Leczenie niskorosłości u dzieci

Wzrost człowieka zależy od informacji genetycznej i jest uwarunkowany dowozem substancji odżywczych, stanem zdrowia, działaniem układu hormonalnego i ośrodkowego układu nerwowego. W okresie płodowym, noworodkowym i niemowlęcym na wzrost dziecka mają wpływ: insulina, tyroksyna, insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF1, ang. insulin-like growth factor 1) i tkankowe czynniki wzrostowe. Rola hormonu wzrostu staje się istotna dla wzrostu dziecka od 2. r.ż. [2, 3, 4]

Dowóz pożywienia jest głównym czynnikiem warunkującym wzrost organizmu w czasie rozwoju płodowego i w pierwszych miesiącach życia. Na wzrost dziecka mają wpływ: insulina, tyroksyna, IGF1. Hormon wzrostu w tym okresie wywiera działanie bezpośrednie na utrzymanie poziomu glikemii, mnożenie się komórek tłuszczowych i produkcję białek. Dopiero od 2. r.ż. zaczyna dominować pośrednie działanie hormonu wzrostu poprzez syntezę i sekrecję IGF1 w wątrobie i w chondrocytach chrząstek wzrostowych, które prowadzi do wzrastania organizmu. Działanie prowzrostowe hormonu wzrostu zależy od przyzwalającego działania tyroksyny na tkanki. Liczba receptorów dla hormonu wzrostu wzrasta w okresie pokwitania, co prowadzi do przyśpieszenia tempa wzrastania – u dziecka obserwujemy wówczas tzw. skok pokwitaniowy [1–5].

Przyczyny niskorosłości według częstości występowania [2, 3]

1. Niedobór wzrostu w przebiegu niedożywienia białkowo-kalorycznego.
2. Niedobór wzrostu w przebiegu chorób przewlekłych.
3. Niedobór wzrostu związany z zahamowaniem rozwoju wewnątrzmacicznego – IUGR (ang. Intrauterine Growth Restriction).
4. Niedobór wzrostu uwarunkowany genetycznie.
5. Niedobór wzrostu jako skutek zaburzeń hormonalnych.
6. Niedobór wzrostu spowodowany zaburzeniami psychosocjalnymi.
7. Niedobór wzrostu jatrogenny.
8. Warianty idiopatyczne niedoboru wzrostu.

1. Niedobór wzrostu w przebiegu niedożywienia białkowo-kalorycznego

Dziecko płci męskiej urodzone z ciąży I, porodu I, przebieg ciąży prawidłowy, masa urodzeniowa 3240 g, długość 51 cm, Apgar 10 pkt. Matka, lat 19, zdrowa, ojciec, lat 20, zdrowy. W okresie niemowlęcym chłopiec rozwijał się prawidłowo. Od czasu włączenia diety małego dziecka obserwowano słabe przyrosty masy ciała i wolne tempo wzrastania. Obecnie w 3. r.ż. chłopiec ma bardzo słaby apetyt. Na śniadanie zjada 100 ml kaszy z mlekiem modyfikowanym, na II śniadanie jogurt – 50 ml, potem zupę jarzynową bez mięsa 120 ml, po południu kaszę z mlekiem modyfikowanym 100 ml i wieczorem również kaszę ryżową z mlekiem. Dziecko piło dużo rozcieńczonych soków. Jadło niechętnie, samodzielnie. Chłopiec bardzo żywy, dość niespokojny. Nie spełniał poleceń. Rozwój psychoruchowy prawidłowy.

Badanie fizykalne poza obniżoną masą ciała 11,7 kg < 3. centyla i wzrostem 88 cm < 3. centyla bez odchyleń od normy. Analiza ilości spożywanych pokarmów wskazywała na niedobór ilościowy pożywienia (dziecko powinno jednorazowo zjadać ok. 150–200 ml zupy mlecznej lub jarzynowej). Żywienie również niedoborowe pod względem jakości – brak dostatecznej ilości mięsa i warzyw oraz owoców. Młoda matka uważała, że małe dziecko nie wymaga większych ilości jedzenia. Spotykając się z częstą odmową jedzenia, przygotowywała dziecku monotonne posiłki. U pacjenta zalecono podawanie większej ilości zup mlecznych i jarzynowych (ok. 200 ml),
zalecono do kaszy ryżowej z mlekiem dodawać owoce w postaci przecieru, a do zupy jarzynowej mięso. Posiłki miały być spożywane w gronie rodziny. Na jeden z posiłków polecono przygotowywać pulpety z sosem i ziemniakami lub kaszą. Zalecono podaż preparatu wielowitaminowego w postaci syropu ze względu na niedostateczną podaż witamin w diecie. Po sześciu miesiącach zaobserwowano normalizację masy ciała (15,1 kg) i przyśpieszenie tempa wzrastania. Dziecko osiągnęło, a w następnych miesiącach przekroczyło 3. centyl wysokości. Badania pomocnicze (w tym hormonalne TSH, fT4, IGF 1), testy immunologiczne na obecność przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej w klasie IgG i IgA, analiza moczu i badanie ultrasonograficzne brzucha były prawidłowe. U dziecka rozpoznano niedobór masy ciała i wzrostu jako skutek niedoży-
wienia białkowo-kalorycznego (ryc. 1).

Ryc. 1A–B. Niskorosłość w przebiegu niedożywienia białkowo-kalorycznego

Niedożywienie białkowo-kaloryczne jest najczęstszą przyczyną zwolnienia tempa wzrostu. Według badań Fundacji „Maciuś” ok. 10% dzieci polskich jest niedożywionych. Wynika to nie tylko z ubóstwa, ale również z nieprawidłowości w żywieniu i braku konsekwencji w postępowaniu wychowawczym. Dzieci przed wyjściem do przedszkola lub szkoły nie jedzą śniadania w domu. W szkole krótkie przerwy międzylekcyjne (10 min) uniemożliwiają spokojne zjedzenie drugiego śniadania. Po powrocie do domu obiad jest często jedzony późno i nie zawiera dostatecznej ilości świeżych warzyw i owoców, natomiast w pożywieniu dzieci jest dużo wysoko przetworzonych pokarmów i słodyczy. Dzieci zjadają zbyt małe porcje, gdyż matki wychowujące tylko jedno dziecko nie mają skali porównawczej i nie wymagają od dzieci jedzenia kompletnych posiłków [2, 4, 5].

2. Niedobór wzrostu w przebiegu przewlekłych chorób

Przewlekłe choroby mogą upośledzać wzrastanie ze względu na zaburzenia czynności narządów wewnętrznych: nerek, serca, wątroby, zaburzenia utlenowania krwi i zaburzenia wchłaniania i transportu substancji odżywczych, jak też na skutek agresywnego leczenia: stosowania sterydoterapii, chemioterapii, radioterapii [2]. Do niskorosłości mogą prowadzić przewlekłe choroby układu pokarmowego, których wynikiem jest zespół złego wchłaniania, np. celiakia, nieswoiste zapalenia jelit.

Dziewczynka urodzona z CIII prawidłowej PIII m. ur. 3200 g. Przebieg ciąży i okresu okołoporodowego prawidłowy. W 1. r.ż. obserwowano prawidłowy rozwój psychoruchowy. Od 2. r.ż. dziecko zwolniło tempo wzrastania i niedostatecznie przybierało na wadze. Zaczęło oddawać wolne, cuchnące stolce. W chwili przyjęcia wiek 3 lata i 8 miesięcy, masa ciała 12,7 kg < 3. centyla, wysokość 85 cm < 3. centyla. Czaszka z uwypuklonymi guzami czołowymi, zdeformowana dzwonowata klatka piersiowa z wyczuwalnymi zgrubieniami na granicy kostnej i chrzęstnej żeber (tzw. różaniec krzywiczy). Duży wzdęty brzuch. Pogrubiałe stawy nadgarstkowe i skokowe, szpotawe podudzia. Pacjentka siadała samodzielnie, nie mogła samodzielnie stać i chodzić – co było powodem przyjęcia do kliniki. Rozwój mowy prawidłowy. W wyniku badań pomocniczych stwierdzono niedokrwistość z niedoboru żelaza (Hb 7,4 g%, Fe pozahemoglobinowe 14 mg/dl). Znacznie podwyższone miano przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej w klasie IgG i IgA. Odnotowano również znacznie obniżone stężenie 25OHD3 – 7 ng/ml. W wykonanym badaniu endoskopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego stwierdzono wygładzenie błony śluzowej dwunastnicy, a badanie histopatologiczne pobranych wycinków błony śluzowej dwunastnicy (zanik kosmków 3 stopnia według Marsha) pozwoliło rozpoznać celiakię. Po wprowadzeniu diety bezglutenowej, suplementacji żelaza i podawania dawek leczniczych witaminy D3 (cholecalcyferol 3500 IU/dobę przez cztery tygodnie) stan dziecka stopniowo poprawiał się. Po dwóch tygodniach pacjentka zaczęła samodzielnie wstawać i chodzić, masa zwiększyła się o 2 kg. Oddawała regularnie prawidłowe stolce. Po roku leczenia przyśpieszyła tempo wzrostu i osiąnęła 3. centyl na siatce centylowej. Obecnie jej wzrost plasuje się na poziomie 10. centyla. Morfologia krwi i stężenie 25OHD3 są prawidłowe. Nadal stosuje dietę bezglutenową i suplementację witaminy D3 w dawkach 800 IU/dobę (ryc. 2).

Ryc. 2A–B. Niskorosłość w przebiegu choroby trzewnej

Chłopiec, lat 10 i 6 miesięcy, został przyjęty do kliniki z powodu niskorosłości. Mierzył 103,2 cm (< 3. centyla) i ważył 20,5 kg (< 3. centyla). U dziecka od trzech lat leczono zapalenie skórno-mięśniowe za pomocą sterydoterapii w Klinice Reumatologii Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Lublinie. Otrzymywał 10 mg prednizonu na dobę oraz cyklosporynę. Pacjent stawał z oparciem i chodził podtrzymywany. Chód pogorszył się trzy miesiące wcześniej na skutek bólów kręgosłupa po potknięciu na schodach. U dziecka obserwowano zanik różnych grup mięśniowych, rumień na twarzy, okresowe gorączki. Badanie radiologiczne kręgosłupa ujawniło złamanie kompresyjne kręgów piersiowych Th9, Th10, a badanie densytometryczne nasiloną osteoporozę posterydową (BMD Z-score – 4,2). W testach stymulacyjnych na wydzielanie hormonu wzrostu stwierdzono obniżoną rezerwę przysadkową. Maksymalny wyrzut hormonu wzrostu odnotowano w teście z klonidyną – 9,5 µg/dl. Po przeprowadzeniu diagnostyki pacjenta zakwalifikowano do leczenia hormonem wzrostu w programie leczenia somatotropinowej niedoczynności przysadki. Ze względu na osteoporozę i obniżone stężenie 25OHD3 (20 ng/ml) zalecono alfacalcidiol 25 µg/dobę i witaminę D3 1000 IU/dobę oraz podaż wapnia 2000mg/dobę. Kontynuowano sterydoterapię. Po roku leczenia stan chłopca poprawił się. Reumatolog zdecydował o obniżeniu dawki prednizonu do 3 mg/dobę. Ustąpiły bóle kręgosłupa. Pacjent przyśpieszył wzrastanie. Stopniowo zwiększała się gęstość kości. Obecnie chłopiec w wieku 16 lat mierzy 172 cm (10.–25. centyl), waży 61 kg (75. centyl). Utrzymywana jest sterydoterapia systemowa (prednizon 3 mg/dobę), leczenie ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu 
1,7 mg/dobę i witaminą D3 2000 IU/dobę (ryc. 3).

Ryc. 3. Niskorosłość w przebiegu leczenia zapalenia skórno-mięśniowego

Nowoczesne leczenie przewlekłych chorób zapalnych – leczenie biologiczne i odpowiednie żywienie mogą polepszyć prognozę wzrostową dzieci z przewlekłymi chorobami reumatologicznymi [6, 7]. 

Gwałtowne zahamowanie tempa wzrostu dziecka może być związane z rozwojem nowotworu okolicy podwzgórzowo-przysadkowej.

Chłopiec, lat 7, urodzony z CIPI prawidłowego m. ur. 3700 g, rozwijający się do tej pory prawidłowo, zaczął zgłaszać bóle głowy. Jednocześnie w czasie pomiarów dzieci w szkole pielęgniarka zauważyła zbyt niski przyrost wysokości dziecka w ciągu roku – 2 cm. Ponieważ chłopiec zaczął regularnie wymiotować rano, rozpoznano stres szkolny i dziecko zakwalifikowano do opieki psychologicznej. Z powodu nasilających się wymiotów i bólów głowy oraz napadu drgawek uogólnionych pacjenta przyjęto do Kliniki Neurologii. Rezonans magnetyczny głowy ujawnił duży guz okolicy skrzyżowania nerwów wzrokowych ze zwapnieniami na powierzchni. Pacjent był operowany neurochirurgicznie w trybie pilnym ze względu na narastające nadciśnienie śródczaszkowe. Usunięto guz 5,2 × 4,5 × 4,0 cm, który w badaniu histopatologicznym okazał się czaszkogardlakiem (craniopharyngioma). Guz zniszczył przednią i tylną część przysadki. Obecnie pacjent jest leczony z powodu moczówki prostej Desmopressinum acetatum 2 razy 60 µg/dobę, otrzymuje substytucyjne dawki hydrokortyzonu 2 razy 5 mg na dobę i l-tyroksyny 75 µg/dobę. Samodzielnie wydziela duże ilości IGF1 i obecnie rośnie prawidłowo (ryc. 4).

Ryc. 4. Niskorosłość w przebiegu craniopharyngioma

Zahamowanie wzrastania związane może być również z niewydolnością nerek w przebiegu przewlekłej choroby nerek (PChN). Charakterystyczną cechą zaburzeń wzrastania w PChN jest znaczna oporność tkanek docelowych na hormon wzrostu [8].

W PChN dochodzi do obniżenia ekspresji receptora dla hormonu wzrostu w tkankach docelowych i obniżenia produkcji wątrobowej insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1 oraz dysfunkcji układu JAK2-STAT przekazującego sygnał od receptora hormonu wzrostu do jądra komórkowego [1, 8].

Stężenie IGF-1 w surowicy jest prawidłowe, ale zmniejszona biodostępność IGF-1 zależy od związania z białkami wiążącymi, których stężenie zwiększa się proporcjonalnie do stopnia postępu PChN. W 1988 r. opublikowano pierwsze doniesienie opisujące korzystny efekt podawania hormonu wzrostu u dzieci z PChN. Stosowanie rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (ang. recombinant human growth hormon – rhGH) jest obecnie uznaną metodą leczenia niskorosłości we wszystkich stadiach PChN. W Polsce do programu lekowego kwalifikowane są dzieci z niedoborem wzrostu < 3. centyla [1–4, 8].

Dziewczynka leczona od 3. r.ż. z powodu sterydoopornego zespołu nerczycowego znacznie zwolniła tempo wzrastania w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek. Obserwowano u niej stałe podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny. Utrata białka z moczem prowadziła do hipoproteinemii i hipoalbuminemii. Stały niedobór aktywnych postaci witaminy D3 powodował nadmierną produkcję parathormonu i utratę masy kostnej. Po wyrównaniu metabolicznych zaburzeń przemiany wapnia i obniżeniu stężenia PTH (poprzez podawanie cholekalcyferolu 2000 IU/dobę, alfacalcidiolu 0,05 µg/kg/dobę i węglanu wapnia 50 mg na kg na dobę pod kontrolą stężenia 25OHD3, wapnia, fosforanów i PTH) zakwalifikowana została do leczenia ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu (rHGH) w programie lekowym. Polepszyło się wówczas znacznie tempo wzrastania. Leczenie przerwano na czas procedur związanych z przeszczepieniem nerki. W tym czasie ponownie tempo wzrastania uległo znacznemu zahamowaniu. Ponowne włączenie rHGH doprowadziło do prawidłowego wzrostu końcowego dziecka 159 cm (10.–25. centyl).

3. Niedobór wzrostu związany z zahamowaniem rozwoju wewnątrzmacicznego – IUGR/SGA

Noworodek hipotroficzny to noworodek, którego masa ciała jest poniżej 10. percentyla dla wieku ciążowego. 

Hipotrofia symetryczna rozwija się, gdy czynnik patogenny zadziałał w 1. trymestrze ciąży. Deficyt masy dotyczy wszystkich części ciała płodu, towarzyszy mu niedobór wzrostu. Przyczyną są zakażenia wewnątrzmaciczne, choroby chromosomowe płodu, alkoholizm, ciąża mnoga, niski wzrost matki. Hipotrofia asymetryczna pojawia się, gdy czynnik zadziała w 2. lub 3. trymestrze ciąży. Występuje asymetria budowy ciała, niedobory wzrostu mogą występować niezależnie od niedoborów masy ciała. Następuje zmniejszenie ilości glikogenu i tkanki tłuszczowej oraz niedorozwój wszystkich narządów płodu oprócz mózgu, serca i nadnerczy. Wykazano skuteczność prowadzenia terapii hormonem wzrostu u dzieci z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania [9–12].

W czasie Światowego Zjazdu Endokrynologii Wieku Rozwojowego w 2000 r. w Montrealu zaprezentowano wyniki badań wskazujące na znamienną poprawę tempa wzrastania u dzieci z IUGR/SGA bez istotnych działań niepożądanych, tj. przyspieszenia wieku kostnego, przyspieszenia dojrzewania płciowego lub nietolerancji glukozy [10–12].

U dzieci urodzonych z niską masą urodzeniową w przebiegu IUGR, przystosowanych już w okresie życia płodowego do oszczędnego gospodarowania zasobami żywieniowymi, z tendencją do funkcjonowania w stanie niedoboru glukozy, istotne jest zapewnienie komfortu żywieniowego. 

W okresie noworodkowym i niemowlęcym ważne jest regularne karmienie pokarmem matki lub w ostateczności mlekiem modyfikowanym w odpowiedniej ilości dostosowanej do wieku dziecka. Jest to często trudne ze względu na cechy wcześniactwa i niechęć do ssania. Bardzo istotna jest suplementacja witamin: witaminy D3 800 IU, witamin z grupy B, witaminy C, witaminy A i E. U wcześniaków i dzieci z cechami niedożywienia wewnątrzmacicznego ważna jest ocena czynności tarczycy (TSH i fT4) i w razie potrzeby, tj. pierwotnej lub wtórnej niedoczynności tarczycy, leczenie l-tyroksyną. Obserwacja do 4. r.ż. dziecka i leczenie hormonem wzrostu dzieci po 4. r.ż., jeżeli nie wyrównały wysokości i masy ciała (< 3. centyla) – powinny się odbywać po uprzedniej kwalifikacji w specjalistycznych ośrodkach endokrynologicznych.

U dziecka płci męskiej urodzonego z porodu I z CII podtrzymywanej z powodu przedwczesnego odklejania łożyska, powikłanej EPH gestozą, stwierdzono już w okresie płodowym cechy IUGR. Masa urodzeniowa wcześniaka urodzonego w 32 Hbd była niższa o ponad 2 SD według siatek centylowych dla wcześniaków i wynosiła 860 g. Długość urodzeniowa 38 cm. Wcześniak urodził się w stanie ciężkim, w skali Apgar oceniono go na 1/3/4 pkt. Wymagał resuscytacji i wspomagania oddechowego za pomocą respiratora, a potem CPAP. Był leczony z powodu posocznicy wrodzonej. W OUN obserwowano krwawienie do splotów naczyniowych (IVH I stopień).

Po urodzeniu ze względu na cechy skrajnego wcześniactwa wymagał żywienia pozajelitowego. Z powodu niedokrwistości (Hb 6,8 g%) miał dwukrotnie przetoczony koncentrat krwinek czerwonych. W 2. d.ż. wprowadzono żywienie przez zgłębnik mlekiem matki. W wykonanych badaniach pomocniczych stwierdzono obniżone TSH 0,238 µIU/l i obniżone stężenie fT4 0,48 ng/dl – w tej sytuacji rozpoznano wtórną niedoczynność tarczycy i do leczenia włączono l-tyroksynę 12,5 µg/dobę. W pierwszych tygodniach życia obserwowano szybki przyrost masy ciała, jednak po włączeniu żywienia doustnego, ze względu na słaby apetyt i niechęć do ssania, tempo wzrastania oraz tempo przyrostów masy ciała uległy znacznemu zwolnieniu. Pomimo troskliwej opieki, stosowania suplementacji witamin i wysokokalorycznych mieszanek żywieniowych pod koniec 1. r.ż. odnotowano masę ciała 6,7 kg (< 3. centyla) i wysokość 72 cm (3. centyl). Rozwój psychoruchowy postępował prawidłowo. W kolejnych latach dziecko nadal miało słaby apetyt, niechęć do gryzienia pokarmów. Pod koniec 
3. r.ż. masa ciała była poniżej 2 SD od normy, a wzrost 81 cm < 3. centyla. Pacjent otrzymywał suplementację witaminy D3 800 IU na dobę, witamin z grupy B i witaminy C 100 mg/dobę, kontynuowano podaż l-tyroksyny w dawce 25 µg/dobę.

Po wykonaniu badań zalecanych w programie lekowym leczenia dzieci z IUGR/SGA, tj. echokardiografii, stężenia hormonu wzrostu we śnie, badania okulistycznego, MRI przysadki i badania psychologicznego, które wypadły prawidłowo, dziecko zakwalifikowano do leczenia rHGH. Po roku leczenia, w którym obserwowano przyspieszenie tempa wzrastania, pacjent mierzył 97 cm (znacznie < 3. centyla) i ważył 16 kg (3. centyl). Kontynuowane jest leczenie rHGH, substytucja l-tyroksyną i podaż profilaktycznych dawek witaminy D3 800 IU/dobę. Obecnie pacjent ma 9 lat i 6 miesięcy, mierzy 130 cm (10. centyl) i waży 25 kg (10. centyl) (ryc. 5).

Ryc. 5. Leczenie niskorosłości u dziecka z hipotrofią wewnątrzmaciczną 

4. Niedobór wzrostu uwarunkowany genetycznie

Niedobór wzrostu jest składową licznych zespołów uwarunkowanych genetycznie. Występuje w chorobach związanych z zaburzeniami chromosomów autosomalnych: zespół Downa (46XX + 21 lub 46XY + 21), zespół Edwardsa (46XX + 18 lub 46XY + 18), zespół Noonan, zespół Prader-Willi. Może też być związany z defektami chromosomu X: zespół Turnera, defekt genu SHOX [10–15].

Pacjentka, lat 14, zgłosiła się do poradni endokrynologicznej z powodu braku rozwoju piersi i bólów głowy. Badaniem fizykalnym stwierdzono niskorosłość (wzrost 136 cm poniżej 3. centyla, masa ciała 34 kg poniżej 3. centyla).

Cechy dojrzewania o charakterze adrenarche, w skali Tannera dojrzewanie M1P3A1. Dziewczynka nigdy nie miesiączkowała. W badaniu USG narządów miednicy małej opisano małą dysplastyczną macicę 3 × 4 × 2 cm z linijnym endometrium. Jajnik prawy ubogopęcherzykowy 2 × 1 cm, jajnik lewy bezpęcherzykowy o średnicy 2 × 3 cm o charakterze zanikowej, zwłókniałej gonady. Pozostałe narządy jamy brzusznej prawidłowe. Badania hormonalne wskazywały na hipogonadyzm hipergonadotropowy (LH 86 IU/l, FSH 98 IU/l, estradiol 5,41 ng/dl, prawidłowe stężenie prolaktyny). Ponadto dziewczynka miała nadciśnienie tętnicze rzędu 168/98 mmHg – gdy mierzono ciśnienie na prawej kończynie górnej. Przy pomiarze ciśnienia na prawej kończynie dolnej stwierdzono RR 98/57 mmHg. W wykonanym badaniu echokardiograficznym serca stwierdzono znaczne zwężenie aorty na wysokości łuku aorty. Wywiad okołoporodowy wskazywał na hipotrofię płodu – masa urodzeniowa 2400 g w 39 Hbd, długość urodzeniowa 49 cm. W książeczce zdrowia opisano obrzęk dłoni i stóp w okresie noworodkowym.

W badaniu genetycznym stwierdzono kariotyp 45,X, nie znaleziono fragmentów SRY metodą FISH. Dziewczynka miała wykonaną plastykę łuku aorty, a po badaniach diagnostycznych została zakwalifikowana do leczenia rHGH w programie lekowym. Po dwóch latach leczenia uzyskała wzrost 150 cm (< 3. centyla). Do leczenia włączono wówczas niewielkie dawki estradiolu, uzyskując rozwój piersi, a potem hormonalną terapię zastępczą estrogenowo-progestagenową. Obecnie po czterech latach leczenia pacjentka ma 158 cm wzrostu (10. centyl), waży 60 kg (75. centyl) i ma prawidłowe trzeciorzędowe cechy płciowe – w skali Tannera M4P4A2. Co 28 dni ma krwawienia z odstawienia. Ciśnienie tętnicze jest miernie podwyższone: 135/89 mmHg. Pozostaje pod opieką kardiologa i ginekologa.

Diagnostyka zespołu Turnera możliwa jest w bardzo wczesnym okresie życia. U dziewczynki z ciąży I ze względu na wiek matki powyżej 35. r.ż. i zwiększoną przezierność karkową w badaniu USG wykonano prenatalnie badanie genetyczne. Stwierdzono kariotyp 45,X. Powtórzono badanie genetyczne z krwi dziecka, stwierdzając kariotyp 45,X, bez obecności fragmentów SRY w badaniu FISH. Po urodzeniu u dziecka z m.c. 3000 g i długością 50 cm obserwowano limfatyczne obrzęki dłoni i stóp. Badanie echokardiograficzne wykluczyło wadę strukturalną serca lub dużych naczyń. W USG jamy brzusznej stwierdzono nerkę podkowiastą i prawidłową budowę narządów płciowych wewnętrznych. Pacjentka była obserwowana w poradni endokrynologicznej. Przez pierwsze trzy lata życia tempo wzrastania było prawidłowe i dziewczynka nie wymagała leczenia. Obrzęki dłoni i stóp samoistnie zmniejszyły się. W 4. r.ż. dziewczynka urosła tylko 3 cm. Po przeprowadzeniu panelu badań dziecko zakwalifikowano do leczenia rHGH w programie lekowym. Obecnie dziewczynka rośnie prawidłowo w trakcie podawania dużych farmakologicznych dawek rHGH.

Zespół Prader-Willi może prowadzić do niskorosłości, ale leczenie hormonem wzrostu ma tu przede wszystkim ogromny wpływ na metabolizm węglowodanów i tłuszczów oraz na poprawę rozwoju motorycznego dzieci już we wczesnych okresach życia.

Dowóz pożywienia jest głównym czynnikiem warunkującym wzrost organizmu w czasie rozwoju płodowego i w pierwszych miesiącach życia. 

U noworodka płci męskiej z CII, PII prawidłowego w 40 Hbd rozpoznano hipotrofię płodu – masa urodzeniowa 1970 g, długość 50 cm. Dziecko bardzo niechętnie ssało i wymagało karmienia przez zgłębnik. Noworodek był wiotki, ospały. Matka podała, że obserwowała dużo słabsze ruchy płodu w porównaniu z I ciążą. Dziecko miało zmniejszony wymiar dwuskroniowy głowy, migdałowate szpary powiekowe, opuszczone kąciki ust (usta karpia). Badaniami obrazowymi nie stwierdzono uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego, serca ani innych narządów wewnętrznych. Chłopiec do 2. r.ż. słabo zwiększał masę ciała. Potem apetyt zdecydowanie poprawił się i w 6. r.ż. trafił do Kliniki Endokrynologii z powodu otyłości i niskorosłości. Badaniem fizykalnym stwierdzono otyłość, małe dłonie i stopy, migdałowate szpary powiekowe, opuszczone kąciki ust. Jądra przedpokwitaniowe o objętości po 1,5 ml, micropenis. W badaniach genetycznych potwierdzono zespół Prader-Willi – delecję fragmentu ojcowskiego chromosomu 15q11.2–q13. 

W 10. r.ż. do leczenia włączono rHGH w programie lekowym. Obecnie chłopiec ma 13 lat, wzrost pomiędzy 25. a 50. centylem, masa ciała 75. centyl. Rodzice oprócz hormonu wzrostu stosują dietę niskokaloryczną i ćwiczenia fizyczne, aby nie dopuścić do nadmiernego rozwoju otyłości (co dyskwalifikowałoby chłopca z dalszego leczenia HGH). Jest to bardzo trudne ze względu na wzmożone łaknienie i upośledzenie umysłowe w stopniu średnim (pacjent uczy się w szkole masowej, realizując program specjalny).

Naturalny przebieg zespołu Prader-Willi prowadzi do olbrzymiej otyłości, cukrzycy typu 2 i zgonu pacjentów w II lub III dekadzie życia w przebiegu bezdechu sennego lub infekcji dróg oddechowych. Leczenie HGH umożliwia dłuższe przeżycie, zwłaszcza że program lekowy obejmuje też dorosłych pacjentów leczonych na oddziałach internistycznych [11].

Do genetycznie uwarunkowanych niedoborów wzrostu należą też wrodzone choroby układu szkieletowego: achondroplazja, hipochondroplazja, dysplazje kostne. Achodroplazja charakteryzuje się skróceniem kończyn, zwłaszcza ich dosiebnych części, dysmorfią czaszki, wadami kręgosłupa. Pacjenci osiągają bardzo niski wzrost. W niektórych przypadkach, charakteryzujących się niedoborem produkcji hormonu wzrostu, można poprawić wzrost ostateczny, lecząc dzieci rHGH w ramach programu lekowego dla dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Proporcje ciała zawsze pozostają nieprawidłowe: duża głowa, krótkie kończyny, długi tułów.

Zdaniem pacjentów poprawa wzrostu ostatecznego (np. ze 130 cm na 158 cm) wpływa jednak na poprawę jakości ich życia.

Hipochodroplazja charakteryzuje się większą różnorodnością obrazów klinicznych. Przyczyną hipochondroplazji jest mutacja w domenie proksymalnej kinazy tyrozynowej genu FGFR3 (ang. fibroblast growth factor receptor 3).

Najczęstszymi mutacjami (50–70%) są C1620 A i C1620G [1, 2, 12].

Podstawę genetyczną kilku zespołów chorobowych prowadzących do niskorosłości (dyschondrogeneza Leri-Weil, dysplazja mezomeliczna Langera, zespół Turnera wreszcie ok. 15% idiopatycznych postaci niskorosłości) stanowią delecje lub mutacje, które mogą prowadzić do haploinsuficiencji genu SHOX. Dla zaburzeń dotyczących genu SHOX charakterystyczne są: deformacja Madelunga, mezomelia, koślawość łokci i kolan, skrócenie kości śródręcza. 

Do niskorosłości mogą prowadzić przewlekłe choroby układu pokarmowego, których wynikiem jest zespół złego wchłaniania, np. celiakia, nieswoiste zapalenia jelit.

U noworodka płci męskiej urodzonego z CIPI w 38 Hbd stwierdzono hipotrofię płodu – masa urodzeniowa 1900 g, długość 48 cm. Matka dziecka była leczona z powodu zespołu Turnera (kariotyp 45X/46XX). U pacjenta dodatkowo rozpoznano wadę serca pod postacią PFO, ADS II, PDA, dwupłatkowej, niedomykalnej zastawki aorty. W badaniu fizykalnym stwierdzono dysmorfię twarzy: hiperteloryzm, obniżoną szeroką nasadę nosa, mikrognację, poza tym deformację klatki piersiowej, koślawość łokci i skrócenie dosiebnych części kończyn. Pacjent ma agenezję prawej nerki, co stwierdzono w badaniu ultrasonograficznym. Po skomplikowanym leczeniu kardiochirurgicznym powikłanym ciężką niewydolnością oddechową u chłopca wykonano badanie genetyczne, stwierdzając delecję genu SHOX. Dziecko rosło bardzo słabo, osiągając wzrost znacznie poniżej 3. centyla. W teście nocnego wydzielania hormonu wzrostu stwierdzono maksymalne prawidłowe wyrzuty do 12,8 ng/dl. Pacjent zakwalifikował się do leczenia rHGH w programie dla dzieci z IUGR/SGA.

5. Hormonalne przyczyny niskorosłości

Wbrew powszechnie przyjętej opinii hormonalnie uwarunkowane niedobory wzrostu nie są bardzo częste:

• nabyta niedoczynność tarczycy (1:3500),
• izolowany niedobór hormonu wzrostu (1:4000–1:10 000),
• wielohormonalna niedoczynność przysadki,
• przedwczesne dojrzewanie płciowe,
• stany hiperkortyzolemii,
• zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej (zespół Williamsa, osteodystrofia Albrighta),
• przewlekła hipernatremia – niewyrównana moczówka prosta,
• niedostatecznie wyrównana cukrzyca.

U dziewczynki urodzonej w 40 Hbd z masą urodzeniową 3800 g, długością 54 cm, prawidłowo przebiegającym okresem noworodkowym, niemowlęcym i wczesnego dzieciństwa. W 6. r.ż. w czasie badań bilansowych stwierdzono wzrost na poziomie 3. centyla. Pacjentka miała suchą skórę i leczyła się z powodu atopowego zapalenia skóry.

Skarżyła się też na zaparcie. Badaniem fizykalnym stwierdzono wole I stopnia, bradykardię (58/min). W badaniach pomocniczych TSH – 186 µIU/l, fT4 – 0,51 ng/dl, ft3 – 1,23 pg/ml,znacznie podwyższone stężenie przeciwciał  przeciwtarczycowych TPO Ab – 21 380 IU/l, Tg Ab – 7650 IU/l. W USG tarczycy niejednorodna echogeniczność z licznymi rozlanymi obszarami hipoechogenicznymi i wzmożoną energią przepływów w opcji PD. Rozpoznano zapalenie tarczycy Hashimoto i rozpoczęto leczenie l-tyroksyną (75 µg/dobę). Po roku uzyskano znaczne przyspieszenie tempa wzrostu i ustąpienie objawów niedoczynności tarczycy. Obecnie 
w 3. roku leczenia pacjentka rośnie prawidłowo.

Chłopiec urodzony z CIPI w 39 Hbd z masą urodzeniową 3200 g, długością 55 cm, rósł i zwiększał masę ciała prawidłowo do 2. r.ż. Rodzice prawidłowego wzrostu: matka 165 cm, ojciec 178 cm. Rodzice zauważyli stopniowe obniżanie się tempa wzrastania, na bilansie 4- i 6-latka wzrost chłopca plasował się poniżej 3. centyla. W badaniach laboratoryjnych wykluczono zespoły złego wchłaniania, w tym celiakię, niedoczynność tarczycy, wady serca i narządów wewnętrznych. W teście nocnego wydzielania hormonu wzrostu i w testach stymulacyjnych po insulinie i po klonidynie stwierdzono obniżone wydzielanie GH (maksymalny wyrzut 6,8 ng/dl). Obniżone było również stężenie IGF1 85 ng/dl. Wiek kostny opóźniony – 4 lata i 6 miesięcy. MRI przysadki i podwzgórza nie wykazało odchyleń od normy. Pacjent został zakwalifikowany do programu lekowego dla dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki i po włączeniu do leczenia rHGH przyśpieszył tempo wzrostu, osiągając wzrost ostateczny 175 cm.

Idiopatyczny rodzinny niedobór wzrostu można ustalić u dziecka niskorosłych rodziców po wykluczeniu w wyniku testów i badań innych przyczyn niskorosłości. Błędem jest zakładanie z góry, że nie można leczyć niskorosłego dziecka niskorosłych rodziców. 

Przyczyny idiopatycznej somatotropinowej niedoczynności przysadki są nieznane. Jedna trzecia pacjentów ma somatotropinową niedoczynność przysadki uwarunkowaną genetycznie – opisywane są defekty genów hormonu wzrostu, receptora dla hormonu wzrostu, genów PIT-1, Prop-1, HESX1, LHX3. Sporadycznie taka niedoczynność przysadki może być skutkiem urazu lub radioterapii. Somatotropinowa niedoczynność przysadki rozpoznawana jest, gdy wydzielanie hormonu wzrostu w fazie non-REM snu lub w testach stymulacyjnych z insuliną, glukagonem, klonidyną, dopaminą lub argininą jest mniejsze niż 10 ng/dl. Nie ma żadnego znaczenia diagnostycznego oznaczanie hormonu wzrostu w ciągu dnia, w czasie czuwania. Badaniem przesiewowym może być natomiast oznaczanie IGF1 [1, 2, 16, 17].

Przyczyną wielohormonalnej niedoczynności przysadki są najczęściej zmiany organiczne. Połowę stanowią guzy ośrodkowego układu nerwowego, 15% zaburzenia rozwojowe, 14% dysplazja przegrodowo-oczna, 9% białaczki, 
9% stany po napromienianiu mózgu, 3% urazy, 1% infekcje OUN, 1% histiocytoza. Obniżone jest wówczas wydzielanie hormonu wzrostu, TSH, ACTH, gonadotropin i często ADH (co objawia się rozwojem moczówki prostej).

Przedwczesne dojrzewanie płciowe początkowo jest przyczyną przyspieszenia wzrastania (pacjent ma skok pokwitaniowy), ale ostatecznie prowadzi do wzrostu niższego niż rówieśnicy, gdyż oni startują do skoku pokwitaniowego z wyższego poziomu wzrostu osiągniętego kilka lat później.

Chłopiec, lat 16, zgłosił się do poradni endokrynologicznej z powodu niskiego wzrostu – 162 cm < 3. centyla. Urodził się z CIPI jako donoszony noworodek z masą urodzeniową 3750 g, dł. 54 cm. W okresie niemowlęcym i wczesnego dzieciństwa rozwijał się prawidłowo. W 7. r.ż. obserwował powiększenie prącia, a od 8. r.ż. zaczęło się rozwijać owłosienie łonowe. Po 2 latach – w 10. r.ż. rozwinęło się owłosienie typu męskiego na całym ciele. Wówczas pacjent był najwyższym chłopcem w klasie. Zaczął się golić w 14. r.ż., a w 15. r.ż. zaobserwował znaczne zmniejszenie tempa wzrostu. W chwili wizyty w poradni mierzył 162 cm (< 3. centyla), ważył 64 kg (25.–50. centyl), dojrzewanie oceniono na V fazę z skali Tannera, objętość jąder w USG na 18 ml każde. W badaniach pomocniczych stwierdzono wysokie stężenie testosteronu 1010 ng/ml i prawidłowe stężenie gonadotropin. Biorąc pod uwagę wywiad wskazujący na początek dojrzewania przed 9. r.ż., oznaczono 17-OH progesteron, który był podwyższony do 12,4 ng/dl i zbadano dobowy profil sterydów, rozpoznając wrodzony przerost nadnerczy, postać late-onset. Niestety wiek kostny 17 lat wskazywał na wyczerpanie chrząstek wzrostowych i w tej sytuacji stymulacja wzrostu pacjenta nie była możliwa. Gdyby chłopiec zgłosił się do diagnostyki w 8.–9. r.ż., możliwe byłoby zablokowanie dojrzewania poprzez substytucję hydrokortyzonu i ewentualne zablokowanie receptorów LH-RH w przysadce za pomocą tryptoreliny. Wówczas skok pokwitaniowy zacząłby się później od wyższego wzrostu wyjściowego i wzrost ostateczny prawdopodobnie byłby prawidłowy (ryc. 6).

Ryc. 6. Niskorosłość w przebiegu przedwczesnego dojrzewania z powodu wrodzonego przerostu nadnerczy late onset

6. Niedobór wzrostu spowodowany zaburzeniami psychosocjalnymi

Niezaspokojenie potrzeb emocjonalnych dziecka, zespół porzucenia przez rodziców, choroba sieroca mogą być przyczyną niskorosłości. Zespół niezaspokojenia potrzeb emocjonalnych może być spowodowany każdą formą nieprawidłowych relacji między dzieckiem a rodzicami, np. konflikt w rodzinie, rozwód, wyjazd jednego z rodziców za granicę lub do innej miejscowości na stałe, oddanie dziecka do żłobka lub przedszkola, niewłaściwe traktowanie lub zaniedbywanie dziecka. Dużą rolę odgrywa brak akceptacji, miłości, brak racjonalnego wychowania dziecka z wyznaczeniem granic, których nie wolno przekraczać. U młodszych dzieci obserwujemy zahamowanie wzrostu, pogorszenie rozwoju psychoruchowego, ruchy stereotypowe, podatność na infekcje, apatię. U dzieci starszych dominuje zahamowanie wzrostu. Po wykluczeniu innych przyczyn leczenie polega na systemowej terapii psychologicznej rodziny.

7. Jatrogenny niedobór wzrostu

Jatrogenny niedobór wzrostu może wystąpić wówczas, gdy metody lecznicze często ratujące życie zaburzają proces wzrastania, np. chemioterapia, radioterapia, glikokortykoterapia (powyżej 3–5 mg prednizonu/m2/dobę), stany po operacjach mózgu. Radioterapia systemowa lub dotycząca ośrodkowego układu nerwowego powoduje przewlekłe zapalenie mózgu, a najbardziej wrażliwym elementem są komórki przysadki wydzielające hormon wzrostu.

Ich zanik prowadzi do niskorosłości. Im młodsze dziecko, tym bardziej wrażliwe jest na naświetlanie. Zahamowanie wzrastania dotyczy 60–100% pacjentów naświetlanych dawką > 30 Gy na OUN lub > 10 Gy, przy napromienianiu całego ciała (TBI). Upośledzenie pulsacyjnego wydzielania hormonu wzrostu przez somatotropy – komórki przedniego płata przysadki wydzielające hormon wzrostu – jest obserwowane już przy mniejszych dawkach.

Cytostatyki stosowane w leczeniu chorób nowotworowych powodują osłabienie wydzielania IGF1 w wątrobie. Glikosteroidy natomiast hamują aktywność chondrocytów płytek wzrostowych lokalną produkcję IGF1 i wrażliwość na IGF1. W ten sposób steroidy zmniejszają przyrost kości na długość [1, 2].

U dwuletniego chłopca leczonego z powodu astmy oskrzelowej i atopowego zapalenia skóry zaobserwowano po dwóch latach znaczne zwolnienie tempa wzrastania. Chłopiec przyjmował sterydy wziewnie (2 preparaty flutikazonu) w łącznej dawce 400 µg/dobę. Dodatkowo okresowo otrzymywał steroidy w maści na skórę. 

Aby ograniczyć steroidoterapię, u chłopca wykonano testy alergiczne, stwierdzając uczulenie na pyłki wielu traw i roztocza. Dziecko poddano odczulaniu, co pozwoliło zakończyć sterydoterapię. Po odstawieniu leków wziewnych pacjent przyspieszył tempo wzrostu i ostatecznie w 16. r.ż. osiągnął wysokość 170 cm (10. centyl).

8. Warianty idiopatyczne niedoboru wzrostu

Idiopatyczny rodzinny niedobór wzrostu

Idiopatyczny rodzinny niedobór wzrostu można ustalić u dziecka niskorosłych rodziców po wykluczeniu w wyniku testów i badań innych przyczyn niskorosłości. Błędem jest zakładanie z góry, że nie można leczyć niskorosłego dziecka niskorosłych rodziców. W wielu przypadkach mamy do czynienia z rodzinnie występującym niedoborem hormonu wzrostu lub innymi genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami wzrostu, które poddają się leczeniu.

Konstytucjonalny wolny przebieg wzrostu i rozwoju

Konstytucjonalny wolny przebieg wzrostu i rozwoju (KOWR) jest to częsty zespół – dotyczy 21% niskorosłych dzieci, które przed okresem pokwitania są niskorosłe, a w czasie dojrzewania ich tempo wzrostu wyraźnie przyspiesza. Dojrzewanie często występuje późno, więc dzieci do skoku pokwitaniowego startują z wyższej wysokości. Podobny tor wzrastania prezentuje jedno lub obydwoje rodziców. Opóźniony wiek kostny ma tu pozytywne znaczenie prognostyczne – później zarastają chrząstki wzrostowe. Trzeba jednak pamiętać, że 79% dzieci ma inne przyczyny niskorosłości. Nie powinno się rozpoznawać KOWR bez wykluczenia innych przyczyn zwolnienia tempa wzrostu [1, 2].

Chłopiec, lat 13, zgłosił się z powodu wolnego tempa wzrostu. Urodził się z CIPI, masa urodzeniowa 3600 g, długość 51 cm. Matka 167 cm wzrostu, ojciec 184 cm wzrostu (podawał, że ostateczny wzrost uzyskał 
ok. 18.–19. r.ż.). Pacjent do 7. r.ż. rósł między 10. a 25. centylem. Miał słaby apetyt. Nie chorował na ciężkie choroby. W chwili badania w 13. r.ż. fazę dojrzewania oceniono na G2P2 – II faza w skali Tannera. Wiek kostny 
11 lat – opóźniony o dwa lata. W podstawowych badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono odchyleń od normy. Hormony tarczycy były prawidłowe. Nocne wyrzuty hormonu wzrostu przekraczały 10 ng/dl. Nie stwierdzono odchyleń od normy w badaniu MRI przysadki. Poza suplementacją witaminy D3 nie stosowano innego leczenia. Za rok pacjent przyspieszył samoistnie tempo wzrastania do 10 cm/rok i startując z wysokości 155 cm, osiągnął 185 cm w 17. r.ż. W tym czasie osiągnął też V fazę dojrzewania w skali Tannera i wiek kostny 16 lat.

PODSUMOWANIE

Diagnozując niedobór wzrostu u dzieci, w pierwszym rzędzie należy wykluczyć częste zaburzenia odżywienia i ciężkie choroby.

U każdego niskorosłego dziecka ważna jest ocena cech dysmorfii i defektów budowy ciała, gdyż wskazują one na konieczność badań genetycznych.

Zaburzenia wydzielania hormonu wzrostu są dość rzadką przyczyną niskorosłości, ale ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu mogą być leczone dzieci z hipotrofią płodu i z zespołami wrodzonymi uwarunkowanymi genetycznie.

Rodzinny niski wzrost i konstytucjonalne opóźnienie wzrostu i rozwoju jest rozpoznaniem z wykluczenia.

Piśmiennictwo 

1. Grimberg A., Lifshitz F.: Worrisome Growth. [w:] Pediatric Endocrinology. Red. Lifshitz F., Informa Healthcare USA, 2007: 1–50.
2. Brook C.G.D., Brown R.S. Endokrynologia Pediatryczna (red. wyd. polskiego Szalecki M) Elsevier Urban & Partner, 2013, s.37–62.
3. Palczewska I., Niedźwiedzka Z. Somatic development indices in children and youth of Warsaw Med. Wieku Rozw. 2001; (2 Suppl 1):18‑118.
4. Petriczko E., Horodnicka-Józwa A., Walczak M. Badania wstępne przed diagnozowaniem niedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia). Endokrynol. Ped. 2009;9, Suppl. 1:13–22.
5. Głód i niedożywienie dzieci w Polsce. Fundacja Maciuś Raport 2013.
6. Borrelli O., Bascietto C., Viola F., et al. Infliximab heals intestinal inflammatory lesions and restores growth in children with Crohn’s disease. Dig Liver Dis 2004; 36: 342–7.
7. Malik S., Wong S.C., Bishop J., et al. Improvement in growth of children with Crohn disease following anti-TNF-alpha therapy can be independent of pubertal progress and glucocorticoid reduction. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52: 31–7.
8. Sultan M., Afzal M., Qureshi S.M. et al.: Etiology of short stature in children. J. Coll. Physicians. Surg. Pak., 2008;8:493–497.
9. Sterling R1, Miranda J.J., Gilman R.H., Cabrera L., Sterling C.R., Bern C., Checkley W. Early anthropometric indices predict short stature and overweight status in a cohort of Peruvians in early adolescence. Am J Phys Anthropol. 2012 Jul;148(3):451–61.
10. Dattani M., Preece M.: Growth hormone deficiency and related disorders: insights into causation, diagnosis, and treatment.The Lancet, 2004;363:1977–1987.
11. Hilczer M., Lewiński A. Wskazania do leczenia hormonem wzrostu u dzieci i dorosłych. Przegl. Ped. 2004;34:170–175.
12. Wit J.M, Finken M.J.J., Rijken M., de Zegher F. Preterm Growth Restraint: A Paradigm That Unifies Intrauterine Growth Retardation and Preterm Extrauterine Growth Retardation and Has Implications for the Small-for-Gestational-Age Indication in Growth Hormone Therapy Pediatrics, 2006;117:793–795.
13. Gravholt C.H. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome. „European Journal of Endocrinology”. 151, s. 657–687, 2004.
14. Elsheikh M., Dunger D.B., Conway G.S., Wass J.A.H. Turner’s Syndrome in Adulthood. „Endocrine Reviews”. 23. 1, s. 120–140, 2002.
15. “Turner Syndrome: Overview”. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. 3 April 2013. Retrieved 15 March 2015.
16. Oczkowska U. Definicja I przyczyny niskorosłości oraz kryteria diagnostyczne niedoboru hormonu wzrostu. Endokrynol. Ped. 2009;9, Suppl 1:6–11.
17. Kemp S. Growth hormone deficiency. Emed.Pediatrics 2000. //www.emedicine.com/ped/topic1810.thm.