Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

1 lipca 2020

NR 33 (Czerwiec 2020)

Reakcja anafilaktyczna na orzechy u dwuletniego dziecka
Praktyczne zastosowanie diagnostyki molekularnej w alergii na pokarm

7

Alergia na pokarm jest najczęstszą przyczyną reakcji anafilaktycznej u dzieci. Po alergenach białek mleka krowiego i jaja kurzego, trzecią w kolejności przyczyną anafilaksji są ziarna. Spośród ziaren objawy anafilaksji najczęściej wywołują orzechy arachidowe, laskowe, włoskie, sezam i orzechy nerkowca. Alergeny ziaren, które są najbardziej anafilaktogenne, to 2S albuminy oraz 11S globuliny należące do białek zapasowych. Wraz z rozwojem diagnostyki molekularnej opartej na ocenie stężenia swoistych przeciwciał IgE dla poszczególnych komponentów alergenowych możliwości tej diagnostyki są dostępne także dla każdego lekarza praktyka. Niezaprzeczalną wartością diagnostyki molekularnej jest możliwość przekazania pacjentom konkretnych zaleceń dotyczących ryzyka i prewencji ewentualnych reakcji anafilaktycznych w przyszłości.

Alergia na pokarm jest najczęstszą przyczyną anafilaksji oraz najczęstszą przyczyną zgonu z powodu anafilaksji u dzieci [1]. Zgon może wystąpić po spożyciu pokarmu [2], w trakcie przeprowadzania próby prowokacyjnej z pokarmem (oral food challenge, OFC) w warunkach klinicznych [1], a nawet po kontakcie skóry z uczulającym pokarmem [3]. Szybkie podanie adrenaliny jest kluczowe dla ratowania życia pacjenta i powinno być rozważone nawet w przypadku łagodnych objawów lub objawów wyłącznie z jednego układu (krążenia lub oddechowego) [4], ponieważ przebieg anafilaksji jest nieprzewidywalny [5].
Diagnostyka alergenu pokarmowego, który wywołał anafilaksję, do niedawana opierała się wyłącznie na zebraniu szczegółowego wywiadu klinicznego, wykonaniu punktowych testów skórnych z alergenami komercyjnymi lub natywnymi oraz oznaczeniu stężenia przeciwciał IgE, swoistych w stosunku do ekstraktu źródła alergenowego (sIgE). Jednak diagnostyka oparta na ocenie sIgE dla takiego ekstraktu wiąże się z fałszywie dodatnimi lub fałszywie ujemnymi wynikami [6], ponieważ źródło alergenowe (np. orzech arachidowy) w rzeczywistości jest złożone z wielu komponentów alergenowych (czyli rzeczywistych alergenów), z których każdy może zawierać nawet kilka epitopów, czyli determinant antygenowych zdolnych do wiązania swoistych IgE i mających różne znaczenie kliniczne [7]. Fałszywie dodatni wynik obecności sIgE w surowicy pacjenta wzbudza niepotrzebny niepokój u opiekunów i – co ważniejsze – jest przyczyną nieuzasadnionego stosowania rygorystycznych zaleceń żywieniowych, które mogą być szkodliwe dla wzrastania i zdrowia dziecka.
Diagnostyka molekularna w alergologii, czyli diagnostyka oparta na oznaczaniu swoistych przeciwciał IgE dla komponentów alergenowych (component resolved diagnostics, CRD) całkowicie zrewolucjonizowała w ostatnich kilku latach postępowanie diagnostyczne, zwłaszcza w przypadku diagnostyki uczulenia na alergeny pokarmowe [8]. Ocena obecności asIgE dla najbardziej anafilaktogennych komponentów alergenowych znajdujących się w danym pokarmie jest kluczowa dla zdrowia, a nawet życia pacjenta [9]. Białka zapasowe (storage proteins), białka przenoszące lipidy (lipid transfer proteins, LTP) czy oleozyny są o wiele częściej przyczyną ciężkich przebiegów anafilaksji niż inne komponenty alergenowe znajdujące się w tym samym źródle alergenowym [10]. 
Głównym źródłem białek zapasowych są ziarna, do których – w rozumieniu diagnostyki komponentowej – zaliczamy orzechy drzew (m.in. orzechy laskowe, włoskie, nerkowca, pistacjowe, makadamia, migdały), rośliny strączkowe (m.in. orzechy arachidowe, groch, soja, soczewica, ciecierzyca), ziarna zbóż oraz prawdziwe ziarna (m.in. sezam, słonecznik, mak, gorczyca) [11]. Wśród białek zapasowych, najsilniejszymi alergenami są 2S albuminy oraz 11S globuliny [9].
Złotym standardem diagnostycznym alergii na pokarm jest próba prowokacyjna z danym pokarmem, jednak w przypadku przebytej anafilaksji bezpieczeństwo OFC budzi wątpliwości i wiąże się z ryzykiem ciężkiej reakcji nadwrażliwości, a nawet zgonu [12, 13]. Stąd bezpieczeństwo i precyzja diagnostyki molekularnej opartej na komponentach alergenowych zdecydowanie przewyższa jakiekolwiek inne metody diagnostyczne w IgE-zależnej alergii na pokarm [8, 14]. Ponadto wynik CRD nie zależy od wieku pacjenta, stanu klinicznego ani przyjmowanych przez niego leków. 
Anafilaksja pokarmowa występuje najczęściej u niemowląt i małych dzieci, a jej przebieg może być dramatyczny [15, 16]. Większość zgonów w trakcie anafilaksji jest wywołana spożyciem orzechów ziemnych, białek mleka krowiego oraz orzechów drzew [1, 2].
Rozpoznanie reakcji anafilaktycznej u najmłodszych dzieci sprawia niezwykłą trudność, ponieważ objawy anafilaksji mogą być początkowo niezauważone przez otoczenie. Dziecko nie jest w stanie opisać tych objawów, a często – zwłaszcza u niemowląt – są one podobne do występujących w przebiegu innych stanów niż anafilaksja (np. kaszel, krztuszenie się, spadek napięcia mięśniowego, wymioty, płacz związany z kurczowymi bólami brzucha) i nie są wiązane z reakcją alergiczną. Ponadto u ponad 20% dzieci w czasie reakcji anafilaktycznej nie występują najłatwiej zauważalne przez otoczenie objawy skórne [16]. 
W pracy przedstawiono przydatność diagnostyki molekularnej w przypadku reakcji anafilaktycznej na pokarm. 

