Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku , Otwarty dostęp

1 września 2020

NR 34 (Sierpień 2020)

Furoinian mometazonu. Czy i czym sterydy donosowe różnią się między sobą?

76

Choroby zapalne nosa i zatok przynosowych są bardzo powszechne w społeczeństwie, a ich objawy i powikłania mogą w znaczący sposób wpłynąć na jakość życia. Donosowo podawane kortykosterydy są skuteczną i preferowaną metodą leczenia, gdyż terapia jest szybka, względnie prosta i optymalizuje jakość życia, nie niosąc ryzyka znacznych objawów ubocznych i powikłań. Ponieważ na rynku farmaceutycznym jest dostępnych wiele różnych preparatów, artykuł ten porównuje ich właściwości, aby ułatwić wybór tego najlepszego dla naszych pacjentów.

Donosowe glikokortykosteroidy (INCS) ze względu na swoją skuteczność są zarejestrowane i powszechnie stosowane do leczenia alergicznego nieżytu nosa, polipów nosa oraz innych stanów zapalnych błony śluzowej nosa i zatok przynosowych o rozmaitym pochodzeniu. Przewlekły stan zapalny nosa i zatok przynosowych objawia się klinicznie wieloma symptomami, takimi jak przekrwienie błony śluzowej nosa, kichanie, kaszel, bóle głowy, nieżyt nosa, świąd, złe samopoczucie i zmęczenie. Zmianom tym często towarzyszą objawy obejmujące oczy, uszy i gardło, które się ze sobą komunikują, a wszystkie te objawy wpływają poważnie na jakość życia. Powiększone migdałki i infekcja tkanki gruczołowej mogą prowadzić do zaburzeń oddychania u dzieci, powodując bezdech podczas snu i przyczyniając się do nawrotów zapalenia zatok i przewlekłego wysiękowego zapalenia ucha środkowego [1].Przewlekły nieżyt nosa, a także długotrwałe przekrwienie błony śluzowej mogą również prowadzić do upośledzenia drożności nosa, gorszej jakości snu, mikroprzebudzeń w nocy, co daje gorszą jakość odpoczynku nocnego, uczucie zmęczenia po przebudzeniu i spadku energii w ciągu dnia, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo INCS są dobrze udokumentowane, niektórzy pacjenci, ich opiekunowie czy też pracownicy ochrony zdrowia mają obawy, że substancje te mogą dotrzeć do krążenia ogólnoustrojowego w wystarczającym stężeniu, aby wywołać ogólnoustrojowe objawy niepożądane. Warto więc podkreślać, że podanie miejscowe CS ogranicza ich działanie jedynie do tkanki objętej procesem zapalnym, minimalizując ryzyko działań ogólnoustrojowych. Obawy przed ogólnoustrojowym działaniem wynikają głównie z obserwacji zgłaszanych w przypadku stosowania steroidów doustnych i niektórych wziewnych (ICS). Wśród tych działań wymienia się zahamowanie wzrostu wywołane supresją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), zmniejszenie gęstości mineralnej kości, miopatię, zaćmę, jaskrę, nadciśnienie, hiperglikemię oraz ścieńczałą i łatwą na zranienia skórę [2, 3]. Błędne przekonanie, że przedłużone stosowanie INCS spowoduje skutki ogólnoustrojowe, można przypisać kilku czynnikom, m.in. sporadycznym doniesieniom o ogólnoustrojowych skutkach ubocznych w przypadku stosowania niektórych starszych INCS, jednoczesnemu stosowaniu INCS ze sterydami inhalacyjnymi, które mają większy współczynnik absorbcji, a które są używane w leczeniu współistniejącej astmy, oraz spopularyzowaniu przewlekłego stosowania INCS w szerokiej populacji pacjentów, co budzi zaniepokojenie dotyczące długoterminowych