Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

4 czerwca 2018

NR 14 (Kwiecień 2017)

Dieta a autyzm

694

Autyzm jest chorobą neurorozwojową o nieustalonej dotąd przyczynie. Wśród czynników sprawczych tej choroby wymienia się czynniki genetyczne, epigenetyczne, prenatalne i środowiskowe. Jedną z najbardziej eksplorowanych dziedzin jest wpływ diety na mikrobiom jelitowy i jej związek z etiopatogenezą autyzmu. W niniejszym artykule omówiono obecny stan wiedzy na temat interwencji dietetycznych podejmowanych w autyzmie.

Autyzm jest złożonym zaburzeniem rozwoju i funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego (OUN), charakteryzującym się zakłóceniami zdolności komunikowania uczuć i budowania relacji interpersonalnych, zubożeniem i stereotypowością zachowań oraz trudnościami z integracją wrażeń zmysłowych [1].
Do typowych objawów autyzmu należą: brak gaworzenia, wskazywania, wykonywania świadomych gestów po 1. r.ż., brak reakcji na imię, całkowity brak mowy w 16. m.ż., słaby kontakt wzrokowy, pedantyczne porządkowanie, przywiązanie do jednej zabawki/przedmiotu, brak uśmiechu w reakcji na twarze bliskich osób. Aktualnie w Polsce żyje ok. 50 tys.osób z rozpoznanym autyzmem, z czego 1/5 stanowią dzieci [2]. Badania epidemiologiczne wskazują na wzrost częstości zachorowania na autyzm, dlatego konieczne jest podjęcie próby zrozumienia jego podłoża i poznanie możliwych sposobów łagodzenia objawów choroby.

ETIOPATOGENEZA AUTYZMU

Etiologia autyzmu nie jest dokładnie poznana. Brane są pod uwagę następujące czynniki:

  1. Genetyczne
  • Genetyka populacyjna – ryzyko zachorowania na autyzm jest wyższe u rodzeństwa niż u rówieśników i wynosi od 2 do 5% [3]. Częstość współwystępowania autyzmu u bliźniąt monozygotycznych wynosi 60%, a u bliźniąt dwuzygotycznych nie różni się od zapadalności populacyjnej wśród rodzeństwa. Wśród członków rodzin obserwuje się cechy ze spektrum autyzmu, takie jak nieprawidłowe relacje społeczne czy zaburzenia językowe [4]. Autyzm często współwystępuje z innymi zaburzeniami o podłożu genetycznym, takimi jak: zespół Angelmana, stwardnienie guzowate, zespół Retta, Pradera-Wiliego, Smitha-Lemliego-Opitza czy zespół łamliwego chromosomu X [5]. Zaburzenia cytogenetyczne, np. anomalie budowy chromosomów, występują ponad siedmiokrotnie częściej u osób z autyzmem niż w populacji ogólnej [6]. Badania nad pacjentami cierpiącymi na autyzm wykazały wiele nieprawidłowości cytogenetycznych obejmujących m.in. chromosomy 7, 11, 15, 16, a także chromosom X [4]. 
  • Zaburzenia molekularne – nie ma jednego, konkretnego genu odpowiadającego za autyzm. Wśród genów kandydatów odgrywających rolę w patogenezie autyzmu wymienia się: SCL6A4, RELN, PTEN, TSC1, TSC2, NLGN3, NLGN4, NRXN1, NCTNAP2, SHANK3 [4]. 
  • Czynniki epigenetyczne – postuluje się, że wśród czynników epigenetycznych przyczyniających się do rozwoju chorób ze spektrum autyzmu (ASD, autism spectrum disorder) najważniejszymi są m.in. zaburzenia metylacji DNA. Stres oksydacyjny i metylacja DNA są ze sobą powiązane. Metylacja DNA odbywa się przy udziale enzymów nazywanych DNA-metylotransferazami, których aktywność zależy od S-adenozynometioniny (SAM), a ten z kolei od syntezy metioniny i potencjału redukcyjnego komórki. 

Stosunek SAM do jego formy zredukowanej (SAH) wskazuje wartość potencjału metylacyjnego komórki. Badania wykazały nieprawidłowy wzorzec metylacji u pacjentów z autyzmem [7]. 
Podobne znaczenie w metylacji mają witaminy z grupy B, metionina, kwas foliowy i/lub cholina. W artykule Trivedi i wsp. [8] zostały wyjaśnione zależności między dietą a szlakami regulującymi metylację DNA.

  1. Prenatalne i perinatalne – czynnikami ryzyka rozwinięcia autyzmu są: płeć męska, starszy wiek rodziców i ich niższy poziom wykształcenia, rasa czarna, stan zdrowia matki (zakażenia układu moczowego, depresja, cukrzyca w ciąży, otyłość przedciążowa), obfite krwawienia z dróg rodnych w czasie porodu oraz dotychczas przerywane ciąże. Zagrożeniem dla płodu są także infekcje wirusowe ciężarnej (zakażenie wirusem odry, różyczki, grypy, opryszczki, Borna, cytomegalii), niedotlenienie okołoporodowe, przedłużająca się czynność porodowa, poród indukowany farmakologicznie oraz poród z wykorzystaniem narzędzi (zabiegowy) [9].
  2. Środowiskowe – jednym z najlepiej udokumentowanych czynników środowiskowych mających udział w etiopatogenezie autyzmu jest dieta. Wpływa ona głównie na skład mikrobiomu jelitowego, czyli wszystkich organizmów żywych bytujących w jelitach, ze wszystkimi tego następstwami. Jak wykazują najnowsze badania, dieta poprzez modulację mikroflory jelitowej ma wpływ na rozwój i funkcjonowanie m.in. układu odpornościowego, nerwowego (m.in. zdolności poznawcze i zachowanie) czy dokrewnego i może odgrywać istotną rolę w rozwoju chorób neurorozwojowych [10]. 

Najsilniejszy związek przyczynowo-skutkowy wśród czynników środowiskowych jest obecnie upatrywany w nieprawidłowościach dotyczących tzw. osi jelito–mózg (mikrobiom–jelito–mózg), która obejmuje złożone interakcje między wieloma procesami i systemami dotyczącymi mikrobiomu jelitowego i komórek budujących jelita, takimi jak: metabolizm, układ odpornościowy, dokrewny i nerwowy. 
W artykule skupimy się na ostatnim czynniku patogenetycznym (diecie jako czynniku środowiskowym) i postaramy się prześledzić fizjologię osi jelito–mózg, wpływ diety na rozwój autyzmu i jego ewentualną modulację.

OŚ JELITO–MÓZG W PATOGENEZIE AUTYZMU

Ostatnie badania wskazują na wpływ mikrobioty jelitowej na etiopatogenezę autyzmu [11]. Postuluje się związek objawów pochodzących z przewodu pokarmowego u pacjentów autystycznych ze zmniejszeniem proporcji Bacteroidetes/Firmicutes oraz zwiększeniem gęstości kolonizacji Lactobacillus spp. Zauważono również związek zwiększonej liczebności Desulfovibrio spp. z ciężkością autyzmu ocenianą na podstawie skali ADI (Autism Diagnostic Interview). U pacjentów z ASD obserwowano także zwiększoną liczbę bakterii rodzaju Clostridium [12]. W badaniach na modelu zwierzęcym, u myszy prezentujących zaburzenia zachowania ze spektrum autyzmu z objawami z przewodu pokarmowego, suplementacja Bacteroides fragilis powodowała redukcję objawów z przewodu pokarmowego, poprawiała jakość bariery jelitowej i zmniejszała zachowania charakterystyczne dla ASD [13].
Znaleziono liczne powiązania i wzajemne relacje mikrobioty jelitowej z układem odpornościowym, nerwowym i dokrewnym. Najważniejszym modulatorem składu mikrobiomu jelitowego, poza innymi czynnikami środowiskowymi, wydaje się dieta, co w długofalowej perspektywie wpływa na funkcjonowanie trzech omawianych układów, a w niesprzyjających okolicznościach może być przyczyną patologii.

Mikrobiom jelitowy i układ odpornościowy

Komórki immunokompetentne układu pokarmowego człowieka są w stałym kontakcie z ogromną liczbą antygenów pokarmowych oraz pochodzących ze składowych mikrobiomu jelitowego. Podstawą zachowania homeostazy jest zdolność rozróżniania antygenów pochodzenia patogennego, przed którymi należy się bronić, od tych pochodzenia komensalnego (lub symbiotycznego) oraz pokarmowego, które należy tolerować [14]. Załamanie homeostazy może spowodować zaburzenia funkcjonowania układu pokarmowego, odpornościowego, ale także układu nerwowego czy dokrewnego [15]. Ze względu na specyficzną i wykształconą ewolucyjnie budowę jelita każdy z poziomów oddziaływania pomiędzy światem zewnętrznym, np. mikrobiomem jelitowym, a światem wewnętrznym (komórkami immunokompetentnymi, nerwowymi, dokrewnymi) może przyczyniać się do zaburzeń warunkujących rozwój i funkcjonowanie całego organizmu. Wspomniane zależności zostały dokładnie omówione w innych artykułach [14, 16]. Za najważniejszą „platformę komunikacyjną” świata zewnętrznego i wewnętrznego uważa się styk mikrobiomu jelitowego i śluzówki jelit.
Maranduba i wsp. [14] podzielili przestrzeń mikroflory jelitowej oddziałującą z jelitowym układem odpornościowym na trzy warstwy:

  • wewnętrzną, skierowaną do światła jelita, składającą się głównie ze śluzu i charakteryzującą się dużą gęstością kolonizacji florą jelitową, dużym stężeniem peptydów antybakteryjnych i wydzielniczej immunoglobuliny IgA (sIgA);
  • środkową, zbudowaną z komórek nabłonka jelitowego (komórki kubkowe, enterocyty, komórki enteroendokrynne, komórki Panetha, komórki M), które stanowią ochronę przed przenikaniem do organizmu drobnoustrojów pochodzenia egzogennego; dzieje się to głównie za sprawą ścisłego przylegania do siebie enterocytów oraz sekrecji substancji bakteriobójczych; jednocześnie komórki te stanowią szlak komunikacyjny ze światem zewnętrznym dzięki ekspresji receptorów Toll-podobnych (TLRs, toll-like receptors), NOD-podobnych (NLRs, Nod-like receptors) i Rig-I-podobnych (RILRs, Rig-I-like receptors); dzięki komórkom M (microfold cells) dochodzi do komunikacji między światłem jelita a układem odpornościowym „trzeciej warstwy”; wychwytują one antygeny ze światła jelita i przekazują je komórkom prezentującym antygen (APCs, antigen-presenting cells) [17, 18];
  • zewnętrzną, zbudowaną z blaszki właściwej błony śluzowej i krezki; znajdują się w niej właściwe komórki układu odpornościowego związanego z błonami śluzowymi (GALT, gut-associated lymphoid tissue); GALT zawiera ok. 70–80% komórek całego układu odpornościowego [19, 20]; blaszka właściwa błony śluzowej zawiera grudki limfatyczne bogate w komórki immunokompetentne; występujące na ich powierzchni receptory rozpoznające wzorce (PRRs, pattern recognition receptors, w tym TLRs) przekazują sygnały dzięki połączeniu się z antygenami mikroorganizmów (MAMPs, microbe-associated molecular patterns); sygnały te docierają do trzeciej warstwy poprzez komórki M.

Szlak komunikacyjny składa się więc z komórek M przekazujących MAMPs na powierzchnię receptorową komórek nabłonkowych i dendrytycznych, oddziałujących z limfocytami T, B i komórkami plazmatycznymi. Te ostatnie, migrując do węzłów chłonnych krezkowych (i innych), indukują różnicowanie limfocytów T efektorowych w razie kontaktu z patogenem [14, 20]. 
Jeśli na którymś z omówionych etapów przekazywania informacji dojdzie do nieprawidłowości, może zostać wyzwolony potencjał autoimmunizacyjny lub prozapalny, także jeśli chodzi o tkankę nerwową. Jedna z postulowanych teorii dotyczących rozwoju autyzmu wskazuje na jego podłoże neuroimmunologiczne [21]. Wykazano, że oddziaływanie flory jelitowej i mózgu jest dwukierunkowe, a u pacjentów autystycznych dochodzi do wielopłaszczyznowych zaburzeń odpornościowych. Wykazano nieprawidłowości w stężeniu i funkcji cytokin zarówno krążących, jak i tych związanych z OUN, chemokin i innych czynników zapalnych. Udowodniono również nieprawidłową redystrybucję i reaktywność różnych subpopulacji limfocytów [22]. U pacjentów z autyzmem przeważa odpowiedź prozapalna obejmująca podwyższone stężenie cytokin i chemokin, m.in: interferonu gamma, interleukiny 1β (IL-1β), IL-6, IL12p40, czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) i innych (np. CCL2). Zaobserwowano także zwiększoną reaktywność komórkowej odpowiedzi odpornościowej [22]. W badaniach pośmiertnych pacjentów cierpiących na autyzm wykazano nieprawidłowości w obrębie mikrogleju. Wiele badań wskazuje na związek chorób autoimmunizacyjnych ze zwiększeniem częstości występowania autyzmu [13]. Model neurozapalenia ma mocne podstawy naukowe, ale wymaga dalszych badań.

Mikrobiom jelitowy i układ nerwowy

Bakterie jelitowe uwalniają różnorakie substancje, które oddziałują na układ nerwowy, mogąc wspomagać jego rozwój i prawidłowe funkcjonowanie [23, 24]. Odkrycie, że mikroflora jelitowa może produkować neurotransmitery (serotoninę, melatoninę, GABA, histaminę, acetylocholinę) [25] współoddziałujące z jelitowym układem nerwowym (głównie autonomicznym) i z ośrodkowym układem nerwowym, doprowadziło do powstania koncepcji istnienia osi mikrobiom–jelita–mózg jako złożonej, zintegrowanej struktury oddziaływań między mikrobiomem jelitowym i układem pokarmowym a jelitowym i ośrodkowym układem nerwowym, układem dokrewnym i odpornościowym [26, 27, 28]. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują, że podobnie jak w przypadku układu odpornościowego, układ nerwowy (szczególnie jelitowy) bez stymulacji antygenowej pochodzącej od flory jelitowej rozwija się w sposób znacznie upośledzony [29]. Jednym z najważniejszych połączeń między jelitem a mózgiem jest nerw błędny, który przekazuje sygnały zależne od stymulacji w układzie pokarmowym (droga aferentna). Wykazano, że skład mikroflory jelitowej ma wpływ na przekaźnictwo nerwem błędnym, rozwój jelitowych komórek glejowych oraz mikrogleju w ośrodkowym układzie nerwowym [13]. W badaniu na gryzoniach wykazano wpływ Lactobacillus rhamnosus w redukcji stresu kortykosteroidowego, zaburzeń lękowych i depresyjnych [30]. Metabolity niektórych bakterii jelitowych, takie jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (short-chain fatty acids; SCFAs), mają działanie neuromodulacyjne [31, 32].
Niektóre szczepy bakteryjne produkują neurotransmitery lub związki służące do ich syntezy, co ma istotne znaczenie w regulacji funkcji układu pokarmowego i nerwowego (m.in. serotonina, GABA, histamina, acetylocholina) [12]. Wśród pozostałych oddziaływań na osi mikrobiom–jelita–mózg za najważniejsze uznaje się wpływ składowych mikrobiomu jelitowego na pasaż jelitowy poprzez jelitowy układ nerwowy [33, 34, 35], produkcję witamin (głównie B12) niezbędnych do prawidłowego rozwoju OUN [36] i modulację funkcji OUN za pomocą sygnałów przekazywanych z mikrobiomu drogą nerwu błędnego [24]. Zwiększona przepuszczalność bariery krew–mózg może skutkować zaburzeniami odpornościowymi, zaburzeniami rozwoju lub autoimmunizacją w obrębie OUN [20, 37, 38]. Jednym z czynników modyfikujących skład flory jelitowej jest dieta [39, 40]. Sugeruje się związek przyjmowanego pokarmu i mikrobiomu z chorobami psychicznymi, co omówiono niżej [12].

Mikrobiom jelitowy i układ dokrewny

Mikrobiom jelitowy wpływa na funkcjonowanie organizmu nie tylko poprzez wpływ na układ odpornościowy czy nerwowy, ale także endokrynny. Istnieje współzależność między florą jelitową a osią podwzgórze–przysadka–nadnercza. W modelu zwierzęcym wykazano, że wczesny pourodzeniowy kontakt komórek endokrynnych jelita, nerwowych i odpornościowych z mikrobiomem jelitowym reguluje tzw. punkt nastawczy (set point – stan równowagi między walką, ucieczką a spoczynkiem) osi podwzgórze–przysadka–nadnercza [41]. Najważniejszą rolę wydaje się tu odgrywać kortyzol, który moduluje wydzielanie cytokin i wpływa na funkcję i budowę flory jelitowej. Ponadto bakterie jelitowe biorą udział w produkcji neurohormonów, takich jak: serotonina, GABA (kwas γ-aminobutyrylowy), melatonina, katecholaminy, histamina, acetylocholina. Wszystkie te substancje pośredniczą w komunikacji w obrębie mikrobiomu, mogą także wpływać na funkcje mózgu i zachowanie [42].
Nie bez znaczenia wydaje się również wpływ mikrobiomu na wydzielanie wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP, vasoactive intestinal peptide), który jest produkowany zarówno w mózgu, jak i w jelitach. Dieta, modyfikując skład mikrobiomu jelitowego, wpływa na regulację wytwarzania VIP w jelitach (omówiono niżej) [16].

OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA ZACHOWAŃ ŻYWIENIOWYCH DZIECI Z AUTYZMEM

Pacjenci autystyczni prezentują szereg zachowań stereotypowych. Dotyczą one również jedzenia. Dzieci autystyczne częściej niż prawidłowo rozwijający się rówieśnicy prezentują apetyt wybiórczy, ograniczony do grupy produktów, konsystencji, kształtu, smaku czy zapachu jedzenia [42].
Z tego powodu są one narażone na rozwój zaburzeń odżywiania i niedoborów pokarmowych pomimo wyższego wskaźnika BMI w porównaniu do zdrowego rodzeństwa i prawidłowo rozwijających się rówieśników [43]. Istnieje także ryzyko niedoboru wapnia, niezbilansowanej podaży tłuszczów, białek i węglowodanów. Dodatkowo rodzice często na własną rękę stosują rozliczne suplementy, nad którymi nie ma kontroli [44].
W badaniu Graf-Myles i wsp. [45] porównywano dietę pacjentów autystycznych i prawidłowo rozwijających się. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w rozwoju fizycznym porównywanych grup. Dzieci z autyzmem przyjmowały podobne ilości pożywienia co dzieci bez zaburzeń neurorozwojowych. Wykazano jednak, że podaż wapnia, błonnika, witaminy D oraz warzyw była niedostateczna w obu grupach. W badaniu porównującym dietę pacjentów autystycznych i ich rówieśników stwierdzono mniejszą zawartość witaminy A, D, K i wapnia [46, 47]. W badaniu Zimmer i wsp. [48] stwierdzono zwiększone ryzyko nieprawidłowych ilości przyjmowanej witaminy D, B12, wapnia i cynku u pacjentów autystycznych prezentujących selektywny model żywienia. Dzieci autystyczne mają skłonność do zmniejszonej konsumpcji produktów mlecznych [17]. 
Biorąc pod uwagę globalne zaburzenia funkcjonowania, wybiórczy apetyt i zaburzenia odżywiania, należy zwracać szczególną uwagę na kompletność przyjmowanych posiłków pod względem energetycznym, mikro- i makroelementarnym. Ze względu na złożoną etiologię, brak skutecznego leczenia oraz nowe doniesienia na temat funkcjonalnych połączeń mikrobiom-jelito-mózg, coraz więcej badaczy stara się odnaleźć klucz do poprawy funkcjonowania pacjentów autystycznych poprzez modyfikacje dietetyczne. 
Powyżej wyjaśniono wielokierunkowy wpływ mikrobiomu jelitowego na rozwój i objawy autyzmu. Jednym z czynników modyfikujących...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy

    Natalia Bilińska

    lek.; Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM Kierownik Kliniki: p.o. dr hab. n. med. Aleksandra Banaszkiewicz

    Piotr Albrecht

    prof. dr hab. n. med.; specjalista z pediatrii, gastroenterologii i gastroenterologii dziecięcej. Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM.

    Autor ponad 197 publikacji, IF >55; liczba cytowań z bazy Scopus – 391 bez autocytowań; h index = 10. Ponad 16 tysięcy endoskopii górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego z polipektomiami, rozszerzaniem przełyku i usuwaniem różnorodnych ciał obcych z żołądka i przełyku. Popularyzator nauki i wiedzy: redaktor naukowy podręcznika: Gastroenterologia Dziecięca – Przewodnik lekarza praktyka – Czelej 2014 oraz tłumaczenia z języka niemieckiego podręcznika: S. Illing, S. Spranger, „Pediatria – Poradnik kliniczny”. Urban&Partner, Wrocław 2001; 16 lat współpracy z miesięcznikiem „Dziecko” – konsultacje, własna dwustronicowa rubryka odpowiedzi na pytania rodziców; autor rozdziału: „Pierwsza pomoc”, w wydawnictwie pt. Rower, Pascal, 2004; autor książek: Albrecht P, Niecikowska O. „Rodzice pytają, pediatra odpowiada”. Prószyński i S-ka, 2000, Warszawa; Szajewska H, Albrecht P. „Jak żywić niemowlęta i małe dzieci”. PZWL – ostatnie wydanie 2009. Redaktor naczelny czasopisma „Pediatria Współczesna – Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka”, redaktor prowadzący „Forum Pediatrii Praktycznej”. Członek Zarządu Głównego PTP, konsultant wojewódzki – gastroenterologia dziecięca. Zainteresowania: narciarstwo, kajakarstwo, muzyka, ogrodnictwo, majsterkowanie.