Przypadek kliniczny

Dziewczynka 24-miesięczna, przywieziona przez zespół ratownictwa medycznego na Izbę Przyjęć Oddział Pediatrii i Alergologii Szpitala Specjalistycznego w Jaśle z powodu duszności, „charczącego” oddechu i utrudnionego kontaktu.
W okresie noworodkowym dziecko było operowane z powodu atrezji przełyku i dwunastnicy (po zabiegu pozostał miernie nasilony stridor słyszalny wyłącznie podczas płaczu). W wieku 12 miesięcy, po spożyciu dwóch chrupek kukurydzianych o smaku orzechowym wystąpiła u niej krótkotrwała „wysypka” na twarzy, która minęła samoistnie. Z tego powodu rodzice unikali orzechów w diecie dziewczynki. Wywiad rodzinny w kierunku alergii był ujemny, u dziecka nie rozpoznano dotychczas żadnych chorób przewlekłych.
Godzinę przed hospitalizacją dziecko ugryzło kawałek cukierka z masą orzechową, w której 25% stanowiły orzechy arachidowe. Według relacji matki od razu wystąpiły gwałtowne wymioty oraz nasilony ślinotok. Po 15 minutach dziecko zaczęło pokazywać dłonią na jamę ustną (ból?, pieczenie?, obrzęk?), wystąpił charczący oddech, stridor o znacznie większym nasileniu niż zwykle oraz duży niepokój. Stopniowo pogarszał się kontakt z dzieckiem. Matka wezwała zespół pomocy doraźnej. Ratownik podał 1 ml adrenaliny w nebulizacji tlenowej, jednak nie obserwowano poprawy klinicznej po nebulizacji. 
W trakcie badania na Izbie Przyjęć dziewczynka była w stanie średnim, przytomna, w logicznym kontakcie, ale z bardzo dużym niepokojem. W badaniu fizykalnym zwracała uwagę wyraźna duszność wydechowa z tachypnoe 40/min oraz męczącym kaszlem o charakterze obturacyjnym. Nad polami płucnymi obustronnie słyszalne były świsty z wydłużoną fazą wydechową, czynność serca była miarowa o częstości 140/min, ciśnienie tętnicze 93/64 mmHg, powrót kapilarny < 2 sekund, saturacja mierzona za pomocą pulsoksymetru wynosiła 94%.
Lekarz Izby Przyjęć podał 2 dawki salbutamolu (200 µg) w postaci aerozolu wziewnego (pMDI) przez komorę inhalacyjną, po którym nastąpiło wyraźne zmniejszenie objawów obturacji drzewa oskrzelowego (SAT O2 = 97) i niepokoju. Dziecko umieszczono na sali intensywnego nadzoru pediatrycznego z monitorowaniem funkcji życiowych, podano szybki wlew płynów infuzyjnych, kolejne dwie dawki (200 µg) salbutamolu pMDI oraz metyloprednizolon i.v. Przygotowano adrenalinę do podania domięśniowego, jednak ze względu na szybką poprawę drożności dróg oddechowych, ustąpienie objawów obturacji, poprawę parametrów życiowych (ustąpienie tachykardii, wzrost ciśnienia tętniczego, prawidłowa saturacja) oraz brak innych objawów anafilaksji, adrenaliny nie podano. 
