Najnowsze rekomendacje w leczeniu padaczki u dzieci

Kiedy rozpocząć leczenie i jak je monitorować?

Obraz kliniczny padaczki, zapis czynności bioelektrycznej mózgu (EEG), etiologia oraz efekt stosowania leków przeciwnapadowych u dzieci, a zwłaszcza u niemowląt, jest inny niż u osób dorosłych. Odpowiedzialne są za to: niedojrzałość struktur mózgowia, mechanizmy epileptogenezy i propagacja czynności napadowej w sieci neuronalnej. Niedojrzały mózg jest bardziej podatny na wystąpienie napadów, ale i cechuje się tendencją do ich zanikania. Dlatego rozpoznanie padaczki u dzieci i decyzja włączenia leczenia musi być poprzedzona wnikliwą diagnostyką, rozpoznaniem różnicowym i określeniem etiologii napadów, zgodnie z zasadą bene diagnoscitur bene curatur [2]. 

Pierwszy problem, jaki pojawia się po wystąpieniu napadu/napadów: Kiedy rozpocząć leczenie?

A. Czy po pierwszym napadzie padaczkowym? 

Pierwszy napad może wystąpić w przebiegu ostrej choroby infekcyjnej, dysfunkcji metabolicznej i może nie nawracać lub być pierwszym napadem padaczkowym. Decyzja co do rozpoczęcia leczenia powinna być podjęta tylko wtedy, gdy potencjalnie nie znajdziemy czynników sugerujących odwracalność tego stanu.

Pierwszy napad może też być nieprowokowany. Określenie to odnosi się do stanu wystąpienia napadu padaczkowego o nieznanej etiologii, a także gdy wcześniej istniały zmiany strukturalne mózgowia lub postępujące choroby układu nerwowego (wtedy nazywane są napadami objawowymi, nawrotowymi). Nieprowokowany napad padaczkowy różni się od napadów spowodowanych takimi czynnikami, jak: toksyczne, metaboliczne, gorączka, uraz głowy czy ostry udar (są tzw. drgawki objawowe ostre).

Jaką wybrać strategię po pierwszym nieprowokowanym napadzie padaczkowym:

• W większości powstrzymujemy się od włączenia leczenia, zgodnie z konsensusem Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej (MLPP): po pierwszym niegorączkowym napadzie – czekaj i obserwuj; nawet w przypadku rozpoznanej encefalopatii (niepostępującej) – obserwuj rodzaj napadów [3].
• Zastosowanie leków przeciwpadaczkowych – LPP (obecnie używamy określenia przeciwnapadowe) jest uzasadnione po pierwszym napadzie w przypadku rozpoznania specyficznego zespołu padaczkowego. We wszystkich przypadkach konieczna jest indywidualizacja decyzji z oceną ryzyka nawrotów napadów padaczkowych i korzyści zastosowania leczenia (ważne są preferencje chorego/opiekunów). 
   

Czynniki wpływające na wybór leczenia 

• Ocena ryzyka nawrotów napadów padaczkowych: brak zmian w badaniu neurologicznym, nieobciążony wywiad chorobowy, brak wcześniejszych napadów i innych chorób – 25% ryzyko nawrotów napadów w ciągu roku lub 25–50% w ciągu następnych 3 lat. Wczesne włączenie LPP u dzieci vs. późniejsze – zmniejsza ryzyko wystąpienia napadów w krótkim okresie, ale nie zmienia ryzyka długoterminowego rozwoju padaczki w porównaniu do rozpoczęcia leczenia po drugim napadzie [2].
• Czynniki ryzyka nawrotów napadów są następujące: wcześniejsze napady (z przyczyn objawowych), napady ogniskowe, znaczne zmiany w badaniu MR mózgowia, nieprawidłowości w badaniu EEG, wywiad rodzinny obciążony padaczką, stan padaczkowy.
• Ryzyko niewprowadzenia leczenia i wystąpienia kolejnych napadów związane jest z możliwością urazów lub tzw. stygmy psychologicznej, rzadko stanu padaczkowego.
   

Ryzyko przewlekłego stosowania LPP oznacza możliwość pojawienia się objawów niepożądanych, zmiana stylu życia, konieczność wizyt lekarskich i badań dodatkowych [4].

B. Po drugim nieprowokowanym napadzie padaczkowym?

Rozpoczęcie leczenia przeciwnapadowego jest konieczne u chorych z ryzykiem nawrotu napadów [5].

Inne stany napadowe 

Ostre objawowe napady (prowokowane, reaktywne) pojawią się w związku czasowym z ostrą chorobą, np. układową lub udarem, urazem. Ryzyko nawrotów w tej grupie jest niższe niż w sytuacji, gdy napady związane są z określoną patologią [6]. Postępowanie w przypadku ostrych drgawek objawowych polega na ustaleniu czynników prowokujących i ich usunięciu. Leczenie LPP nie jest konieczne. 

Drgawki gorączkowe (DG) – ryzyko ich nawrotu po pierwszym incydencie waha się w granicach 30–35%. Mimo że LPP zmniejszają ryzyko nawrotów stanów napadowych, tj. drgawek, nie ma wskazań do ich przewlekłego stosowania [7]. 

W przypadku powtarzających się napadów padaczkowych, drgawkowych konieczne jest zalecenie stosowania leków przerywających napady. Istnieje możliwość zastosowania wlewek doodbytniczych diazepamu lub midazolamu (dopoliczkowo) [8]. Ten ostatni lek, pod nazwą Buccolam, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego wskazany jest do przerywania napadów padaczkowych u dzieci do 18. r.ż. [9].

Wybór leku przeciwnapadowego/przeciwpadaczkowego (lpp)

Lista LPP jest zmienna, pojawiają się często nowe leki, także takie, które można stosować u dzieci [8, 10]. Oprócz LPP dostępne są też terapie niefarmakologiczne (stosowanie diety ketogennej i metody neurochirurgiczne). Tradycyjnie już dzieli się LPP na tzw. I, II i III generacji, w oparciu na czasie ich wprowadzenia do leczenia i sposób ich oceny [11, 12]. Zwykle najpierw LPP wprowadzano do leczenia jako leki dodawane do istniejącej terapii, później wskazania te rozszerzano na stosowanie w formie monoterapii, także w grupach młodszych chorych [13]. 

Wybór LPP po rozpoznaniu padaczki zwykle następował w oparciu na rodzaj napadów lub zespołu padaczkowego. Dla niektórych zespołów padaczkowych wybór dokonywany jest w oparciu na dotychczasowych wynikach badań i obserwacji, np. w zespole Westa leczenie rozpoczyna się od stosowania kortykotropiny (ACTH) lub wigabatryny, w padaczce dziecięcej z napadami nieświadomości – od etosuksymidu lub walproinianów. 

Wybierając LPP należy także uwzględnić: skuteczność i bezpieczeństwo jego zastosowania w określnych grupach wiekowych, mechanizm działania, stan chorego, dostępność leku, formę jego podania (doustna, pozajelitowa), potencjalne interakcje. 

Wprowadzanie nowych leków przeciwpadaczkowych u dzieci i młodzieży jest zawsze o krok dalej za możliwością stosowania ich w grupie chorych dorosłych. Jednak w ciągu ostatniego roku po zakończeniu badań klinicznych wprowadzono w Europie do leczenia lekoopornych zespołów Dravet i Lennox-Gastaut kanabidiol (Epidiolex) i fenfluraminę (Fintepla) [14, 15]. W Polsce te leki będą dostępne w ramach tzw. programów lekowych. Do czasu ich wprowadzenia możemy zlecać stosowanie tych leków w ramach tzw. ratunkowego dostępu do leków. 

Dzisiaj, w dobie tzw. medycyny spersonalizowanej, wybór leczenia padaczki powinien być oparty na wynikach badań pozwalających na dokładne określenie etiologii napadów padaczkowych. Należy uwzględnić, zgodnie z zaleceniami MLPP, występowanie ewentualnych zmian strukturalnych mózgowia, defekty metaboliczne, immunologiczne, genetyczne i inne [16]. 

Z uwagi na znaczny postęp i dostępność badań genetycznych należy taki rodzaj badań wykonać. Ich wyniki mogą zakończyć żmudny proces diagnostyczny, zakończyć odyseję diagnostyczną i wskazać możliwości leczenia zarówno farmakologicznego, jak i niefarmakologicznego. 

Znaczenie badań genetycznych w diagnostyce i terapii padaczek 

W ciągu ostatnich dwudziestu kilku lat liczba opisanych tzw. genów padaczkowych wzrosła niemal trzykrotnie [17].

Żyjemy w dobie znacznego postępu genetyki i wykorzystywania badań genetycznych w diagnostyce wielu zespołów padaczkowych, a zwłaszcza tzw. encefalopatii padaczkowych. Encefalopatie padaczkowe i rozwojowe (DEE – developmental and epileptic encephalopathy) definiowane są jako zespoły padaczkowe, w których zaburzenia poznawcze są skutkiem napadów padaczkowych, obecności zmian napadowych w EEG oraz procesów neurobiologicznych niezwiązanych z padaczką. Wiele z nich ma podłoże genetyczne [18]. Ich leczenie może więc obecnie spełniać założenia tzw. medycyny precyzyjnej, spersonalizowanej [19]. W przypadku wielu genetycznie uwarunkowanych zespołów padaczkowych możemy już zastosować takie leczenie lub mieć nadzieję na jak najszybsze jego wdrożenie [20]. Zasady prowadzenia i kierowania chorych na badania genetyczne w przypadku rozpoznanych zespołów padaczkowych zostały dokładnie określone przez zespół amerykańskich ekspertów – National Society of Genetic Counselors [21].

Jaka jest rzeczywistość?

Obecnie, wykorzystując założenia medycyny spersonalizowanej, możemy zastosować w leczeniu wybranych zespołów padaczkowych: terapię zastępczą, terapię blokowania szlaków sygnałowych oraz terapie normalizujące/modyfikujące działanie kanałów jonowych [19, 22, 23]. 

Terapię zastępczą można zastosować w wielu przypadkach opisanych przez Nabbout i Kuchenbuch [23]. Wybrane przykłady takiego leczenia przedstawiono w tab. 1. 

Tab. 1. Wybrane przykłady terapii celowanej (zastępczej) w niektórych zespołach padaczkowych [23]

Niezwykle istotna w wielu zespołach padaczkowych i przynosząca wiele pozytywnych efektów jest też terapia blokowania tzw. szlaków sygnałowych. Przykłady takiego leczenia przedstawiono w tab. 2. 

Tab. 2. Przykłady terapii blokowania szlaków sygnałowych (szlak mTOR) [23]

W leczeniu padaczki o etiologii autoimmunizacyjnej konieczne jest wdrożenie leczenia steroidami, plazmaferezą i podawanie dożylne immunoglobulin. Przykłady podano w tab. 3. 

Tab. 3. Przykłady terapii blokowania szlaków „odporności” (immunity pathway) [23]

Dobór leków przeciwnapadowych dla chorych z rozpoznaniem wielu padaczek, zespołów padaczkowych, a zwłaszcza encefalopatii padaczkowych o udokumentowanym podłożu genetycznym lub takich, w przypadku których wiadomo o istniejących dysfunkcjach kanałów jonowych, wymaga określenia rodzaju mutacji (wzmocnienia – GoF lub osłabienia funkcji LoF). 

W tab. 4 podano przykłady leczenia padaczek na podłożu mutacji genów modulujących działanie kanałów sodowych.

Tab. 4. Terapie modyfikujące działanie kanałów sodowych [23]

*Nie są znane sposoby modyfikowania działania kanałów sodowych w przypadku LoF

Podobne przykłady można przytoczyć w przypadku mutacji genów odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie kanałów potasowych, wapniowych receptorów NMDA i nAChR [23]. 

Terapia precyzyjna w padaczce oznacza także możliwość zastosowania leczenia neuromodulującego z wykorzystaniem sytemu głębokiej stymulacji mózgu DBS (deep brain stimulation) oraz RNS (brain responsive neuro-stimulation), dzięki czemu potencjalnie można wykryć każdy epizod napadu i zastosować odpowiedni sposób stymulacji [25, 26].

Zarówno w leczeniu padaczek monogenowych, jak i w leczeniu innych zespołów chorobowych, których objawy są konsekwencją mutacji jednego genu, spodziewamy się stosowania terapii genowych lub terapii modyfikujących ekspresję genów. Postęp inżynierii genetycznej i wykorzystanie wektorów wirusowych, antysensownych nukleotydów (ASO) i innych technik rodzi nadzieję na leczenie zespołu Dravet – ciężkiej encefalopatii padaczkowej wywołanej mutacją w genie SCN1 A [17, 27]. Obecnie prowadzone jest badanie kliniczne STK-001, w którym oceniana jest skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ASO – zorevunersenu w zespole Dravet [28]. Wśród padaczek monogenowych jest też kilka innych zespołów, których objawy są skutkiem mutacji jednego genu, są więc potencjalnymi kandydatami do prowadzenia terapii genowej [27, 29]. 

Obecnie metody medycyny personalizowanej wydają się nadzieją na poprawę działań profilaktycznych, skuteczniejszą terapię i redukcję kosztów opieki zdrowotnej. Istnieje potrzeba prewencji padaczki pierwotnej i wtórnej (w monogenowych padaczkach), poprawy efektów antyepileptogennych oraz nowych leków modyfikujących przebieg padaczki. Otwierając drzwi medycynie spersonalizowanej w epileptologii, powinniśmy poszukiwać biomarkerów (diagnostycznych i prognostycznych), także z wykorzystaniem narzędzi elektrofizjologicznych np. identyfikacja ogniska i obszaru padaczkowego np. przy wykorzystaniu techniki High Frequency Oscilation (HFO) o czułości > 85% i swoistości ~ 50% [30].

Piśmiennictwo:

1. Katyayan A., Diaz-Medina G., Epilepsy: Epileptic Syndromes and Treatment, Neurol Clin. 2021, 39(3),779–795.
2. Pellino G., Faggioli R., Madrassi L., Falsaperla R., Suppiej A., Operational diagnosis of epilepsy in children at undetermined risk: A meta-analysis of prognostic factors for seizure recurrence, Epilepsy Behav. 2022, 127, 108 498; Epub 2021 Dec 23.
3. Neligan A., Adan G., Nevitt S.J., Pullen A., Sander J.W., Bonnett L. et al., Prognosis of adults and children following a first unprovoked seizure, Cochrane Database Syst Rev. 2023, 1(1), 013 847.
4. Hauser W.A., Rich S.S., Annegers J.F., Seizure recurrence after a 1st unprovoked seizure: an extended follow-up., Neurology 1990, 40(8), 1163–1170.
5. Hauser W.A., Rich S.S., Lee J.R., Annegers J.F., Anderson V.E., Risk of recurrent seizures after two unprovoked seizures, N Engl J Med. 1998, 338(7), 429–434.
6. Martin E.T., Kerin T., Christakis D.A., Blume H.K., Gospe S.M. Jr, Vinje J. et al., Redefining outcome of first seizures by acute illness, Pediatrics 2010, 126(6), 1477–1484.
7. Loussouarn A., Devlin A., Bast T., Benoist G., Corrard F., Cross H. et al., Consensus statements on the information to deliver after a febrile seizure, Eur J Pediatr. 2021, 180(9), 2993–2999.
8. Perry M.S., New and Emerging Medications for Treatment of Pediatric Epilepsy, Pediatr Neurol. 2020, 107, 24–27.
9. Ludwig C., Fisher L., Buccal Midazolam Solution for the Management of Prolonged Acute Convulsive Seizures: A Cost Analysis, Pharmacoecon Open 2020, 4(1), 171–179.
10. Gambardella A., Tinuper P., Acone B., Bonanni P., Coppola G., Perucca E., Selection of antiseizure medications for first add-on use: A consensus paper, Epilepsy Behav. 2021, 122, 108 087.
11. Hakami T., Neuropharmacology of Antiseizure Drugs, Neuropsychopharmacol Rep. 2021, 41(3), 336–351.
12. Löscher W., Klein P., The Pharmacology and Clinical Efficacy of Antiseizure Medications: From Bromide Salts to Cenobamate and Beyond, CNS Drugs 2021, 35(9), 935–963.
13. Steinborn B., Co nowego w leczeniu padaczki? Forum Pediatrii Praktycznej 2021, 31, 38–48.
14. Knupp K.G., Scheffer I.E., Ceulemans B., Sullivan J.E., Nickels K.C., Lagae L. et al., Efficacy and Safety of Fenfluramine for the Treatment of Seizures Associated With Lennox-Gastaut Syndrome: A Randomized Clinical Trial, JAMA Neurol. 2022, 79(6), 554–564.
15. Lagae L., Sullivan J., Knupp K., Laux L., Polster T., Nikanorova M. et al., Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet 2019, 394(10 216), 2243–2254.
16. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G., Connolly M.B., French J., Guilhoto L. et al., ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology, Epilepsia 2017, 58(4), 512–521.
17. Lersch R., Jannadi R., Grosse L., Wagner M., Schneider M.F., von Stülpnagel C. et al., Targeted Molecular Strategies for Genetic Neurodevelopmental Disorders: Emerging Lessons from Dravet Syndrome, Neuroscientist 2022, 10738584221088244.
18. Specchio N., Wirrell E.C., Scheffer I.E., Nabbout R., Riney K., Samia P. et al., International League Against Epilepsy classification and definition of epilepsy syndromes with onset in childhood: Position paper by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions, Epilepsia 2022, 63(6), 1398–1442.
19. Knowles J.K., Helbig I., Metcalf C.S., Lubbers L.S., Isom L.L., Demarest S. et al., Precision medicine for genetic epilepsy on the horizon: Recent advances, present challenges, and suggestions for continued progress, Epilepsia 2022, 63(10), 2461–2475.
20. Krey I., Platzer K., Esterhuizen A., Berkovic S.F., Helbig I., Hildebrand M.S. et al., Current practice in diagnostic genetic testing of the epilepsies, Epileptic Disord. 2022, 24(5), 765–786.
21. Smith L., Malinowski J., Ceulemans S., Peck K., Walton N., Sheidley B.R. et al., Genetic testing and counseling for the unexplained epilepsies: An evidence-based practice guideline of the National Society of Genetic Counselors, J Genet Couns. 2023, 32(2), 266–280.
22. Helbig I., Ellis C.A., Personalized medicine in genetic epilepsies – possibilities, challenges, and new frontiers, Neuropharmacology 2020, 172, 107 970.
23. Nabbout R., Kuchenbuch M., Impact of predictive, preventive and precision medicine strategies in epilepsy, Nat Rev Neurol. 2020, 16(12), 674–688.
24. Winczewska-Wiktor A., Hoffman-Zacharska D., Starczewska M., Kaczmarek I., Badura-Stronka M., Steinborn B., Variety of symptoms of GLUT1 deficiency syndrome in three-generation family, Epilepsy Behav. 2020, 106, 107 036.
25. Jarosiewicz B., Morrell M., The RNS System: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy, Expert Rev Med Devices. 2021, 18(2), 129–138.
26. McGinn R.J., Von Stein E.L., Summers Stromberg J.E., Li Y., Chapter Six – Precision medicine in epilepsy. In: Teplow DB, editor. Progress in Molecular Biology and Translational Science, Academic Press 2022, 190, 147–188.
27. Specchio N., Pietrafusa N., Perucca E., Cross J.H., New paradigms for the treatment of pediatric monogenic epilepsies: Progressing toward precision medicine,Epilepsy Behav. 2022, 131(Pt B), 107 961.
28. Chilcott E., Díaz J.A., Bertram C., Berti M., Karda R., Genetic therapeutic advancements for Dravet Syndrome, Epilepsy Behav. 2022, 132, 108 741.
29. Goodspeed K., Bailey R.M., Prasad S., Sadhu C., Cardenas J.A., Holmay M. et al., Gene Therapy: Novel Approaches to Targeting Monogenic Epilepsies, Front Neurol. 2022, 13, 805 007.
30. Jacobs J., Zijlmans M., HFO to Measure Seizure Propensity and Improve Prognostication in Patients With Epilepsy, Epilepsy Curr. 2020, 20(6), 338–347.