skutków stosowania tych środków.W postaci donosowych preparatów występują dipropionian beklometazonu (DPB), budezonidu (BUD), furoinian flutikazonu (FF), propionian flutikazonu (PF), furoinian mometazonu (MF) oraz cyclesonid, flunisolid, triamcinolon. Na polskim rynku obecne jest pięć pierwszych z wyżej wymienionych. Przy tak wielu dostępnych preparatach nie zawsze pamiętamy o różnicach w skuteczności, profilach bezpieczeństwa, o istotnych farmakokinetycznych różnicach pomiędzy INCS starszej a nowszej generacji. Zwykle nie jest wobec tego łatwo zdecydować, który z nich jest najlepszym wyborem dla naszego pacjenta. Furoinian mometazonu został wprowadzony jako aerozol do nosa w 1998 r. Od pierwszego roku sprzedaży odniósł duży sukces. Zalecone dawkowanie wynosiło 2 dawki na każde nozdrze raz w ciągu doby (50 µg na dawkę, czyli 100 µg do każdego nozdrza), u dzieci dawka jest zmniejszona o połowę, czyli po 1 dawce do każdego nozdrza w ciągu doby. Dowody wskazują, że po uzyskaniu poprawy dla utrzymania efektu wystarcza 1 dawka dziennie. Aby uzyskać najlepszą skuteczność, jak dla wszystkich donosowo stosowanych specyfików, zaleca się przedmuchanie lub przepłukanie nosa w celu jego oczyszczenia przed aplikacją oraz unikanie kichania lud dmuchania nosa bezpośrednio po rozpyleniu. Zastosowanie MF w leczeniu i profilaktyce alergicznego, zarówno sezonowego, jak i całorocznego nieżytu nosa, zostało dobrze udokumentowane w kategorii 1 A (Centre for Evidence Based Medicine Oxfort – 2009) [4, 5]. Według doniesień donosowe stosowanie kortykosteroidów ma również korzystny wpływ na łagodzenie objawów ocznych w alergicznym zapaleniu spojówek, podobnie jak donosowe leki antyhistaminowe [6, 7, 8]. Wykazano, że w porównaniu z monoterapią antybiotykami stosowanie MF w formie aerozolu do nosa do leczenia ostrego zapalenia zatok wyłącznie lub w połączeniu z antybiotykiem zmniejsza częstość nawrotów i zmniejsza zużycie leków i konsultacji lekarskich [9]. W przypadku leczenia polipów MF, jeśli jest podawany codziennie, zmniejsza rozmiar polipa i przekrwienie błony śluzowej nosa, poprawiając jakość życia i węch, bez żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych [10, 11]. Ponadto w odniesieniu do innych drobnych dolegliwości ze strony górnych dróg oddechowych wykazano, że MF jest skuteczny, bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu kaszlu w ciągu dnia [12]. W 1998 roku Minshall i wsp. oceniali pacjentów przed leczeniem MF w postaci aerozolu do nosa i po leczeniu. Za pomocą biopsji ocenili, że długotrwałe podawanie leku osłabia proces zapalny, zmniejszając zasięg napływu komórek zapalnych (szczególnie eozynofilów), nie wpływając na zmianę grubości nabłonka ani nie wywołując jego atrofii [13]. Ustalono także, że miejscowe podawanie MF u dzieci wykazuje dużą skuteczność w leczeniu przerostu migdałka gardłowego [14] oraz wysiękowego zapalenia ucha [15]. Wreszcie, jak podano w analizie opłacalności [16] w porównaniu z DPB terapia MF w leczeniu dzieci z alergicznym nieżytem nosa wykazała lepszą skuteczność, bezpieczeństwo i niższy całkowity koszt leczenia. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo leku, te same wyniki uzyskano, gdy podawano je dzieciom z powodu polipów nosa, w dawce nawet dwukrotnie wyższej od zalecanej [17].

POLECAMY

Różnice farmakokinetyczne między INCS


Ogólnoustrojowa dostępność INCS odzwierciedla sumę wchłaniania z nosa oraz z przewodu pokarmowego oraz klirensu w wyniku pierwszego przejścia przez wątrobę. Obecnie stosowane środki INC nowszej generacji (aerozol donosowy furoinian mometazonu MF, propionian flutikazonu FP, furoinian flutikazonu FF) mają cechy farmakokinetyczne, które minimalizują ich ogólnoustrojową dostępność biologiczną (< 1%) w porównaniu ze starszymi INCS, np. budezonidem (BUD), beklometazonem, flunizolidem (pomiędzy 30–50%), co ogranicza ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych: tabela 1 [18, 19, 20, 21]. Z każdą dawką INCS nowszej generacji około 30% osadza się w nosie, gdzie lek wiąże się z receptorem glikokortykosteroidowym. Pozostałe 70% jest połykane i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, którego stopień różni się w dostępnych środkach od około 80–90% w przypadku budezonidu do około 99% w przypadku FP i MF [22]. Warta podkreślenia jest szczególna cecha furoinianów – ich furoinianowy boczny łańcuch estrowy sprawia, iż cząsteczki są wysoce lipofilowe. W ten sposób molekuły są łatwo wchłaniane przez błony śluzowe. Zwiększona lipofilność koreluje z większą depozycją kortykosteroidu w tkance docelowej dróg oddechowych, z większym powinowactwem do receptora i dłuższym czasem związania z nim, co w konsekwencji utrudnia dostęp leku do receptorów ogólnoustrojowych i wywołanie niepożądanych objawów. Lipofilność wpływa również na wolniejsze uwalnianie sterydu z tkanki oddechowej [19]. Kolejność mocy lipofilnej niektórych dostępnych INCS kształtuje się (w kolejności od najniższej do najwyższej) następująco: MF, FP, BDP, BUD, triamcinolon (TAA), flunizolid, deksametazon [20].

Tabela 1. Kolejność mocy lipofilnej dostępnych INCS od najniższej do najwyższej.

Kortykosteroid Biodostępność systemowa
Deksametazon 76%
Flunizolid 49%
Triamcinolon  46%
Dipropionian beklometazonu 44%
Budezonid 34%
Propionian flutikazonu < 1%
Furoinian flutikazonu < 0,5%
Furoinian mometazonu < 0,1%


Miejscowe skutki uboczne


Najczęstszymi skutkami ubocznymi związanymi z miejscową aplikacją INCS są krwawienia z nosa, podrażnienie gardła oraz uczucie suchości w nosie, pieczenie oraz kłucie [18, 19]. Częstość występowania, w większości przypadków, z wyjątkiem krwawienia, jest porównywalna do placebo, większość z nich jest łagodna, samoograniczająca się i ustępuje bez przerywania leczenia [18, 19]. Krwawienia z nosa stanowią największy problem u pacjentów stosujących INCS. Jednak w większości badań klinicznych częstość występowania krwawień z nosa jest podobna lub nieznacznie wyższa niż w grupie placebo [18, 23], a większość epizodów jest łagodna i przemijająca [24, 25, 26, 27, 28]. Krwawienie z nosa jest powszechne w populacji ogólnej: częstość krwawień z nosa niezwiązanego ze stosowaniem leków waha się od 7,6% w 12-miesięcznym badaniu z udziałem 3500 dojrzałych kobiet (w wieku 50–64 lat) (29), do 15,5% (niewielkie nawracające krwawienia z nosa) w badaniu 4538 amerykańskich gospodarstw domowych [30]. Niedawny audyt stosowania INCS w Wielkiej Brytanii wskazał na rzeczywistą częstość występowania krwawień z nosa wynoszącą 9% wśród 126 pacjentów stosujących INCS przez trzy miesiące [31]. Krwawienie z nosa może być związane z przesuszeniem i ścieńczeniem błony śluzowej nosa [31]. Jednak częstość występowania krwawienia z nosa zgłaszana w przypadku niektórych badań klinicznych z zastosowaniem placebo jest podobna do tej z aktywnego leczenia INCS, co sugeruje, że do ich wystąpienia może przyczyniać się bezpośredni, nawet mikroskopijny uraz wywołany końcówką aplikatora, który ociera o przegrodę nosa lub koniec małżowiny [32]. Stąd tak ważne jest, aby przekazać pacjentowi instrukcje co do właściwego sposobu aplikacji sterydu do nosa, kierując aplikator w bok, w stronę zewnętrznego kąta oka, w celu redukcji ewentualnego urazu fizycznego oraz bezpośredniej depozycji leku na przegrodę nosa, co może wpłynąć na zmniejszenie częstości występowania krwawień (tabela 2) [33]. Ciężkie, miejscowe zdarzenie niepożądane, takie jak zanik błony śluzowej nosa lub owrzodzenie i perforacja przegrody nosa, rzadko były związane z INCS [31, 34] i można im zapobiec za pomocą odpowiedniej techniki podawania, która pomaga uniknąć suchości, strupów i krwawień z przegrody [31, 33]. Dane histopatologiczne uzyskane z długoterminowych badań kilku INCS (MF, FP, TAA, BDP) u pacjentów z całorocznym alergicznym nieżytem nosa nie wykazują atrofii ani szkodliwych zmian patologicznych w błonie śluzowej nosa po okresie od 6 miesięcy do 5 lat stosowania [34, 35]. Zapytanie z systemu zgłaszania działań niepożądanych amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) o doniesienia o perforacji przegrody nosowej związanej z INCS w latach 1969–2006 przyniosło jedynie garść przypadków, wszystkich odnotowanych w latach 1997–2006 [28]. W przeciwieństwie do kilku doniesień o uszkodzeniu nabłonka nosa związanego z produktami donosowymi zawierającymi chlorek benzalkonium jako środek konserwujący, przegląd piśmiennictwa opublikowanego w latach 1980–2003 opierającego się na 14 badaniach in vivo oraz 4 in vitro wykazał, że nawet przedłużone podawanie miejscowych preparatów do nosa (w tym INCS), zawierających chlorek benzalkonium, nie powoduje znacznego uszkodzenia błony śluzowej nosa [36].


Ogólnoustrojowe działnia niepożądane - Wpływ na oś HPA


Podstawowym działaniem kortykosteroidów na oś HPA jest negatywny efekt sprzężenia zwrotnego spowodowany supresją hormonu uwalniającego kortykotropinę i adrenokortykotropowego, co powoduje niższe wydzielanie kortyzolu. Tłumienie osi HPA, stosowane jako marker ogólnoustrojowej aktywności INCS, ocenia się na podstawie stopnia tłumienia wydzielania kortyzolu, co wskazuje na obecność ogólnoustrojowej biodostępności INCS [20]. Duża liczba krótko- i długoterminowych badań z udziałem dorosłych i dzieci nie wykazała znaczącego wpływu na funkcję osi HPA w przypadku nowszych INCS [37, 38, 24, 25, 26, 27, 39, 40, 41, 42, 43]. Wpływ MF na oś HPA badano w 6 randomizowanych, kontrolowanych badaniach, w grupach równoległych i krzyżowanych u dorosłych i u dzieci, w dawkach od 100  µg  raz dziennie do 400 µg dwa razy dziennie przez okres od 21 dni do 52 tygodni [24, 25, 38, 42]. Ogólnie rzecz biorąc, nie zaobserwowano istotnych różnic w stosunku do wartości wyjściowych lub placebo w żadnym z markerów supresji nadnerczy, mierzonych w dowolnym badaniu, co wskazuje na brak dowodów supresji osi HPA przez MF u dorosłych, jak i u dzieci. Wpływ FP na oś HPA badano w siedmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Podawano FP w dawkach od 88 µg do 800  µg dziennie [26, 37, 43]. Wyniki tych badań nie wykazały znaczącego wpływu FP na oś HPA. W dwóch badaniach oceniających równoczesne stosowanie donosowego FP z podawanym wziewnie FP w leczeniu współistniejących alergicznego nieżytu nosa i astmy nie wykazano zwiększenia ryzyka nieprawidłowości osi HPA w porównaniu z samym tylko wziewnym FP [37]. W kolejnych pięciu randomizowanych, kontrolowanych badaniach oceniających wpływ FF na oś HPA u dorosłych i dzieci nie wykazano klinicznie istotnych różnic w markerach supresji nadnerczy w porównaniu z placebo [39, 40, 41]. Dawki wahały się od 55 µg do 110 µg raz na dobę, a czas trwania badania wynosił od 6 tygodni do 12 miesięcy. BUD: w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u dzieci w wieku 2 do 3 lat (n = 78) leczonych BUD lub placebo przez 6 tygodni nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie średniej zmiany stężenia kortyzolu w osoczu po stymulacji kortykotropiną na zakończenie badania w stosunku do wartości wyjściowych [44]. Wyniki otwartego, długoterminowego badania 24 pacjentów (w wieku od 17 do 67 lat) leczonych BUD donosowym przez okres 5 lat nie wykazały wpływu na oś HPA, ocenianej na podstawie testu stymulacji ACTH [45]. BDP: wyniki dwóch badań z udziałem dorosłych pacjentów nie wykazały wpływu na czynność nadnerczy. Wyniki oparto na pomiarach porannych stężeń kortyzolu w surowicy po 12 tygodniach leczenia w jednym badaniu [15] oraz po stymulacji kortykotropiną po 36 dniach leczenia w drugim [15].

Wpływ na wzrost u dzieci


Wiadomo, że podane ogólnoustrojowo kortykosteroidy wywierają działanie hamujące na wzrost poprzez kilka mechanizmów, w tym zmniejszone uwalnianie hormonu wzrostu, hamowanie czynnika wzrostu IGF-1, obniżenie ekspresji receptora hormonu wzrostu oraz zahamowanie syntezy kolagenu i produkcji androgenów nadnerczowych [20]. Ogólnie rzecz biorąc, badania wykazały, że większość INCS podawanych w zalecanych dawkach nie jest związana z upośledzeniem tempa wzrostu ani końcowego wzrostu dorosłego człowieka [46]. W szczególności badania nie wykazały wpływu na wzrost w przypadku MF, FP, BUD podawanych w zalecanych dawkach przez okres 1 roku [20, 25, 47]. FF nie był gorszy niż placebo, ponieważ nie zanotowano wpływu na krótkotrwały przyrost długości kończyny dolnej u dzieci w dwutygodniowym badaniu krzyżowym [48].
Stwierdzono zahamowanie wzrostu po długotrwałym stosowaniu niektórych INCS po przekroczeniu zalecanych dawek [47]. W badaniu przeprowadzonym równolegle na podwójnie zaślepionej grupie, u 100 dzieci w wieku przedpokwitaniowym (od 6 do 9 lat) z całorocznym alergicznym nieżytem błony śluzowej nosa, które leczone były 168 µg lub placebo dwa razy dziennie przez 1 rok [47], wykazano, że ogólna stopa wzrostu była znacznie wolniejsza w grupie BDP: średnie zmiany pomiaru wzrostu w pozycji stojącej wynosiły 5 cm w porównaniu do 5,9 cm w grupie placebo. 
Nie było istotnych zmian w hamowaniu osi HPA [47].

Wpływ na gęstość kości


Kortykosteroidy ogólnoustrojowe wpływają niekorzystnie na metabolizm kości poprzez zmianę zarówno homeostazy wapniowej (aktywność osteoklastów i osteoblastów), jak i ich wpływ na wytwarzanie hormonów płciowych [20].W oparciu o brak znaczących zmian w biochemicznych markerach obrotu kostnego w kilku badaniach z MF, FP, BUD i DPB oraz brak znaczącego wpływu na gęstość mineralną kości w rocznym badaniu FP 200 µg dziennie, wydaje się, że środki INCS nie są związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości lub osteoporozą [15].

Wpływ na oczy


Kilka przypadków zgłoszonych w literaturze sugeruje możliwy związek między INCS a wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) [15] lub powstawaniem zaćmy [15]. Jednak kilka ostatnich długoterminowych badań nie wykazało dowodów na zmiany oczne przy stosowaniu INCS [15, 39]. W 12-miesięcznym badaniu z udziałem 251 dzieci w wieku od 6 do 11 lat nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w IOP dla MF 100 µg dziennie (n = 166) w porównaniu do pacjentów otrzymujących DPB 168 µg (n = 85), gdzie zarejestrowano wzrost IOP [49].

Wnioski


Wykazano, że MF jest bezpieczny, skuteczny, w porównaniu z konkurentami i zapewnia dobrą kontrolę objawów. Co prawda jego 22-letnia obecność na rynku klasyfikuje go raczej jako starą cząsteczkę, ale lata doświadczeń i udowodnionej skuteczności nie tylko określają ją jako niezawodną w perspektywie długoterminowej, ale i czynią MF całkowicie bezpieczną.
 

PIŚMIENNICTWO

  1. Waddell A.N., Patel S.K., Toma A.G., Maw A.R. Intranasal steroid sprays in the treatment of rhinitis: is one better than another? J Laryngol Otol. 2003;117(11):843–845.
  2. W...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy