplazji prącia i wnętrostwa u chłopców, a u dziewcząt słabego rozwoju warg sromowych. Po 2. r.ż. dominuje narastająca otyłość, niedobór wzrostu oraz opóźnienie psychoruchowe i problemy psychologiczne. Rozwijają się zaburzenia czynności podwzgórza, które są przyczyną braku regulacji odczuwania sytości, zaburzeń oddychania, zaburzeń termoregulacji, obniżonego progu odczuwania bólu, a także zaburzenia sekrecji neurohormonów skutkujące upośledzeniem wzrastania. W efekcie obserwuje się pogłębianie się niedoboru wzrostu. Ponadto aż ok. 70% dzieci z zespołem PW ma zmniejszoną sekrecję GH w testach stymulacyjnych i niskie stężenie IGF-1. Wśród pacjentów nieleczonych rhGH wzrost ostateczny u kobiet to 149–152 cm, a u mężczyzn 159–162 cm [17].

Leczenie rhGH dzieci z zespołem PW jest zalecane jako leczenie z wyboru [17–19]. Poza promocją wzrastania, ma ono istotny efekt metaboliczny w postaci poprawy składu masy ciała, korzystnego wpływu na siłę i masę mięśniową, co poprawia sprawność motoryczną pacjentów i ułatwia rehabilitację i utrzymanie niższego BMI. Dzieci z zespołem PW mają skłonność do występowania skoliozy, wobec tego w trakcie leczenia należy monitorować ewentualne nasilanie się skoliozy. Leczenie rhGH w zespole PW jest zalecane już od pierwszego półrocza życia, co ma korzystny wpływ na poprawę napięcia mięśni i rozwój psychoruchowy. Jest to jedyny program leczenia hormonem wzrostu, w którym do kwalifikacji nie jest konieczny niedobór wzrostu. 

W Polsce do leczenia hormonem wzrostu w programie lekowym dla zespołu PW są kwalifikowane dzieci spełniające następujące kryteria: 

• rozpoznany zespół Pradera-Williego (cechy kliniczne i potwierdzenie badaniem genetycznym),
• wiek poniżej 18. r.ż., optymalnie między 2. a 4. r.ż.,
• wiek kostny poniżej 16 lat u dziewcząt i poniżej 18 lat u chłopców,
• wskaźnik BMI poniżej 97 centyla dla płci i wieku (utrzymujący się przez co najmniej 6-miesięczny okres obserwacji w ośrodku prowadzącym terapię hormonem wzrostu),
• prawidłowy wynik testu obciążenia glukozą z pomiarem glikemii i insulinemii,
• pozytywna opinia laryngologa, z uwagi na możliwość nasilenia lub wystąpienia nocnych bezdechów w trakcie leczenia,
• wprowadzone leczenie dietetyczne i rehabilitacja (wymagany co najmniej 6-miesięczny okres obserwacji w ośrodku prowadzącym terapię hormonem wzrostu).
   

Inne badania i konsultacje są zależne od stanu dziecka i chorób towarzyszących.

Dawki hormonu wzrostu mieszczą się w zakresie 0,18–0,47 mg/kg/tydzień, przy czym dawka zalecana u młodszych dzieci i na początku leczenia jest bliższa dolnej granicy zakresu dawek.

Celem leczenia rhGH w zespole PW jest poprawa przebiegu wzrastania i wyrównanie zaburzeń metabolicznych spowodowanych bezwzględnym i/lub względnym niedoborem GH. 

Zysk wzrostowy uzyskiwany w tej grupie pacjentów w trakcie leczenia rhGH wynosi średnio 1,6 SD.

Pacjenci z zespołem PW, którzy rozpoczęli leczenie w dzieciństwie, po ukończeniu 18. r.ż. kontynuują terapię na zasadach określonych w programie w ośrodkach dla dorosłych.

Powodem zakończenia terapii jest brak współpracy pacjenta, szczególnie w zakresie utrzymania BMI poniżej 97 centyla i narastanie otyłości pomimo leczenia rhGH, leczenia dietetycznego i rehabilitacji; zaniechanie systematycznego leczenia rehabilitacyjnego lub dietetycznego; pojawienie się lub nasilenie nocnych bezdechów oraz cukrzyca [14]. 

Leczenie hormonem wzrostu niskorosłych dzieci urodzonych jako zbyt małe w porównaniu do czasu trwania ciąży (SGA lub IUGR) [20]

Termin „hipotrofia wewnątrzmaciczna” (ang. intrauterine growth restriction, IUGR) i „dziecko za małe w porównaniu do czasu trwania ciąży” (ang. small for gestational age, SGA) nie są w pełni równoznaczne, chociaż są często używane jako synonimy i większość dzieci spełnia kryteria zarówno SGA i IUGR. Określenie SGA opisuje noworodki urodzone z masą urodzeniową i/lub długością poniżej normy dla wieku ciążowego (poniżej –2,0 SD).

Z kolei IUGR oznacza wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu, czyli nieprawidłowy przyrost szacunkowej masy płodu i obwodu brzucha w ciąży na podstawie 2 pomiarów w badaniu USG w określonym odstępie czasowym, niezależnie od parametrów masy i długości ciała dziecka przy urodzeniu. 

U większości niemowląt IUGR, choć nie u wszystkich, może występować SGA. Z kolei wiele niemowląt SGA nie spełnia kryteriów IUGR. Przy IUGR istnieje tendencja do stosunkowo dużego obwodu głowy i długości ciała w stosunku do masy urodzeniowej.

Dzieci urodzone z SGA zwykle nie realizują w pełni swojego potencjału wzrostowego i osiągają wysokość niższą o 1 SD w stosunku do średniej wysokości rodziców. Jednak około 90% dzieci SGA spontanicznie nadrabia niedobór wzrostu do poziomu powyżej −2 SDS, przyspieszając w dzieciństwie szybkość wzrastania powyżej wartości mediany dla wieku kalendarzowego. Wystarczające nadrobienie niedoboru jest definiowane jako osiągnięcie wzrostu w zakresie normy. Ten proces jest najbardziej widoczny w pierwszym półroczu życia i 85% dzieci osiąga normę do 2. r.ż., ale nadrabianie może trwać do 4. r.ż. [31]. Dzieci urodzone z SGA mają 5 x wyższe niż populacyjne ryzyko niskorosłości, ale te z nich, które w wieku 3 lat osiągnęły długość ciała poniżej −2 SDS, mają aż 7-krotnie wyższe ryzyko pozostania niskimi. Przyczyny niedostatecznego nadrabiania wzrostu (ang. catch-up growth) nie są dokładnie poznane. Podkreśla się znaczenie takich czynników, jak: płeć żeńska, ciąże mnogie, wysokość rodziców i tempo przyrostu długości ciała we wczesnym dzieciństwie. 

Te dzieci z niską masą urodzeniową, które nadal mają wysokość poniżej –2 SD w wieku 4 lat, mogą być leczone hormonem wzrostu po spełnieniu kryteriów włączenia do programu, co jest możliwe w Polsce od 2015 r. 

Podstawowym kryterium kwalifikacji do programu leczenia hormonem wzrostu jest urodzeniowa masa lub długość ciała co najmniej –2 SD dla wieku ciążowego i płci dziecka. Z uwagi na brak kompletnych siatek w populacji polskich wcześniaków za normy odniesienia przyjęto siatki centylowe według Niklasson dla populacji szwedzkiej [22]. 

Pozostałe kryteria to:

• wiek powyżej 4 lat,
• aktualna wysokość ciała poniżej 3 centyla dla płci i wieku na siatkach dla dzieci polskich,
• zwolnione tempo wzrastania, poniżej –1 SD (wymagany co najmniej 6-miesięczny okres obserwacji), 
• wiek kostny poniżej 14 lat u dziewcząt i poniżej 16 lat u chłopców,
• wykluczone inne niż SGA/IUGR przyczyny niskorosłości,
• prawidłowe stężenie GH w teście nocnym lub stymulacyjnym,
• brak przeciwwskazań do leczenia stwierdzonych na podstawie wyników TK z kontrastem lub MR okolicy podwzgórzowo-przysadkowej.
   

Wszystkie kryteria kwalifikacji muszą być spełnione łącznie, aby dziecko mogło rozpocząć terapię.
 

Zalecana dawka rhGH w programie wynosi: 0,16–0,43 mg/kg/tydz., optymalnie ok. 0,25 mg/kg/tydz.

Leczenie ma na celu poprawę wzrostu ostatecznego i jest prowadzone wyłącznie u dzieci. Terapię należy zakończyć w przypadku wystąpienia poważnych objawów niepożądanych związanych z leczeniem, takich jak: złuszczenie głowy kości udowej, nadciśnienie śródczaszkowe (pseudotumor cerebri), cukrzyca czy ujawnienie lub wznowa choroby rozrostowej. 

Powodem zaprzestania leczenia jest także brak zgody lub brak współpracy pacjenta, niezadowalający efekt leczenia (poniżej 2 cm/rok), osiągnięcie wieku kostnego powyżej 14 lat u dziewcząt i powyżej 16 lat u chłopców, a także znaczne nasilenie zaburzeń proporcji ciała w trakcie leczenia. Leczenie należy zakończyć również w przypadku, gdy stwierdza się podwyższone stężenie IGF-1 w stosunku do normy dla płci i wieku, które utrzymuje się w ciągu 3 miesięcy od zaprzestania terapii [20]. 

Tab. 3. Porównanie dawek rhGH i zysku wzrostowego w programach lekowych u dzieci

Podsumowanie

Wielu pacjentów oczekuje przy leczeniu rhGH istotnej poprawy swojego wzrostu ostatecznego, ale nie zawsze te oczekiwania są realne. Ostateczny efekt wzrostowy zależy nie tylko od stężenia hormonu wzrostu w organizmie, ale także od wrażliwości receptorów tkankowych, wieku rozpoczęcia leczenia, zwłaszcza wieku kostnego. Najlepszy efekt leczenia rhGH jest obserwowany u pacjentów z rzeczywistym niedoborem hormonu wzrostu, zwłaszcza u tych z ciężką niedoczynnością somatotropinową przysadki. Słabszy efekt jest notowany u pacjentów bez niedoboru wydzielania GH, nawet przy stosowaniu wyższej dawki leku. Leczenie hormonem wzrostu jest bezpieczne u dzieci, ale musi być starannie monitorowane, gdyż zwłaszcza w przypadku stosowania wyższych dawek może być obarczone większym ryzykiem powikłań. Szczególnie istotne jest monitorowanie stężenia IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1) i IGFBP-3 (białka wiążącego IGF) i gospodarki węglowodanowej. 

Pacjenci z rozpoznaniem, przy którym leczenie jest zaakceptowane przez FDA, ale nie mają własnego programu lekowego, mogą być obecnie leczeni refundowanym rhGH wyłącznie wtedy, gdy spełniają kryteria dostępnych w kraju programów. Dotyczy to pacjentów z idiopatycznym niskim wzrostem, haploinsuficjencją genu SHOX, czy dzieci z zespołem Noonan. Niektóre z nich mogą być leczone w ramach programu dla dzieci z SGA/IUGR lub w programie dla SNP, jeżeli spełniają kryteria kwalifikacji.

Piśmiennictwo: 

1. Raben M.S., Treatment of a pituitary dwarf with human growth hormone, J Clin Endocrinol Metab. 18(8), 1958, 901–903.
2. Frankel-Conrat H., Meamber D.L., Simpson M.E., Further purification of the growth hormone of the anterior pituitary, Endocrinology 27, 1940, 605–613.
3. Li C.H., Evans H.M., The isolation of pituitary growth hormone, Science 99(2566), 1944, 183–184. 
4. Rogol A.D.,  Reiter E.O., Growth and Growth Hormone through the Ages: Art and Science, Horm Res Paediatr. 95(6), 2022, 515–528; doi: 10.1159/000526440. Epub 2022 Nov 29.
5. Leczenie niskorosłych dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Załącznik nr B.19 do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 21 czerwca 2022 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 lipca 2022; https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenia-ministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych
6. Szalecki M., Walczak M., Możliwości zastosowania ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu w somatotropinowej niedoczynności przysadki u dzieci, Standardy Med. 8(2), 2011, 251–262.
7. Brook C.G., Brown R.S., Problems of Growth in Childhood [w:] Handbook of Clinical Pediatric Endocrinology, Blackwell Publishing Malden, 2008, 33–58.
8. Lewiński A., Smyczyńska J., Stawerska R., Hilczer M., Stasiak M., Bednarczuk T. et al., Ogólnopolski Program Leczenia Ciężkiego Niedoboru Hormonu Wzrostu u Osób Dorosłych oraz u Młodzieży po Zakończeniu Terapii Promującej Wzrastanie, Endokrynol. Pol. 69/5, 2018, 469–696; doi: 10.5603/EP.a2018.0054.
9. Leczenie niskorosłych dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek. Załącznik nr B.38 do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 20 czerwca 2014 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 lipca 2014; https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenia-ministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych.
10. Mahan J.D., Warady B.A., Consensus Committee Assessment and treatment of short stature in pediatric patients with chronic kidney disease: a consensus statement, Pediatr Nephrol. 21(7), 2006, 917–930.
11. Leczenie niskorosłych dzieci z zespołem Turnera. Załącznik nr B.42 do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 20 czerwca 2014 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 lipca 2014; https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenia-ministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych
12. Gravholt C.H., Andersen N.H., Conway G.S., Dekkers O.M., Geffner M.E., Klein K.O. et al., Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: Proceedings from the 2016 Cincinnati international Turner syndrome meeting, Eur J Endocrinol. 177, 2017, 1–70; doi: 10.1530/EJE-17-0430.
13. Bondy C.A., The Turner Syndrome Consensus Study Group. Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group, J Clin Endocrinol Metab. 92(1), 2007, 10–25. 
14. Leczenie zespołu Pradera-Williego. Załącznik nr B.41 do obwieszczenia Ministra Zdrowia z sierpnia 2015 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 września 2015; https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenia-ministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych
15. Driscoll D.J., Miller J.L., Cassidy S.B., Prader-Willi Syndrome. 1998 Oct 6 [Updated 2023 Nov 2], [in:] Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M. et al., editors. GeneReviews® [internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/
16. Gross N., Rabinowitz R., Gross-Tsur V., Hirsch H.J., Eldar-Geva T., Prader-Willi syndrome can be diagnosed prenatally, Am J Med Genet A. 167(1), 2015, 80–85; doi: 10.1002/ajmg.a.36812. Epub 2014 Oct 22. PMID: 25338954.
17. Goldstone A.P., Holland A.J., Hauffa B.P. et al., Recommendations for the diagnosis and management of Prader-Willi syndrome, J Clin Endocrinol Metab. 93(11), 2008, 4183–4197.
18. Rudzka-Kocjan A., Szalecki M., Lecka-Ambroziak A., Możliwości zastosowania ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu w leczeniu chorych z zespołem Pradera-Williego, Standardy Med. 8(5), 2011, 816–822.
19. Deal C.L., Tony M., Höybye C., Allen D.B., Tauber M., Christiansen J.S., 2011 Growth Hormone in Prader-Willi Syndrome Clinical Care Guidelines Workshop Participants. GrowthHormone Research Society workshop summary: consensus guidelines for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome, J Clin Endocrinol Metab. 98(6), 2013, 1072–1087; doi: 10.1210/jc.2012-3888. Epub 2013 Mar 29. PMID: 23543664; PMCID: PMC3789886.
20. Leczenie hormonem wzrostu niskorosłych dzieci urodzonych jako zbyt małe w porównaniu do czasu trwania ciąży (SGA lub IUGR). Załącznik nr B.64 do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 21 grudnia 2014 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 stycznia 2015; https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenia-ministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych
21. Hokken-Koelega A.C.S., van derSteen M., Boguszewski M.C.S., Cianfarani S., Dahlgren J., Horikawa R. et al., International Consensus Guideline on Small for Gestational Age: Etiology and Management From Infancy to Early Adulthood, Endocrine Reviews 44(3), 2023, 539–565; https://doi.org/10.1210/endrev/bnad002
22. Niklasson A., Ericson A., Fryer J.G., Karlberg J., Lawrence C., Karlberg P., An update of the Swedish reference standards for weight, length and head circumference at birth for given gestational age (1977-1981), Acta Paediatr Scand. 80(8–9), 1991, 756–762.