Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

1 lipca 2020

NR 33 (Czerwiec 2020)

Fakty i mity na temat steroidów donosowych u dzieci

7

Wzrost użycia steroidów donosowych w leczeniu różnych schorzeń dotyczących jamy nosowej odzwierciedla ich skuteczność, dobrą tolerancję i niezawodność. Jednak kwestie związane z bezpieczeństwem nadal wywołują dyskusje i zamieszanie wśród klinicystów. W związku z tym nadal panuje niechęć i niepewność w ordynowaniu i stosowaniu tych skutecznych środków do leczenia schorzeń przewlekłych. Szczególnie obawy budzi pytanie, czy steroidy donosowe niekorzystnie wpływają na różne układy homeostatyczne, wzrost i metabolizm kości oraz na wzrok. Ponadto rosnąca rola steroidów donosowych w populacjach pediatrycznych wzbudza obawy, że środki te mogą powodować nadmierne obciążenie sterydami, które łatwiej wywołują działania niepożądane. Przegląd piśmiennictwa w przeważający sposób potwierdza tezę, że steroidy donosowe są bezpieczne w standardowo przepisywanych dawkach, że są środkiem skutecznym, a w niektórych sytuacjach wręcz niezastąpionym.

Zapalenie błony śluzowej nosa jest częstym stanem wywoływanym przez wirusy, bakterie, alergeny i inne czynniki drażniące. Istnieją też pewne formy nieżytu nosa, jak np. naczynioruchowy, które nie są nieżytami zapalnymi. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok jest definiowane przez obecność dwóch lub więcej objawów, z których jednym jest blokada/niedrożność/przekrwienie/obecność wydzieliny ściekającej z przodu lub po tylnej ścianie gardła, a drugim bolesność twarzy/uczucie ucisku oraz u dzieci kaszel utrzymujący się od 2 do 12 tygodni (EPOS 2012).
Przewlekły stan zapalny nosa i zatok przynosowych objawia się klinicznie wieloma objawami i powikłaniami, takimi jak przekrwienie błony śluzowej, kichanie, kaszel, bóle głowy, świąd nosa, złe samopoczucie, ból, zmęczenie, senność. Zmianom tym towarzyszą często objawy obejmujące oczy, uszy i gardło, które w połączeniu ze sobą istotnie wpływają na jakość życia. Przedłużający się stan zapalny w prostej linii prowadzi do przerostu migdałka gardłowego i przewlekłej infekcji tkanki gruczołowej, co skutkuje zaburzeniami oddychania u dzieci, powodując bezdechy podczas snu i przyczyniając się do nawrotowego zapalenia zatok i przewlekłej choroby ucha środkowego. Przewlekający się stan zapalny może również prowadzić do niedrożności dróg oddechowych i do zwiększonej liczby mikroprzebudzeń. Zaburzenia snu z kolei niekorzystnie wpływają na aktywność w ciągu dnia, nastrój, a w konsekwencji mogą powodować uczucie stałego zmęczenia [1].
Łącznie wszystkie te dolegliwości generują wizyty lekarskie, szczególnie w gabinecie pediatry, alergologa i laryngologa, wiążąc się ze zwiększonymi wydatkami na opiekę zdrowotną. Właściwe i szybkie wdrożenie terapii jest niezbędne, nie tylko w celu optymalizacji jakości życia, co ma znaczenie głównie u dorosłych, ale zapobiegania rozwojowi wielu powikłań pozapalnych u dzieci, choćby wysiękowemu zapaleniu ucha, które bezpośrednio zagraża pogorszeniem jakości słuchu, czy też przebudowie twarzoczaszki na skutek długotrwałego oddychania ustami przy zatkanym nosie. 
Najczęstszymi środkami do leczenia przewlekłego stanu zapalnego w jamie nosowej są spreje do nosa, które mogą zawierać substancje naturalne lub farmaceutyki. Droga donosowa jest preferowana ze względu na prostotę podania, szybkość działania, brak konieczności współpracy, wysoką wchłanialność leku i dużą akceptację ze strony pacjenta. Spośród szeroko stosowanych sprejów podawane miejscowo glikokortykosteroidy są, od ponad 40 lat, najszerzej stosowanym i najskuteczniejszym lekiem, aczkolwiek niepozbawionym niewielkich działań niepożądanych (krwawienia z nosa, strupy, suchość śluzówki) [2, 3]. Glikokortykosteroidy są skuteczne w alergicznym i niealergicznym nieżycie nosa, ostrym i przewlekłym zapaleniu nosa i zatok, przeroście migdałka gardłowego oraz w bezdechu sennym u dzieci.
Istnieje wiele możliwych terapii, zarówno zachowawczych, jak i ostatecznie chirurgicznych, w leczeniu przewlekłego nieżytu nosa i jego powikłań. Szczególnie bogatą gamą środków dysponujemy w przypadku alergicznego nieżytu nosa. Najskuteczniejszym sposobem jest unikanie alergenów (pyłków, zarodników grzybów pleśniowych, kurzu domowego, zwierząt domowych), stosowanie środków ochronnych przed roztoczami, filtrów powietrza, środków blokujących na błonę śluzową nosa (ektoina, sproszkowana celuloza) czy też irygacja nosa. Najbardziej skuteczne okazało się połączenie tych strategii ze steroidami donosowymi. Jeśli te środki nie są skuteczne, należy wziąć pod uwagę inne opcje farmakologiczne obejmujące leki przeciwhistaminowe, które można stosować doustnie lub donosowo, leki skierowane przeciw receptorom leukotrienowym, kromony i środki obkurczające błonę śluzową nosa [4].
Dotychczasowe dowody sugerują, że miejscowe kortykosteroidy przynoszą większą ulgę w redukcji objawów ze strony nosa niż miejscowe leki antyhistaminowe, choć nie przynoszą one istotnej ulgi w objawach ocznych [5].

Właściwości farmakokinetyczne steroidów donosowych

Istnieje kilka aspektów, które trzeba brać pod uwagę przy określaniu profilu bezpieczeństwa steroidów donosowych. Zaliczamy do nich właściwości absorpcyjne, związane z rozpuszczalnością w tłuszczach i biodostępność systemową. Na to, jaka część steroidu jest dostępna dla komórek docelowych, ma wpływ kilka czynników. Dawka dostarczona z pompki osadza się na błonie śluzowej nosa, niemniej jednak, podobnie jak w przypadku steroidów inhalacyjnych, duża część dawki jest połykana i ją też należy uwzględnić przy określaniu ogólnoustrojowej biodostępności. Obfite unaczynienie błony śluzowej, szczególnie w stanie zapalnym, zapewnia dużą powierzchnię wchłaniania leku. Chociaż stanowi to mniej istotną drogę niż połknięta frakcja, to ta ilość leku wchodząca do krążenia ogólnoustrojowego nie podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Stąd znaczna część leku osadzonego na błonie śluzowej nosa jest bezpośrednio dostępna dla krążenia ogólnoustrojowego. Dwa czynniki determinują ilość leku, która przedostaje się przez błonę śluzową nosa i przenika do krwiobiegu: miejscowa siła działania i rozpuszczalność w tłuszczach. 

Miejscowa siła działania

Siła działania miejscowego różnych donosowych steroidów jest często badana w teście McKenziego, który ocenia miejscowe zwężenie naczyń, poprzez reakcję zblednięcia [2]. Johnson i wsp. wykazali w badaniach, że preparaty nowej generacji, propionian flutykazonu i furoinian mometazonu, są silniejsze niż inne steroidy donosowe [6]. Chociaż ten test względnie dobrze odzwierciedla właściwości różnych preparatów zwężających naczynia krwionośne, jego użyteczność w zakresie przewidywania działania przeciwzapalnego jest ograniczona. Inna miara siły działania polega na hamującym działaniu steroidów donosowych na wytwarzanie cytokin pochodzących z komórek CD4+, takich jak IL-4, IL-5, INF-gamma [7]. Tą metodą wykazano, że siła działania propionianu flutykazonu i furoinianu flutykazonu jest równa w hamowaniu uwalniania cytokin, a także ma większą moc hamowania niż inne donosowe steroidy (budezonid) [7]. Ten sposób oceny siły działania jest bardziej przydatny w badaniach naukowych.
Prawdopodobnie najlepszą dostępną miarą porównawczą siły działania jest powinowactwo w stosunku do receptora glikokortykosteroidowego. Wskazuje ono na stymulację transaktywacji ekspresji genów za pośrednictwem receptora glikokortykosteroidowego. Powinowactwo wiązania receptora w kolejności od najwyższego do najniższego to: pirośluzan mometazonu, propionian flutykazonu, budezonid i deksametazon [8]. Jednakże żadna z tych teoretycznych różnic w sile działania nie była powiązana z lepszą lub gorszą skutecznością kliniczną.

Rozpuszczalność w tłuszczach

W zależności od właściwości rozpuszczania związku w tłuszczach mówimy o lipofilności. Zatem wysoko lipofilna substancja wykazuje wyższe i szybsze oddziaływanie na błonę śluzową nosa, większą retencję w obrębie tkanki i zwiększone wiązanie do receptora glikokortykoidowego [2, 9]. Ranking popularnych i dostępnych miejscowo aktywnych steroidów donosowych od najwyższej lipofilności wygląda następująco: furoinian mometazonu, propionian flutykazonu, budezonid [6].

Biodostępność systemowa

Badania farmakokinetyczne wykazały, że nowsze steroidy donosowe (flutykazon i mometazon) mają istotnie niższą biodostępność niż te starszej generacji. Po podaniu pojedynczej dawki doustnie ogólnoustrojowa biodostępność tych nowszych, miejscowych steroidów wynosi odpowiednio < 2% i 0,1% [2, 9]. Jak już wspomniano wcześniej, biodostępność ogólnoustrojowa odzwierciedla zarówno część leku wchłoniętą przez błonę śluzową nosa, jak i ilość połkniętą, a następnie wchłoniętą przez przewód pokarmowy. Udział frakcji wchłoniętej przez nos jest minimalny w stosunku do ilości leku wchłoniętego przez przewód pokarmowy. Chociaż różne związki wykazują zmienne wchłanianie przez błonę śluzową nosa, ogólnoustrojowa biodostępność zależy przede wszystkim od różnych stopni metabolizmu wątrobowego pierwszego przejścia. Biodostępność starszego ze steroidów donosowych – beklometazonu wynosi po podaniu doustnym ponad 40% [2] (ryc. 1).

Ryc. 1. Droga sterydów donosowych w organizmie

Systemowe efekty uboczne

Ponieważ wskazania do stosowania miejscowych steroidów stale się rozszerzają, rośnie obawa o potencjalne szkodliwe działanie tych leków na liczne narządy. Zwiększone stosowanie steroidów w populacji dziecięcej doprowadziło do ponownego zainteresowania się ich profilem bezpieczeństwa klinicznego. Ponadto steroidy donosowe są coraz częściej stosowane w połączeniu z innymi miejscowymi steroidami w leczeniu współistniejących stanów chorobowych, jak atopowe zapalenie skóry i astma, które często współistnieją z alergicznym nieżytem nosa. Chociaż prawdopodobieństwo poważnych działań niepożądanych jest niskie, ta potencjalnie zwiększona dawka przyczynia się do niechęci w ich przepisywaniu u lekarzy i w przyjmowaniu u pacjentów. Wpływ steroidów miejscowych na oś HPA (podwzgórze-przysadka-nadnercza), wzrost i metabolizm kostny oraz wpływ na oko zostały dokładnie zbadane i zdecydowanie przemawiają na korzyść tych leków.

Wpływ na oś podwzgórze–przysadka-nadnercza (HPA)

Wydzielanie kortyzolu w odpowiedzi na stres i zapotrzebowanie metaboliczne wywołuje negatywne sprzężenie zwrotne w osi podwzgórze-przysadka. Na wzrost stężenia kortyzolu w osoczu odpowiada zmniejszone wytwarzanie ACTH, co z kolei hamuje stymulację nadnerczy do produkcji kortyzolu.
Stopień zahamowania osi HPA zależy od dawki, czasu trwania terapii, częstotliwości aplikacji oraz pory dnia i drogi podania [1].
Donosowe steroidy wykazują wysokie powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego, stosuje się je w małych dawkach i podaje się miejscowo, bezpośrednio na błonę śluzową nosa. Z podanej dawki ponad 50% jest połykane, następnie jest przekształcane w pozbawione aktywności metabolity w mechanizmie pierwszego przejścia przez wątrobę. Nowoczesne preparaty wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza i cechują się minimalną ogólnoustrojową biodostępnością.
W praktyce są trzy przydatne testy oceniające podstawową aktywność osi HPA, które mierzą stężenie kortyzolu: poranny pomiar kortyzolu w osoczu, pomiar stężenia kortyzolu w dobowej zbiórce moczu oraz 24-godzinny pomiar stężenia kortyzolu w surowicy. Wyniki tych testów są markerami zastępczymi ogólnoustrojowej dostępności kortyzolu, a zatem są wykorzystywane do oceny i porównania ogólnoustrojowych efektów steroidów donosowych.
Stężenie kortyzolu jest regulowane przez ACTH z przysadki mózgowej, szczytowe stężenie osiąga wczesnym rankiem na około godzinę przed przebudzeniem (10–20 µg/dl), następnie obniża się późnym popołudniem (do 10 µg/dl), osiągając najniższe stężenia w zwyczajowej porze zasypiania (3 do 5 µg/dl). Stężenia kortyzolu podlegają indywidualnej zmienności, a zatem test ten nie jest wystarczająco czuły, aby wykryć niewielki stopień supresji osi HPA. Dobowy pomiar wydalania kortyzolu z moczem wykrywa raczej wzmożone niż obniżone wydalanie kortyzolu, stąd jego znaczenie kliniczne jest mniejsze.
Całodobowe monitorowanie stężenia kortyzolu w surowicy jest czułą oceną aktywności osi HPA, jednak wymaga wielokrotnego pobierania krwi, zwykle w warunkach szpitalnych. Ograniczenie tych testów w zakresie wykazywania niekorzystnego wpływu egzogennych steroidów na aktywność osi HPA nie pozwala w sposób wiarygodny przewidzieć niekorzystnych efektów przy ich zastosowaniu. Testy stymulacji lub pomiary bazowej czynności nadnerczy dostarczają mniej czułego wskaźnika biodostępności steroidów donosowych.
Istnieją cztery testy stymulacji nadnerczy powszechnie stosowane w klinicznej ocenie wpływu steroidów donosowych na hamowanie osi HPA. Test stymulacji kosyntropiną mierzy odpowiedź nadnerczy na stymulację ACTH. Normalny test wykazuje wzrost stężenia kortyzolu w surowicy po dożylnym podaniu kosyntropiny. Brak odpowiedniego wzrostu sugeruje upośledzenie czynności nadnerczy. Test czynnika uwalniającego kortykotropnię (CRF) ocenia stopień uwalniania ACTH przez przysadkę po stymulacji CRF. Prawidłowa odpowiedź na dożylne podanie CRF to wyraźny wzrost stężenia ACTH w surowicy.
Hipoglikemia indukowana insuliną, test tolerancji insuliny, jest czułym, ale rzadko stosowanym miernikiem aktywności osi HPA. Ocenia reaktywność całej osi HPA, jest jednak ograniczony kosztami i potencjonalnym niebezpieczeństwem.
Innym testem oceniającym wydzielanie ACTH przez przysadkę, choć ograniczonym przez jego potencjalne skutki uboczne, jest test z metapironem. Metapiron hamuje enzym biorący udział w syntezie kortyzolu, przez co powoduje spadek stężenia kortyzolu w osoczu, co jest z kolei bodźcem do sekrecji ACTH. 
Testy oparte na podstawowym, bazowym stężeniu kortyzolu we krwi lub moczu są przydatne w wykrywaniu obecności egzogennych sterydów (takich jak steroidy donosowe), ale nie określają klinicznie istotnych działań niepożądanych. Odwrotnie, testy rezerwy nadnerczowej lepiej przewidują niekorzystny efekt kliniczny egzogennych glikokortykosteroidów, ale nie są one odpowiednio czułe. Pozytywna wartość predykcyjna tych testów czyni je bardziej wiarygodnymi w ocenie, czy stosowanie steroidów donosowych powoduje w jakimkolwiek stopniu kliniczną supresję nadnerczy [9, 10].
Zdecydowana większość danych z piśmiennictwa wskazuje, że dawki terapeutyczne steroidów donosowych mają bardzo minimalny wpływ na działanie osi HPA. Natomiast czas podania dawki wykazywał zmienny wpływ na oś HPA. Niektóre z badań wykazały, że dawki podawane późnym popołudniem i wieczorem mają wpływ na normalne, nocne obniżenie stężenia kortyzolu w osoczu. Ponadto, w jednym z badań donosowy budezonid podawany w jednej dawce (400 µg i 800 µg/dobę) wieczorem powodował zahamowanie stężenia wolnego kortyzolu w moczu [11]. W tym samym badaniu aplikowany donosowo beklometazon (200, 400, 800 µg/dobę), podawany w porannych i wieczornych dawkach, również powodował zmniejszenie wydalania kortyzolu. Trzeba zwrócić uwagę, że większość obecnie dostępnych donosowych preparatów steroidowych podaje się raz na dobę, warto wobec tego zalecić ich podawanie rano, wówczas nie będą miały znaczącego, negatywnego wpływu na dobowy rytm osi HPA.
W badaniach, w których wykorzystano testy czynności nadnerczy, wykazano nieistotny wpływ na oś HPA przy porannej dawce steroidu podawanego do nosa raz dziennie. Badania oceniające wpływ steroidów donosowych na podstawową czynność nadnerczy zasadniczo nie wykazały znaczącego wpływu na oś HPA. Podawane 1 x na dobę, rano dipropionianu beklometazonu (200 µg, 336 µg, 400 µg, 800 µg/dzień), propionianu flutykazonu (200 µg/dobę) i furoinianu mometazonu (200 µg/dobę) nie wykazały żadnego wpływu na oś HPA [12]. Podobnie badania wykorzystujące testy stymulacji ACTH nie wykazały znaczącego wpływu steroidów donosowych na aktywność osi HPA. Badanie te obejmowały podawanie dipropionianu beklometazonu w dawce 336 µg/dobę, propionianu flutykazonu w dawce 200 µg i 400 µg/dobę podawanych w dwóch dawkach [13].
Wilson wraz ze współpracownikami w swoim badaniu kontrolowanym placebo porównującym budezonid 200 µg/dobę, furoinian mometazonu (200 µg/dobę) wykazali, że nie było istotnych różnic w porównaniu z placebo w pomiarach supresji nadnerczy [10]. Ponadto te badania wykazały, że donosowe steroidy podawane w dawkach nawet wyższych niż terapeutyczne mają znikomy wpływ na oś HPA.
W jednym badaniu opartym na 24-godzinnym pomiarze kortyzolu w osoczu i w moczu, furoinian mometazonu w dawkach 200 µg i 400 µg/dobę podawanych przez okres 5 tygodni podobnie wykazano brak wpływu na oś HPA [2]. Głównym problemem dla klinicystów jest przepisywanie steroidów donosowych dzieciom. W badaniach wykazano podobny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do osi HPA jak u dorosłych. U dzieci z alergicznym nieżytem nosa, leczonych donosowym dipropionianem beklometazonu (336 µg/dobę), furoinianem mometazonu (100 µg/dobę) nie wykazano wyraźnego wpływu takiej terapii na wyniki testu stymulacji kosyntropiną [2]. Ponadto u dzieci w wieku 6–12 lat nie wykazano wpływu na działanie osi HPA, badając stężenie kortyzolu w osoczu i w 24-godzinnej zbiórce moczu, podczas leczenia furoinianem mometazonu przez 7 dni w dawce 200 µg/dobę. Ten sam wynik zaobserwowano u młodszych dzieci (od 3 do 5 lat) leczonych przez 14 dni [13]. Badania te potwierdzają wyniki uzyskane u dorosłych i wskazują na bezpieczeństwo i skuteczność steroidów donosowych w zastosowaniu u dzieci.
Chociaż dostępne steroidy donosowe różnią się od siebie pod względem siły działania, lipofilności, biodostępności ogólnoustrojowej, powinowactwa wiązania do receptora i retencji w tkankach, dane z przeważającej większości badań sugerują, że podawanie donosowych steroidów ma minimalny wpływ na oś HPA. Należy jednak podkreślić, że chociaż nie wykazano żadnych negatywnych skutków donosowych steroidów w żadnej grupie wiekowej i że nie ma potrzeby monitorowania czynności nadnerczy u leczonych nimi dzieci, to jednak jednoczasowe stosowanie steroidu wziewnego lub maści steroidowej wymaga szczególnej ostrożności [2].

Wpływ na wzrost i metabolizm kości

Obawy dotyczące wpływu donosowych steroidów na wzrost liniowy i metabolizm kości wpłynęły na niechęć niektórych klinicystów do stosowania steroidów donosowych w terapii. Dobrze wiadomo, że steroidy wywierają hamujące działanie na wzrost. Zwiększone obciążenie steroidami może potencjalnie wpływać na normalny wzrost poprzez kilka mechanizmów. Obejmują one zmniejszenie wydzielania hormonu wzrostu, spadek aktywności insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 oraz obniżenie produkcji kolagenu (ryc. 2). Jednak stosowanie miejscowych steroidów o minimalnej ogólnoustrojowej biodostępności nie zwiększa obciążenia sterydami. Ogólnie rzecz biorąc, badania wykazały, że steroidy donosowe stosowane w zalecanych dawkach nie są związane z upośledzeniem wzrastania i późniejszym wzrostem dorosłej osoby. Jednak badania te są ograniczone, ponieważ nie ma prospektywnych, długoterminowych danych analizujących wpływ regularnego stosowania donosowych steroidów na końcowy wzrost osoby dorosłej. 
Badania, które oceniają wpływ donosowych steroidów na wzrost, zostały tradycyjnie podzielone na krótkoterminowe (do 6 miesięcy), średnio długoterminowe (ponad 6 miesięcy) oraz długoterminowe (ponad klika lat). W krótkoterminowych badaniach wykorzystano knemometrię, która jest miarą wzrostu dolnej części nogi.
Ograniczeniem tego pomiaru jest to, że nie jest on dokładnie skorelowany z ogólnym wzrostem liniowym, a zatem nie jest wiarygodnym, klinicznym prognostykiem negatywnego efektu na wzrost [9]. Podobnie badania o średnim czasie trwania nie oceniają końcowego wzrostu. W badaniach pośrednich i długoterminowych używa się zazwyczaj stadiometrii, która jest miarą wzrostu naturalnego. Jak już wspomniano wcześniej, brakuje badań długoterminowych, które dostarczyłyby bardziej przekonujących dowodów na wpływ steroidów donosowych na prędkość wzrastania.

Ryc. 2. Supresja mechanizmu wzrostu poprzez kortykosteroidy

Należy zauważyć, że pomiary wpływu steroidów na prędkość wzrastania nie uwzględniały wielu mylących zmiennych, takich jak stan odżywienia pacjenta, aktywność fizyczna, choroby współistniejące i wcześniejsze narażenie na sterydy. Ponadto wzrost przebiega w kilku różnych fazach. W piśmiennictwie opisane są trzy fazy wzrostu: początkowa faza szybkiego w...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy