Alergiczny nieżyt nosa – standardy diagnostyczne i terapeutyczne

Alergiczny nieżyt nosa: przewlekłe schorzenie z szerokim wpływem na zdrowie i funkcjonowanie dzieci oraz dorosłych

Alergiczny nieżyt nosa jest najczęstszym przewlekłym schorzeniem zarówno w populacji dorosłych, jak i pediatrycznej, dotykającym 10–30% dorosłych i 20–40% dzieci [1]. Choroba zwykle rozwija się przez kilka lat, a początek przypada między 8. a 11. r.ż.Osobniczy i społeczny wpływ alergicznego nieżytu nosa jest ogromny. Szacunkowe koszty bezpośrednie i pośrednie alergicznego nieżytu nosa w USA wynoszą ponad 5 mld dolarów. U dzieci alergicznemu nieżytowi nosa można przypisać ponad 2 mln dni nieobecności w szkole [2]. Ponadto schorzenie to upośledza funkcjonowanie poznawcze, które może być jeszcze bardziej ograniczone przez działanie leków przeciwhistaminowych, szczególnie pierwszej generacji. 

Badania wykazały, że dzieci z alergicznym nieżytem nosa częściej niż ich rówieśnicy wykazują nieśmiałość, depresję, lęk i strach, a wynikające z tego zaburzenia snu mogą mieć istotny, negatywny wpływ zarówno na wyniki w nauce, jak i samoocenę [3]. Około połowa pacjentów z alergicznym nieżytem nosa doświadcza objawów przez ponad 4 miesiące każdego roku, a 20% ma objawy przez co najmniej 9 miesięcy w roku [2]. Oprócz objawów, takich jak wyciek z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa, świąd, obecność wydzieliny zanosowej (na tylnej ścianie gardła) i kichania, wielu pacjentów z ANN odczuwa również bóle głowy i zmęczenie. Przewlekle upośledzona drożność nosa może powodować poważne powikłania u dzieci wynikające z oddychania przez usta. Długotrwały nieprawidłowy tor oddychania skutkuje takimi nieprawidłowościami w rozwoju twarzoczaszki, jak wydłużenie twarzy, wysokie wysklepienie podniebienia, stłoczenie zębów. Alergiczny nieżyt nosa jest również związany z zapaleniem spojówek, utratą węchu i smaku, bezdechem sennym i zwiększoną częstością występowania astmy. Dwa powszechne schorzenia, zapalenie ucha środkowego i zapalenie zatok, są często wynikiem niedrożności trąbki Eustachiusza i blokadą ujścia zatok [4].

Alergeny wywołujące alergiczny nieżyt nosa: sezonowe i całoroczne czynniki wpływające na objawy

Nos, oprócz tego, że służy organizmowi jako droga przepływu powietrza, dodatkowo go oczyszcza, nawilża i ogrzewa. Zapewnia również odczuwanie zapachów, rezonans głosowy i początek obrony przeciwbakteryjnej [4]. 

Alergiczny nieżyt nosa to choroba zależna od IgE, wywoływany przez alergeny wziewne sezonowe lub całoroczne. Najczęstszymi alergenami sezonowymi w klimacie umiarkowanym są pyłki i pleśnie. Pyłki drzew wywołują objawy wiosną, pyłki traw późną wiosną i wczesnym latem, a pyłki chwastów są głównym winowajcą późnym latem i jesienią. Około 45% pacjentów z ANN jest wrażliwych na alergeny traw, 35% drzew, w tym głównie brzozy, a reszta to uczuleni na pyłki chwastów (w Polsce najważniejszym z chwastów jest bylica) [5]. 

Alergeny całoroczne to najczęściej roztocza kurzu domowego, pleśnie, karaluchy i zwierzęta domowe, które stale znajdują się w środowisku wewnętrznym. W zależności od występujących alergenów, objawy mogą występować przez cały rok, tylko w określonych porach roku, przez cały czas z zaostrzeniami sezonowymi lub sporadycznie po napotkaniu określonych alergenów.

Alergiczny nieżyt nosa

Alergiczny nieżyt nosa jest klasyczną choroba IgE zależną, polegającą na reakcji IgE znajdującego się na powierzchni komórki tucznej z alergenami, zarówno sezonowymi, jak i całorocznymi. Reakcja natychmiastowa występuje w ciągu zaledwie kilku minut od narażenia na wziewny alergen, często objawia się kichaniem, po którym następuje obfity wyciek wydzieliny z nosa. Po paru minutach, w wyniku obrzęku błony śluzowej, dochodzi do zmniejszenia przepływu powietrza. Te ostre objawy zwykle ustępują w ciągu około godziny. Nawrót objawów po 4–8 godzinach, głównie niedrożności nosa, określa się jako reakcję późnej fazy [4].

Ze względu na ciągłą ekspozycję na alergen, przewlekłe zmiany zapalne w obrębie błony śluzowej nosa powodują silniejszy efekt i są dla pacjenta bardziej uciążliwe niż miejscowe ostre objawy ze strony nosa. Wynikiem tego jest nadwrażliwość małżowin nosowych, która cechuje się zwiększoną reaktywnością na wiele czynników (zarówno na alergeny, jak i na substancje drażniące). Ten efekt „primingu” skutkuje zmniejszoną dawką kolejnego, dodatkowego alergenu wymaganego do wywołania objawów [4]. Czyli jeśli pacjent jest uczulony na pyłki brzozy i trawy jednocześnie, to do wywołania objawów dawka pyłku traw, która jest w środowisku później niż pyłki brzozy, będzie znacznie mniejsza niż w przypadku, gdyby u pacjenta była stwierdzana alergia tylko na pyłki traw. 

Przewlekłe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa jest również związane z patofizjologicznymi zmianami w wyściółce nabłonka, co skutkuje proliferacją komórek nabłonka jako rezultatu masywnej ekspozycji na alergen. Przy powtarzającej się ekspozycji osoby uczulonej na wdychany alergen, przyłączanie się swoistych cząsteczek IgE na powierzchni komórek tucznych wyściełających błonę śluzową nosa prowadzi do uwolnienia mediatorów reakcji, w tym histaminy, leukotrienów, prostaglandyn, tryptazy i kinin. Zmiany ze strony górnych dróg oddechowych są klinicznie postrzegane jako ostre objawy ze strony nosa i obejmują przekrwienie wynikające z rozszerzenia naczyń, obrzęku wynikającego ze zwiększonej przepuszczalności błony śluzowej, zwiększonego wydzielania śluzu i wycieku z nosa oraz kichania i świądu wynikających z zaburzeń autonomicznej kontroli funkcji nosa [6].

Wraz z uwalnianiem wielu czynników chemotaktycznych obserwuje się napływ komórek zapalnych do błony śluzowej i podśluzowej nosa. Zwiększona liczba cząsteczek adhezyjnych na śródbłonku naczyniowym wiąże krążące komórki zapalne przyciągnięte przez substancje chemotaktyczne. W ciągu 3 godz. od prowokacji alergenem obserwuje się wyraźny naciek składający się z eozynofilii, neutrofilii, bazofilii i limfocytów Th, biorących udział w reakcji późnej fazy [2].

Marsz alergiczny

Historia chorób atopowych zwykle zaczyna się we wczesnym dzieciństwie, a nawet niemowlęctwie, od atopowego zapalenia skóry i/lub alergii pokarmowej, a następnie postępuje do alergicznego nieżytu nosa i/lub astmy w późniejszym dzieciństwie. Ogólna częstość występowania alergicznego nieżytu nosa wzrasta od 10% w dzieciństwie do 30% w okresie dojrzewania, osiągając swój szczyt w wieku od 12 do 15 lat [2, 7]. Pomimo lepszej diagnostyki i leczenia, częstość występowania astmy i alergicznego nieżytu nosa stale rośnie. Ostatnie badania epidemiologiczne wskazują, że częstość zachorowania na choroby alergiczne u dzieci i młodzieży ogólnie wzrasta. 

Dwudziestoletnie badanie obserwacyjne wykazały, że częstość występowania alergicznego nieżytu nosa i astmy u fińskich nastolatków potroiła się, występowanie alergicznego nieżytu nosa wzrosła z 5 do 14,9%, a astmy z 1 do 2,8% [8]. W USA częstość występowania astmy u dzieci w wieku 6–11 lat wzrosło z 4,8% do 7,6% na przestrzeni 15 lat [9]. Czynniki ryzyka rozwoju astmy obejmują wczesną ekspozycję na alergeny całoroczne, wywiad rodzinny w kierunku chorób atopowych [10]. W porównaniu do 13% częstości rozwoju choroby atopowej, gdy żaden z rodziców nie choruje, dzieci z jednym rodzicem z atopią mają szanse na rozwój alergii rzędu 30–40%. Dzieci z dwojgiem rodziców z atopią rozwijają alergie z częstotliwością około 50% i mają tendencję do pojawiania się objawów już we wczesnym dzieciństwie, podczas gdy ryzyko atopii wzrasta do prawie 75%, gdy oboje rodzice mają tę samą manifestację alergii [3, 5].

Układ oddechowy

Wiele badań wyraźnie wykazało częste współwystępowanie alergicznego nieżytu nosa, astmy i zapalenia zatok. Dowody na poparcie uzyskano z danych epidemiologicznych i patofizjologicznych, a także z prostych obserwacji, że astma i ANN mają wspólne predyspozycje genetyczne do atopii, jedną ciągłą błonę śluzową układu oddechowego i wspólną etiologię zapalną, w której pośredniczą te same komórki zapalne i mediatory. Badania epidemiologiczne wskazują, że ANN występuje znacznie częściej wśród chorych na astmę niż w populacji ogólnej. U 60 do 80% pacjentów z astmą współistnieje ANN, w porównaniu z ogólną częstością występowania alergicznego nieżytu nosa, która wynosi 20%. I odwrotnie, u 20 do 40% pacjentów z ANN współistnieje astma w porównaniu z 3 do 5% częstością występowania astmy w populacji ogólnej [11].

W nowszych badaniach stwierdzono, że nieżyt nosa występuje u 92,5% nastolatków z astmą, a zapalenie błony śluzowej nosa rozpoczęło się jednocześnie lub przed rozpoznaniem astmy u 72% [12]. Częstość występowania nieżytu nosa była również istotnie wyższa u osób z atopią (98,9%) niż u osób bez atopii (78,4%). Związek czasowy między wystąpieniem nieżytu nosa i astmą został niezależnie potwierdzony w badaniach przeprowadzonych u dzieci i u dorosłych. Badanie prospektywne obejmujące niemal 700 studentów pierwszego rok studiów wykazało, że osoby biorące udział w badaniu, które na początku badania zgłaszały objawy alergicznego nieżytu nosa, były trzykrotnie bardziej narażone (10,5%) na rozwój astmy w ciągu następnych 23 lat niż osoby bez nieżytu nosa (3,6%) [13].

Chociaż pacjenci z ANN mają większe prawdopodobieństwo współistnienia astmy, a nieżyt nosa jest uważany za czynnik ryzyka astmy, nie ma możliwości przewidzenia, którzy konkretni pacjenci z nieżytem nosa są najbardziej narażeni na zachorowanie na astmę. W paru badaniach sprawdzano, czy zwiększona nadreaktywność oskrzeli po prowokacji donosowej alergenem lub metacholiną jest predykatorem astmy u pacjentów z nieżytem nosa, ale wyniki są nadal niejednoznaczne [14]. Jednak korzystny wpływ leczenia nieżytu nosa na wyniki leczenia astmy jest dobrze udokumentowany. Wykazano, że sterydy donosowe zmniejszają objawy zarówno sezonowego alergicznego nieżytu nosa, jak i astmy, a także nadreaktywność dolnych dróg oddechowych.

Podobnie korzystne działanie donosowego sterydu wykazano w przypadku całorocznego alergicznego nieżytu nosa i astmy, w tym zmniejszenia powysiłkowego skurczu oskrzeli [12]. Ponadto wykazano, że zarówno farmakologiczne, jak i chirurgiczne leczenie zapalenia zatok wpływa korzystnie na wyniki leczenia astmy oskrzelowej w populacji pediatrycznej. Zasugerowano trzy możliwe mechanizmy wyjaśniające związek pomiędzy chorobami górnych i dolnych dróg oddechowych: mechanizm odruchów nerwowych, utratę funkcji nosa (nawilżania, oczyszczania i ogrzewania), mechanizm reakcji przez ciągłość. Zaproponowano mechanizm odruchu nosowo-oskrzelowego, oparty na zdolności do nieswoistego podrażnienia nosa, co powoduje odruchowe zwężenie oskrzeli, które może być zahamowane przez atropinę. Drugi możliwy mechanizm to bezpośredni skutek niedrożności nosa, częstego objawu nieżytu nosa, który powoduje przejście z normalnego trybu oddychania przez nos w tryb oddychania przez usta.

Kiedy tak się dzieje, powietrze docierające do dolnych dróg oddechowych nie jest odpowiednio ogrzewane, filtrowane i nawilżane, co może prowadzić do zmniejszenia osmolalności, podobnej do tej, która, jak się sądzi, wyzwala astmę wysiłkową. Trzecim mechanizmem jest spływanie wydzieliny z nosa do oskrzeli, w której znajdują się mediatory i komórki zapalne [15]. Jest bardzo prawdopodobne, że wszystkie trzy mechanizmy mogą odgrywać pewną rolę w powodowaniu zmian w czynności płuc występujących u pacjentów z oboma schorzeniami astmą i ANN.

Rozpoznawanie i leczenie

Bardzo ważne jest, aby lekarz rozpoznał oznaki i objawy alergicznego nieżytu nosa. Należą do nich ciemniejsze zabarwienie dolnej powieki, zasinienie i obrzęki okolicy podoczodołowej, linia Dennie-Morgana, linie lub linijne fałdy na dolnej powiece, powstające wtórnie do obrzęków występujących w tej okolicy, „salut alergiczny” – pocieranie dłonią nosa w górę w celu zminimalizowania świądu oraz otwarcia przewodów nosowych i wynikający z tego „fałd alergiczny”, poprzeczna linia poniżej grzbietu nosa powstająca na skutek ciągłego pocierania [2, 3].

U pacjentów często występuje mowa nosowa, oddychanie ustami, w rezultacie suche i spierzchnięte wargi, chrapanie, kaszel z powodu spływania wydzieliny z nosa, salwy kichania, otwarte usta i ogólnie gapowaty wygląd. Ponadto u pacjentów z ANN mogą wystąpić takie objawy jak osłabienie, złe samopoczucie, drażliwość i zmniejszony apetyt [16]. Aby ustalić ostateczne rozpoznanie konieczne jest wykonanie badań diagnostycznych (testy skórne bądź alergenowo swoiste IgE). Niekiedy nie jest łatwo ustalić związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy dodatnim wynikiem a objawami klinicznymi, jest to szczególnie trudne u małych dzieci z alergią całoroczną. Chociaż badanie cytologiczne wydzieliny z nosa mogłoby być w takim przypadku bardzo pomocne, próby prowokacyjne są przeprowadzane raczej w celach naukowych. Alergeny wziewne są najczęstszymi czynnikami wywołującymi ANN. Jednak u dzieci alergeny sezonowe zwykle pojawiają się dopiero po ukończeniu przez dziecko 2–3 lat lub później, ponieważ często wymagane są co najmniej dwa sezony narażenia, aby wywołać objawy uczulenia [3]. Całoroczne inhalacyjne alergeny mogą wyzwolić reakcję alergiczną u bardzo małego dziecka już po kilku miesiącach codziennej ekspozycji na alergen [3]. 

Postępowanie z alergicznym nieżytem nosa

Leczenie ANN obejmuje trzy składowe: kontrolę środowiska, leczenie farmakologiczne oraz immunoterapię.

Kontrola środowiska

Zmniejszenie lub wyeliminowanie obecności szkodliwego alergenu jest często pierwszym krokiem w leczeniu. Wczesne rozpoznanie alergenu oraz zastosowanie skutecznych środków jego unikania może zmniejszyć produkcję IgE i tym samym ograniczyć reakcję alergiczną. Wczesna ekspozycja na alergeny całoroczne w domu, takie jak roztocza kurzu domowego, karalucha i sierści zwierząt, niesie ze sobą największe ryzyko uczulenia, szczególnie u dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku atopii. W przypadku wystąpienia uczulenia usunięcie alergenu może wymagać wielu różnych zabiegów, odpowiednich dla konkretnego alergenu. 

Farmakoterapia

Gdy unikanie alergenu i środki wspomagające są niewystarczające do kontrolowania objawów nieżytu nosa, konieczne jest postępowanie farmakologiczne. Podstawą leczenia alergicznego nieżytu nosa są leki przeciwhistaminowe, które skutecznie łagodzą objawy kataru, świądu i kichania, a także objawy ze strony spojówek, które bardzo często towarzyszą objawom ANN. Mają szybki początek działania, chociaż większość z ich ma niewielki obiektywny wpływ na przekrwienia błony śluzowej nosa [2].

Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji są bardziej swoiste i nie przekraczają bariery krew–mózg, co skutkuje zmniejszoną aktywnością antycholinergiczną i daje mniejsze uczucie senności niż leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji. Wiele z tych leków przeciwhistaminowych (w tym cetyryzyna i loratadyna) jest dostępnych w skojarzeniu z lekami obkurczającym naczynia krwionośne i zapewnia dodatkową ulgę. Ponadto cetyryzyna i loratadyna plus pseudoefedryna mogą zmniejszać objawy alergicznego nieżytu nosa i astmy u osób ze współistniejącymi chorobami, na co wykazują niektóre badania [17].
 

Wyeliminowanie działania uspokajającego ma dla większości pacjentów kluczowe znaczenie, ponieważ już sam ANN może upośledzać funkcje poznawcze. W pewnym badaniu porównano lek pierwszej generacji z lekiem drugiej generacji i placebo u 52 dzieci ze szkół podstawowych z rozpoznanym ANN i w grupie nieatopowej w tym samym wieku. Badacze stwierdzili, że funkcje poznawcze u wszystkich dzieci z atopią były znacznie gorsze niż u nieatopowych rówieśników. Dzieci z ANN, które leczono loratadyną lub placebo, wypadły znacznie lepiej niż te, którym podano difenhydraminę. Wywnioskowano, że chociaż ANN upośledza funkcje poznawcze, a efektów tych nie odwraca niesedatywny lek przeciwhistaminowy, to nasila je uspokajający lek przeciwhistaminowy [18].

Miejscowe leki przeciwhistaminowe są potencjalnie dobrą alternatywą dla pacjentów z ANN. Azelastyna, nieuspokajający miejscowy lek przeciwhistaminowy, jest dopuszczona u pacjentów powyżej 4. r.ż. Zdolność do łagodzenia kichania, wycieku z nosa, kataru, swędzenia nosa, oczu, uszu, gardła i podniebienia oraz zaczerwienienia spojówek u 93% pacjentów w wieku od 6 do 11 lat jest konsekwencją blokady receptorów histaminowych. Ponadto wykazano, że azelastyna zmniejsza napływ komórek zapalnych do błony śluzowej nosa i blokuje uwalnianie mediatorów [19].

Miejscowe kortykosteroidy, które są uważane za najsilniejsze leki na sezonowy oraz całoroczny ANN i są często zalecane jako leki pierwszego rzutu w ciężkich przypadkach, skutecznie łagodzą wszystkie objawy ANN. Hamując uwalnianie mediatorów z bazofilów, napływ eozynofilii i innych komórek zapalnych, a także regulując ekspresję genów, zapobiegają zapaleniu nosa zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji [20].

Obecnie jest w Polsce zarejestrowanych kilka różnych kortykosteroidów do stosowania miejscowego: budezonid, beklometazon dla dzieci powyżej 6. r.ż. oraz propionian flutikazonu do stosowania u pacjentów w wieku lat 4 i powyżej, furoinian flutykazonu u dzieci powyżej lat 3. Mają one porównywalną skuteczność, jednak różnią się częstością dawkowania, miejscowymi działaniami niepożądanymi oraz przede wszystkim biodostępnością [16]. A właśnie biodostępność jest kluczowa w wywoływaniu ogólnoustrojowych działań niepożądanych, jak np. zahamowanie wzrostu, co wykazało badanie z beklometazonem, podczas gdy nie stwierdza się takich efektów w przypadku furoinianu mometazonu [21]. Jednak badania długoterminowe kwestionują odległe znaczenie kliniczne niewielkich zmian tempa wzrostu w pierwszych latach leczenia dzieci kortykosteroidami wziewnymi.

Środki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej nosa to agoniści receptorów alfa, ich użycie powoduje zwężenie naczyń krwionośnych, zmniejszając dopływ krwi do małżowin nosowych. W rezultacie są one skuteczne jedynie w przypadkach przekrwienia spowodowanego obrzękiem małżowin nosowych [16]. Chociaż stosowanie miejscowe jest skuteczniejsze i szybsze na początku niż podawanie doustne, przedłużone miejscowe stosowanie leków obkurczających nos może prowadzić do przekrwienia błony śluzowej nosa z odbicia. Preparaty doustne są często stosowane w połączeniu z lekami przeciwhistaminowymi [2, 3].

Inna grupa leków, kromoglikany, są to stosowane miejscowe stabilizatory komórek tucznych, których działanie jest w zasadzie najbliższe ideałowi, gdyż wzmacniając błonę komórkową, nie pozwalają na wydostanie się histaminy z wnętrza komórki, tym samym nie wyzwalając całej gamy objawów zależnych od histaminy i reszty mediatorów. Ponieważ siła ich działania jest niewielka, czas działania bardzo krótki, wymagają wielokrotnych dawek w ciągu dnia, co powoduje, że ich zastosowanie stale spada. Pozostają popularne jako leki OTC w postaci kropli do nosa i do oczu. Są też chętnie wykorzystywane przy izolowanej ekspozycji na określony alergen, np. kota lub psa [16].

Immunoterapia

Trzy kliniczne wskazania do immunoterapii u pacjentów z alergią obejmują: zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek zależne od IgE, alergiczną astmę oskrzelową oraz reakcje anafilaktyczne po użądleniu przez owady błonkoskrzydłe [22]. Immunoterapia jest zalecana w przypadku, gdy unikanie szkodliwego alergenu jest niemożliwe lub nieskuteczne, a wcześniejsze leczenie farmakologiczne zawiodło lub jest mało efektywne.

Ponieważ zachorowalność i śmiertelność w przypadku nieżytu nosa i astmy stale wzrastają, mimo poprawy leczenia farmakologicznego, korzystne mogą być działania zapobiegające inicjacji i progresji stanu zapalnego w drogach oddechowych. Dowody z badań wskazują, że immunoterapia może wywołać zmianę w profilu produkcji z typowych dla Th2 cytokin zapalnych na produkcję cytokin ochronnych z komórek Th1, tym samym wywołując stan niewrażliwości na alergen [22].

Niektóre badania wykazały skuteczność immunoterapii w zapobieganiu rozwojowi astmy u pacjentów z nieżytem nosa, a inni wykazali skuteczność immunoterapii w zapobieganiu rozwojowi nowych nadwrażliwości u pacjentów z astmą [21]. W wielu przypadkach terapia musi być kontynuowana przez 3–5 lat, aby uzyskać długotrwałe efekty, dlatego też przestrzeganie zaleceń przez pacjenta jest bardzo ważne, a ich nieprzestrzeganie jest główną przyczyną niepowodzenia terapii. 

Wnioski

Alergiczny nieżyt nosa jest jednym z najczęstszych schorzeń przewlekłych w populacji i należy go dokładnie rozpoznawać i leczyć. Odpowiednie postępowanie może zapobiec rozwojowi astmy, która często współistnieje z ANN, a także innymi poważnym powikłaniom. Trzyczęściowe planowe postępowanie, które obejmuje unikanie alergenów, leczenie farmakologiczne i immunoterapię, może zmniejszyć progresję procesu zapalnego i istotnie poprawić jakość życia pacjenta. 

PIŚMIENNICTWO

1. Strachan D., Sibbald B., Weiland S. et al: Worldwide variations in prevalence of symptoms of allergic rhinoconjunctivitis in children: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). 1997 Nov;8(4):161–76.
2. Dykiewicz M.S., Fineman S., Skoner D.P. et al: Diagnosis and management of rhinitis: complete guidelines of the Joint Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma, Immunol 1998;81: 478–518.
3. Fireman P.: Therapeutic approaches to allergic rhinitis: treating the child. J Allergy Clin Immunol.2000/; 105(suppl): S616–S621.
4. Lieberman P.: Rhinitis. In Slavin RG; Reisman RE, editors Expert Guide to Allergy and Immunology, Philadelphia PA; American College of Physician,1999.
5. Evans E.F., Adkinson N.F. Jr, Yunginger J.W., Busse W.W., editors Allergy; Principles and Practice, 4th ed. St. Louis, Mo: Mosby Year Book,1993: 1109–1136.
6. Togias A.: Unique mechanistic features of allergy rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2000;105 (suppl): S599–S604.
7. International Consensus Report on the diagnosis and management of rhinitis. International Rhinitis Management Working Group. Allergy.1994;49 (suppl):1–34.
8. Rimpela A.H., Savonius B., Rimpela M.K., Haahtela T.: Asthma and allergic rhinitis among Finnish adolescents in 1977–1991. Scand J Soc Med.1995;23: 60–65.
9. Gergen P.J., Mullally D.I., Evans R. III: National survey of prevalence of asthma among children in the United States, 1976 to 1980. Pediatrics.1988;81: 1–7.
10. Bjorksten B.: Risk factors in early childhood for the development of atopic diseases. Allergy.1994;49: 400–407.
11. Grossman J.: One airway, one diseases. Chest.1997;111(suppl): S11–S16.
12. Corren J.: Allergic rhinitis and asthma: how important is the link? J Allergy Clin Immunol.1997;99:781–786.
13. Settipane R.J., Hagy G.W., Settipane G.A. Long-term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc.1994;15:21–25.
14. Corren J.: The associations between allergic rhinitis and asthma in children and adolescents: epidemiologic consideration. Pediatr Ann, 2000;29: 400–402.
15. Corren J., Rachefelsky G.S.: Interrelationship between sinusitis and asthma. Immunol Pedi Allergy clinic North Am.1994;14:171–184.
16. Meltzer E.O.: Treatment options for the child with allergic rhinitis. Clin Pediatr.1998;37:1–10.
17. Hurwitz M.E.: Treatment of allergic rhinitis with antihistamines and decongestant and their effects on the lower airway. Pediatr Ann, 2000;29:411–420.
18. Vuurman E.F., van Veegel L.M., Unterwijk M.M. et al. Seasonal allergic rhinitis and antihistamine effects on children’s learning. Ann Allergy, 1993;71:121–126.
19. Lassig W., Wober W., Hoflich C. et al. Topical therapy of allergic rhinitis in childhood: Allergodil nasal spray-non-sedating In children. Curr Med Res Opin.1996;13:391–395.
20. Schenkel E.J., Berger W.E. Treatment of allergic rhinitis with intranasal steroids and their effect on the lower airway. Pediatr Ann. 2000;29: 422–424.
21. Skoner D.P., Rachefelsky G.S., Meltzer E.O. et al. Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropioniate. Pediatrics. 2000;105–23.
22. Mailing H.J., Weeke B. Immunotherapy: Position Paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy.1993;48(suppl): S9–S35.