Odżywianie mikrobioty jako sygnał żywieniowy dla organizmu gospodarza

Mikrobiota

Mikrobiota to zestaw bakterii, wirusów i eukariotów zasiedlających przewód pokarmowy, a także skórę, pochwę, noso-gardło. Jest to organ człowieka znajdujący się z nim w równowadze lub niekiedy nierównowadze odpornościowej. Następstwem tego oddziaływania jest stan zdrowia lub choroby. Według najnowszych danych liczba bakterii tylko nieznacznie przekracza liczbę komórek człowieka, a ten stosunek ocenia się obecnie na 1,3:1, a nie jak sądzono 10:1 [1].
Bytownicy jelita to gromady Firmicutes, Bacterioidetes, Actinobacteria, Proteobacteria i inne bakterie, a także wirusy i grzyby. 

Mikrobiota a wiek

Skład ilościowy i jakościowy mikrobioty ulega zmianie wraz wiekiem. Szczególnie wrażliwym okresem w rozwoju mikrobioty są pierwsze dwa lata życia, po których skład mikrobioty ulega znacznej stabilizacji. Szczególną rolę w rozwoju mikrobioty odgrywa sposób porodu, antybiotykoterapia, zwłaszcza w pierwszych dwóch latach życia, zbyt czyste otoczenie, sposób żywienia, podłoże genetyczne itp. Do znacznej dysbiozy dochodzi u osób w podeszłym wieku, kiedy to żywienie staje się bardziej monotonne, mniej zróżnicowane, znów w tym wieku częściej stosuje się szerokospektralne antybiotykoterapie, a także wiele z tych osób przebywa w zakładach opieki zbiorowej o dość specyficznej mikrobiocie.

Wpływ zmian cywilizacyjnych na mikrobiotę

Wpływ cywilizacji na mikrobiotę [8] podsumowuje rycina 2.
Trzeba zdawać sobie sprawę, że nasz układ odpornościowy ewoluował wraz z naszą mikrobiotą przez tysiąclecia, podczas gdy industrializacja doprowadziła do niezwykle szybkiej zmiany środowiska i naszej mikrobioty, do których to zmian nasz układ odpornościowy nie zawsze zdążył się przystosować (a tym bardziej nasz genom). Te bardzo szybkie zmiany cywilizacyjne wywołały także nie mniej szybki wzrost częstości występowania wielu chorób określanych mianem cywilizacyjnych [9], takich jak: astma [10], alergiczny nieżyt nosa [10], nieswoiste zapalenia jelit (zwłaszcza choroba Leśniowskiego-Crohna) [11], celiakia i cukrzyca typu 1 [12],
ziarniniak Wegenera [13], nieziarniczy chłoniak złośliwy [14] czy rak jelita grubego [14]. Jeśli prześledzi się spadek ilościowy i jakościowy mikrobioty na przestrzeni ostatnich 
100 lat i przeanalizuje narastającą w tym samym czasie częstość wymienionych chorób, związki przyczynowo-skutkowe wydają się co najmniej prawdopodobne (rycina 2).
Pośrednim dowodem na związek zmian w żywieniu wynikających z rozwoju cywilizacyjnego ze zmianami w mikrobiocie i ryzykiem raka mogą być najnowsze wyniki badania oceniającego konsumpcję produktów wysoko przetworzonych i ryzyka raka we francuskiej kohorcie NutriNet-Santé (2009-17), w której przebadano 104 980 uczestników > 18. r.ż. ze średnią wieku 42,8 lat i w której analizowano 24-godzinne dzienniczki żywieniowe obejmujące 3300 produktów skategoryzowanych pod względem stopnia przetworzenia [15]. W badaniu tym stwierdzono, że dziesięcioprocentowy wzrost spożycia produktów wysoko przetworzonych był związany z dziesięcioprocentowym wzrostem ryzyka raka w ogóle oraz raka piersi.

Aktywność metaboliczna mikrobioty jelitowej

Główną aktywnością mikrobioty jelitowej jest fermentacja węglowodanów, której efektem jest powstawanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (maślan, propionian, octan) oraz gazów, takich jak CO2, H2, metan. Aktywność ta dostarcza ok. 10% naszego zapotrzebowania kalorycznego. Maślan i propionian wspierają prawidłową odpowiedź odpornościową, podczas gdy octan stymuluje lipogenezę i glukoneogenezę. Korzystna dla zdrowia fermentacja zachodzi w początkowej części jelita grubego, jednak w przypadku tzw. diety zachodniej w dalszych odcinkach jelita grubego powstają takie metabolity aminokwasów, jak: amoniak, fenole, p-krezol, aminy, H2S. Te metabolity sprzyjają zapaleniu, „nieszczelnemu jelitu”, uszkodzeniu DNA i nowotworzeniu. Wszystko wskazuje na to, że błonnik, warzywa i owoce hamują ten proces.

Dysbioza

Dysbioza to zaburzenie lub brak równowagi w systemie biologicznym, jakim jest mikrobiota. Może ona dotyczyć typu bakterii, ich zróżnicowania czy ich ogólnej liczby. Dysbiozę wiąże się z rozwojem takich chorób, jak: martwicze zapalenie jelit, nieswoiste zapalenia jelit, rak jelita grubego, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych czy cukrzyca typu 1 [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]. Na przykład przewaga bakterii G (-) może być przyczyną pojawienia się nadmiaru prozapalnego LPS (lipopolisacharydu), a bakterii G (+) prozapalnego kwasu lipoteichojowego, czyli czynników stymulujących syntezę cytokin prozapalnych.

Przyczyny dysbiozy

Na szeroko pojętą dysbiozę wpływ może mieć sposób porodu (inna mikrobiota u noworodków urodzonych drogą cięcia cesarskiego, zwłaszcza planowego, i inna u urodzonych siłami natury), higiena (tak naprawdę jej nadmiar leży u podstaw tzw. higienicznej teorii chorób alergicznych i nie tylko), nadmierna i wielokrotnie zbędna podaż antybiotyków, zwłaszcza w pierwszych dwóch latach życia, czyli okresie decydującym o składzie mikrobioty w całym dorosłym życiu, sposób karmienia (w okresie niemowlęcym, np. zdecydowana przewaga karmienia naturalnego nad karmieniem sztucznym m.in. ze względu na zawartość w pokarmie kobiecym specyficznych oligosacharydów [23]) i dieta stosowana w całym dorosłym życiu, a także coraz powszechniejszy brak ruchu.

Modyfikacje mikrobioty

Modyfikować w pożądanym, czyli prozdrowotnym kierunku mikrobiotę można, stosując sprawdzone probiotyki, takie jak Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii, VSL#3 czy np. Lactobacillus reuteri NCIMB 30 242 [24], który poprzez hydrolizę kwasów żółciowych prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu i wchłaniania tłuszczów poprzez jądrowy receptor FXR (farnesoid X receptor). Korzystnie na mikrobiotę wpływają także prebiotyki, m.in. GOS (galaktooligosacharydy) [25], FOS (fruktooligosacharydy), HMO (human milk oligosacharides) [26], a także polifenole, 
np. resweratrol z wina czerwonego [27].

Interakcje między pokarmem, mikrobiotą i gospodarzem

Tłuszcze pokarmowe pobudzają wydzielanie kwasów żółciowych do górnego odcinka przewodu pokarmowego. Te kwasy żółciowe podlegają recyrkulacji jelitowo-wątrobowej, jak i postępującej dekoniugacji i przemianie z pierwotnych kwasów żółciowych na wtórne kwasy żółciowe, które mają zarówno bezpośredni, jak i pośredni modyfikujący wpływ na kompozycję mikrobioty. Ta zmiana to m.in. wpływ na ekspresję i produkcję czynników antybakteryjnych, takich jak regenerujące białko islet-derived protein 3 gamma (RegIIIγ). Sygnały generowane przez kwasy żółciowe poprzez powierzchniowe (TGR5) i jądrowy receptor (FXR) mają szereg oddziaływań hamujących czynność skurczową jelit i sekrecję jelitową, ośrodkową sygnalizację poczucia sytości, ogólny metabolizm i odpowiedź odpornościową. Podczas gdy hydrolaza kwasów żółciowych zwiększa aktywność RegIIIγ, dieta bogata w tłuszcze wpływa na zahamowanie RegIIIγ, 
a składniki mikrobioty, takie jak Akkermansia z kolei aktywują RegIIIγ. Te zmiany zachodzą równoczasowo ze zmianami w stężeniu powstających pod wpływem bakterii metabolitów, 
m.in. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), które są nie tylko źródłem energii, ale mają plejotropowy wpływ na oś jelitowo-mózgową, system neuroendokrynny, metabolizm wątroby oraz tkanek obwodowych [29].

„Niedożywienie” mikrobioty w początkowych fazach życia i jej następstwa 

Kolonizacja młodej myszy mikrobiotą od zdrowych dzieci prowadzi do prawidłowego rozwoju myszy nawet przy diecie niedoborowej, podczas gdy mysz skolonizowana przez mikrobiotę pochodzącą od dziecka niedożywionego demonstruje zahamowanie wzrastania. Można jednak uzyskać prawidłowy rozwój myszy, wzbogacając jej mikrobiotę w chwili pierwotnej kolonizacji w ściśle określone bakterie lub poprzez podawanie sialowanych oligosacharydów pochodzących z mleka kobiecego [30, 31, 32]. 
Mikrobiota w przekarmieniu (otyłości)
Na rycinie przedstawiono schematycznie doświadczenie, w którym tzw. humanizowane myszy (jałowe myszy) skolonizowano ludzką mikrobiotą od dwóch fenotypowo różnych dawców, otyłego A i szczupłego B, w celu wykazania potencjalnego wpływu takiej mikrobioty na masę ciała i ogólny metabolizm biorców. Podobne przeniesienie mikrobioty z myszy na mysz daje podobny efekt. Przeniesienie mikrobioty z człowieka na człowieka drogą transplantacji mikrobioty jelitowej wykazuje korzystny wpływ przeszczepienia mikrobioty pochodzącej od szczupłego na otyłego objawiający się poprawą tolerancji insuliny u otyłego C. 
Skala efektów takiej transplantacji z człowieka na człowieka jest trudniejsza do oceny, niż widoczne to jest w eksperymencie na zwierzętach i wymaga dalszych precyzyjnych badań. Wiemy już jednak, że specyficzne składowe mikrobioty, takie jak np. Akkermansia muciniphila, są odwrotnie skorelowane z otyłością i opornością na insulinę i u zwierząt, i u ludzi [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40].

Mikrobiota a starość

U osób w zaawansowanym wieku małe zróżnicowanie diety prowadzi do spadku zróżnicowania jakościowego i spadku ilościowego mikrobioty jelitowej, co koreluje z wzrostem nasilenia stanu zapalnego (wzrost CRP, IL–6, TNF-alfa) oraz łamliwości kości. Dlatego też restrykcyjne i monotonne diety, nawet wystarczające, jeśli chodzi o pokrycie kaloryczne i niezbędne składniki pokarmowe, stosowane u osób w zaawansowanym wieku, zwłaszcza przebywających w zakładach opieki zbiorowej, związane są ze zmniejszeniem zarówno różnorodności, 
jak i liczebności mikrobioty, a co ważniejsze z utratą podstawowych funkcji mikrobioty i pojawieniem się patobiontów, w szczególności takich jak Clostridium difficile [41, 42, 43]. 

Koncepcja diety funkcjonalnej

Wydaje się, że wraz z rozwojem naszej wiedzy o mikrobiocie jelitowej i wpływie żywienia na jej skład coraz bliżej jesteśmy realizacji koncepcji tzw. diety funkcjonalnej, czyli diety wspierającej rozwój korzystnej dla zdrowia mikrobioty jelitowej. Można powiedzieć, że programowane dietą pożądane metabolity mogą wpłynąć korzystnie np. na oś jelitowo-wątrobową (zmniejszenie ryzyka NAFLD – niealkoholowego stłuszczenia wątroby), oś jelitowo-mózgową (np. korzystny wpływ na nastrój probiotyku Bifidobacterium longum NCC3001 zastosowanego w IBS czy diety śródziemnomorskiej na wiele aspektów zdrowia, takich jak ogólnie dobre samopoczucie, ADHD lub autyzm), a także na oś jelitowo-mózgowo-skórną [44, 45].

Podsumowanie

Podsumowując, można powiedzieć, że mikrobiota jest pośrednikiem przekazującym sygnały dietetyczne z pożywienia do gospodarza. Dieta ponadto wpływa na ilościową i jakościową kompozycję mikrobioty. Niektóre metabolity powstające z diety pod wpływem mikrobioty mają działanie korzystne, wiele jednak może wywierać działania sprzyjające rozwojowi chorób. Nie ulega wątpliwości, że stosowane coraz częściej diety monotonne, „monotematyczne”, prowadzą do redukcji zróżnicowania mikrobioty wraz z wszystkimi tego następstwami. Spadek zróżnicowania mikrobioty sprzyja zakażeniom i ogólnie rozumianemu odczynowi zapalnemu (miejscowemu i uogólnionemu). Dlatego też mikrobiota jest wdzięcznym celem, poprzez który modyfikować możemy lub zapobiegać niekorzystnym efektom niedożywienia czy nadmiernego odżywiania. Mikrobiota może być także bioznacznikiem pozwalającym przewidzieć efekt specyficznych modyfikacji żywieniowych, np. wzbogacania diety w błonnik.

Przesłania na koniec

• Poród naturalny, karmienie piersią przez zdrową (także zdrowo odżywiającą się) matkę i unikanie antybiotyków w niemowlęctwie zapewnia optymalny start w życie.
• Ogólnie znane zalecenia zdrowego życia, takie jak: zróżnicowana dieta śródziemnomorska, limitowane spożycie produktów wysoko przetworzonych, unikanie długotrwałych restrykcyjnych diet, dostateczne spożycie błonnika, wysiłek fizyczny oraz umiar znajdują coraz większe wsparcie we współczesnej wiedzy o mikrobiocie.

Piśmiennictwo

1. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533.
2. Ottman N., Smidt H., de Vos W.M., Belzer C. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front Cell Infect Microbiol. 2012 Aug 9;2:104. doi: 10.3389/fcimb.2012.00104. 
3. Schwartz S., Friedberg I., Ivanov I.V. et al. A metagenomic study of diet-dependent interaction between gut microbiota and host in infants reveals differences in immunoresponse. GenomeBiol. 2012;13:R32.
4. Koenig J.E., Spor A., Scalfone N. et al. Succession of microbial consortia in the developinginfant gut microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011;108(Suppl.1):4578–4585. 
5. Monira S., Nakamura S., Gotoh K. et al. Gut microbiota of healthy and malnourished children in Bangladesh. Front. Microbiol. 2011 Nov 21;2:228. doi:10.3389/fmicb.2011.00228
6. Biagi E, Nylund L, Candela M. et al. (2010).Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoSONE 2010 May 17;5(5):e10667. doi:10.1371/journal.pone.0010667.
7. Zhang H., Di Baise J.K., Zuccolo A. et al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2009 Feb 17;106(7):2365-70. doi: 10.1073/pnas.0812600106.
8. Petrof E.O., Claud E.C., Gloor G.B., Allen-Vercoe E. Microbial ecosystems therapeutics: a new paradigm in medicine? Beneficial Microbes. 2013; 4(1): 53–65.
9. Haahtela T. et al. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world allergy organization position statement. World Allergy Organ J. 2013;6(1):3. doi: 10.1186/1939-4551-6-3.
10. Latvala J., von Hertzen L., Lindholm H., Haahtela T. Trends in prevalence of asthma and allergy in Finnish young men: a nationwide study from 1966 to 2003. BMJ. 2005;6:1186–87.
11. Lehtinen P., Ashorn M., Iltanen S. et al. Incidence trends of pediatric inflammatory bowel disease in Finland, 1987–2003, a nationwide study. Inflamm Bowel Dis. 2011;6:1778–1783.
12. Lohi S., Mustalahti K., Kaukinen K. et al. Increasing prevalence of coeliac disease over time. Aliment Pharmacol Ther. 2007;6:1217–1225.
13. Takala J.H., Kautiainen H., Malmberg H., Leirisalo-Repo M. Incidence of Wegener’s granulomatosis in Finland 1981–2000. Clin Exp Rheumatol. 2008;6(3 suppl 49):S81–5.
14. Finnish Cancer Register. //www.cancer.fi.
15. Fiolet T., Srour B., Sellem L. et al. Consumption of ultra-processed foods and cancer risk: results from NutriNet-Santé prospective cohort. BMJ. 2018 Feb 14;360:k322. doi: 10.1136/bmj.k322.
16. Khor B., Gardet A., Xavier R.J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2011; 474: 307–317.
17. Lee K.N., Lee O.Y. Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2014; 20(27): 8886–97.
18. Bjorksten B., Naaber P., Sepp E., Mikelsaar M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2 -year -old children. Clin. Exp. Allergy. 1999; 29: 342–446.
19. Rudzki L., Frank M., Szulc A. i wsp. Od jelit do depresji – rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej i następcza aktywacja układu immunologicznego w zapalnej hipotezie depresji. Neuropsychiatria i Neuropsychologia. 2012; 7:2.
20. Reddy B.L., Saier M.H. Autism and our intestinal microbiota.J Mol Microbiol Biotechnol. 2015; 25(1): 51–5.
21. McMurtry V.E., Gupta R.W., Tran L.I. wsp. Bacterial diversity and Clostridia abundance decrease with increasing severity of necrotizing enterocolitis. Microbiome. 2015; 3:11.
22. Cenit M.C., Olivares M., Codoñer-Franch P., Sanz Y. Intestinal Microbiota and Celiac Disease: Cause, Consequence or Co-Evolution? Nutrients. 2015; 17;7(8): 6900–23.
23. Forbes J.D., Azad M.B., Vehling L. et al. Association of Exposure to Formula in the Hospital and Subsequent Infant Feeding Practices With Gut Microbiota and Risk of Overweight in the First Year of Life. JAMA Pediatr. 2018 Jun 4:e181161. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.1161.
24. Jones M.L., Martoni C.J., Prakash S. Cholesterol lowering and inhibition of sterol absorption by Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2012 Nov;66(11):1234–41.
25. Macfarlane G.T., Steed H., Macfarlane S. Bacterial metabolism and health-related effects of galacto-oligosaccharides and other prebiotics. J Appl Microbiol 2008;104:305–44.
26. Bode L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar Mama. Glycobiology 2012;22:1147–62.
27. Roopchand D.E., Carmody R.N., Kuhn P. et al. Dietary polyphenols promote growth of the gut bacterium Akkermansia muciniphila and attenuate high-fat diet-induced metabolic syndrome. Diabetes 2015;64:2847–58.
28. Shanahan F., van Sinderen D., O'Toole P.W., Stanton C. Feeding the microbiota: transducer of nutrient signals for the host. Gut. 2017 Sep;66(9):1709–1717. 
29. Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P. et al. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016;165:1332–45.
30. Blanton L.V., Charbonneau M.R., Salih T. et al. Gut bacteria that prevent growth impairments transmitted by microbiota from malnourished children. Science 2016;351:aad3311.
31. Schwarzer M., Makki K., Storelli G. et al. Lactobacillus plantarum strain maintains growth of infant mice during chronic undernutrition. Science 2016;351:854–7.
32. Charbonneau M.R., O’Donnell D., Blanton L.V. et al. Sialylated milk Oligosaccharides promote Microbiota-Dependent growth in models of Infant Undernutrition. Cell 2016;164:859–71.
33. Turnbaugh P.J. Microbes and diet-Induced Obesity: Fast, Cheap, and Out of Control. Cell Host Microbe 2017;21:278–81.
34. Bouter K.E., van Raalte D.H., Groen A.K. et al. Role of the Gut Microbiome in the pathogenesis of obesity and Obesity-Related metabolic dysfunction. Gastroenterology 2017;152:1671–8.
35. Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E. et al. Gut Microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 2013;341:1241214.
36. Sze M.A., Schloss P.D. Looking for a signal in the noise: revisiting obesity and the microbiome. MBio 2016;7:e01018–16.
37. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature w2013;500:541–6.
38. Pedersen H.K., Gudmundsdottir V., Nielsen H.B. et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature 2016;535:376–81.
39. Vrieze A., Van Nood E., Holleman F. et al. Transfer of intestinal Microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143:913–6.
40. Alang N., Kelly C.R. Weight gain after fecal microbiota transplantation. Open Forum Infect Dis 2015;2:ofv004.
41. Sonnenburg E.D., Smits S.A., Tikhonov M. et al. Diet-induced extinctions in the gut Microbiota compound over generations. Nature 2016;529:212–5.
42. Walker A.W., Ince J., Duncan S.H. et al. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic Microbiota. Isme J 2011;5:220–30.
43. Pérez Martínez G., Bäuerl C., Collado M.C. Understanding gut microbiota in elderly's health will enable intervention through probiotics. Benef Microbes. 2014 Sep;5(3):235–46. 
44. De Filippis F., Pellegrini N., Vannini L. et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut 2016;65:1812–21.
45. Wu G.D., Compher C., Chen E.Z. et al. Comparative metabolomics in vegans and omnivores reveal constraints on diet-dependent gut microbiota metabolite production. Gut 2016;65:63–72.