Po pierwszej godzinie hospitalizacji w badaniu fizykalnym nie stwierdzono już żadnych objawów patologicznych, wszystkie podstawowe badania laboratoryjne były prawidłowe. Pobrano krew w celu oznaczenia swoistych IgE dla komponentów alergenowych orzecha arachidowego oraz orzechów drzew. Po 24-godzinnej obserwacji dziewczynka została wypisana do domu z rozpoznaniem reakcji anafilaktycznej zależnej od pokarmu (stopień IV wg Cox).

Omówienie

Alergia na orzechy arachidowe jest w Polsce trzecią co do częstości (13,1%) przyczyną anafilaksji u dzieci [9] i jedną z najczęstszych przyczyn zgonów z powodu anafilaksji na pokarm na świecie. [1]. Przebieg kliniczny alergii na orzechy arachidowe jest bardzo różnorodny – od izolowanych objawów skórnych (pierwszy epizod opisywanego przypadku) do objawów zagrażających życiu. W przypadku pacjentki drugi epizod był znacznie cięższy od pierwszego, a objawy dotyczyły trzech układów, które są najczęściej zajęte w przebiegu reakcji anafilaktycznej (układ pokarmowy, oddechowy i nerwowy).
Należy zwrócić uwagę na brak objawów skórnych, które występują w większości reakcji anafilaktycznych, jednak w około 20% przypadków objawy ze strony skóry (pokrzywka, świąd, rumień) czy błon śluzowych (obrzęk naczynioruchowy) nie są obecne. Stąd aktualna (2020 r.) definicja anafilaksji określa jednoznacznie, że zagrażająca życiu reakcja anafilaktyczna może obejmować wyłącznie jeden układ (np. oddechowy lub krążenia) bez współwystępowania objawów z innych układów [18]. 

Tab. 1. Alergeny główne, mniejsze oraz reagujące krzyżowo orzechów laskowych, włoskich i arachidowych [20]
Źródło alergenowe Alergen główny (swoisty) Alergeny mniejsze (swoiste) Alergeny reagujące krzyżowo
orzech laskowy Cor a 14 (2S albumina)
Cor a 9 (11S globulina)
Cor a 8 (nsLTP)
Cor a 11 (7S globulina) zawiera CCD
Cor a 12 (oleozyna)
Cor a 13 (oleozyna)
Cor a 1 (Bet v 1- family)
Cor a 2 (profilina)
orzech włoski Jug r 1 (2S albumina)
Jug r 2 (7S globulina) zawiera CCD
Jug r 3 (nsLTP)
Jug r 4 (11S globulina)
12 kDa oleozyna15 kDa oleozyna
Jug r 5 (Bet v 1- family) 
Jug r 8 (profilina)
orzech arachidowy Ara h 1 (7S globulina)
Ara h 2 (2S albumina)
Ara h 3 (11S globulina)
Ara h 6 (2S albumina)
Ara h 9 (nsLTP)
Ara h 7 (2S albumina)
Ara h 10 (oleozyna)
Ara h 11 (oleozyna)
Ara h 12 (defenzyna)
Ara h 13 (defenzyna)
Ara h 14 (oleozyna)
Ara h 15 (oleozyna)
Ara h 16 (nsLTP)
Ara h 17 (nsLTP)
Ara h 5 (profilina)
Ara h 8 (Bet v 1- family)


Rozpoznanie anafilaksji u niemowląt i małych dzieci może być trudne, a przebieg kliniczny jest nieoczekiwany i bardzo różnorodny. Z jednej strony często, podobnie jak w przypadku opisywanej pacjentki, objawy anafilaksji w tej grupie wiekowej, nawet istotne, mijają zanim podjęte będzie jakiekolwiek leczenie [19]. Z drugiej strony przebieg może być gwałtownie postępujący i w szybkim czasie doprowadzić do bezpośredniego zagrożenia życia [16]. Nie ma też żadnych biomarkerów, które umożliwiłyby ocenę ryzyka i ciężkości przebiegu kolejnej reakcji anafilaktycznej. 
Alergeny orzechów arachidowych (Arachis hypogaea) należą do różnych rodzin alergenowych i mają różne znaczenie kliniczne. Uczulenie na alergeny z rodziny profilin (Ara h 5) i białek z rodziny PR-10 (Ara h 8) daje dodatnie wyniki sIgE dla ekstraktu orzechów arachidowych (większość badań panelowych), jednak w tym przypadku obecność sIgE jest związana wyłącznie z uczuleniem na pyłek traw lub brzozy i reakcją krzyżową w stosunku do alergenów homologicznych (odpowiednio Phlp 12 i Bet v 1). Natomiast uczulenie na alergeny orzechów arachidowych należące do białek zapasowych (Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 6), białek przenoszących lipidy (Ara h 9), defenzyn (Ara h 12, Ara h 13) czy oleozyn (Sara h 10, Ara h 11, Ara h 14, Ara h 15) może być istotne klinicznie i grozi wystąpieniem zagrażającej życiu reakcji anafilaktycznej [20]. 
W tabeli 1 przedstawiono alergeny główne, mniejsze oraz reagujące krzyżowo orzechów laskowych, włoskich oraz arachidowych [20], natomiast na rycinie 1 oraz w tabeli 2 przedstawiono algorytm postępowania diagnostycznego w przypadku uczulenia na orzechy arachidowe wraz z omówieniem właściwości i znaczenia klinicznego poszczególnych alergenów [7].

W przypadku opisywanego dziecka potwierdzono istotne stężenie sIgE dla Ara h 2, 2S albuminy orzecha arachidowego oraz Cor a 9, 11S globuliny orzecha laskowego. Ara h 2 i Cor a 9 należą do białek zapasowych, najbardziej anafilaktogennej grupy alergenów pokarmowych. Alergeny te są odporne na działanie temperatury oraz soki trawienne. Ara h 2 jest głównym alergenem odpowiedzialnym za reakcje alergiczne po spożyciu orzechów arachidowych, także za reakcje, które doprowadziły do zgonu pacjentów. W przypadku orzechów laskowych (Corylus avellana), markerem uczulenia pierwotnego są Cor a 14 (2S albumina) oraz Cor a 9. Jak wykazały badania w populacji 237 dzieci leczonych z powodu anafilaksji w Klinice Alergologii i Pneumonologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Rabce-Zdroju, uczulenie na Cor a 9 wiąże się z sześciokrotnie większym ryzykiem wystąpienia reakcji anafilaktycznej zagrażającej życiu [9]. 
W tabeli 2 przedstawiono charakterystykę kliniczną obu reakcji alergicznych u dziecka oraz wyniki badania sIgE dla wybranych komponentów alergenowych.

Tab. 2. Wybrane alergeny orzecha arachidowego, ich właściwości i znaczenie kliniczne [7]
2S
Albuminy
7S
Globuliny
11S
Globuliny
nsLTP Oleozyny Defenzyny PR-10 Profiliny
Ara h 2
Ara h 6
Ara...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy