Zaburzenia lipidowe u dzieci – znaczenie badań przesiewowych w świetle profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego

Podwyższony cholesterol u dzieci

U dzieci i młodzieży z podwyższonym stężeniem cholesterolu we krwi dochodzi do odkładania się jego złogów w makrofagach, pomiędzy śródbłonkiem a błoną mięśniową naczyń z wytworzeniem komórek piankowatych, których źródłem są przede wszystkim lipoproteiny o małej gęstości (ang. low-density lipoproteins – LDL). Jest to pierwsze stadium tworzenia się blaszki miażdżycowej. W przeciwieństwie do LDL, lipoproteiny o wysokiej gęstości (ang. high density lipoproteins – HDL) powodują transport zwrotny cholesterolu ze śródbłonka naczyń do wątroby, a tym samym działają przeciwmiażdżycowo [4].

Zaburzenia lipidowe u dzieci mogą być pierwotne, genetycznie uwarunkowane lub wtórne będące wynikiem zaburzeń metabolicznych spowodowanych innymi chorobami lub wpływem czynników środowiskowych. 

Przyczyny zaburzeń lipidowych u dzieci

Podwyższone stężenie cholesterolu u małych dzieci jest najczęściej następstwem genetycznie uwarunkowanych zaburzeń metabolizmu lipidów. W postaci homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii stężenie całkowitego cholesterolu we krwi wynosi powyżej 700 mg/dL, a ryzyko choroby niedokrwiennej serca wzrasta stukrotnie. Tak wysokie wartości stężenia cholesterolu we krwi dziecka pozwalają zidentyfikować całe rodziny z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami lipidowymi i wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby zapobiegać rozwojowi choroby. W postaci heterozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii stężenia cholesterolu wynoszą powyżej 300 mg/dL.

Występuje ona z częstością 1:200 osób w Ameryce Północnej i około 1:500 osób w Europie, a jej nosiciele są bezobjawowi. Najczęstszą postacią genetycznie uwarunkowanych zaburzeń lipidowych jest rodzinna hiperlipidemia mieszana występująca z częstością 1:200 osób. Charakteryzuje się zwiększonym stężeniem triglicerydów i całkowitego cholesterolu i obniżeniem cholesterolu HDL [5, 6]. 

U starszych dzieci główną przyczyną zaburzeń lipidowych jest otyłość i nadwaga. W Polsce około 10% dzieci w każdej grupie wiekowej ma nadwagę lub otyłość (w USA otyłość lub nadwagę stwierdza się u prawie 25% dzieci w wieku szkolnym). Nadmiar tkanki tłuszczowej koreluje z podwyższonym stężeniem triglicerydów (TG) i niskim stężeniem HDL. Równocześnie, obserwuje się liniową zależność pomiędzy BMI w dzieciństwie a śmiertelnością z powodu choroby niedokrwiennej w wieku dojrzałym [7].

Zaburzenia lipidowe u dzieci z reguły przebiegają bezobjawowo, dlatego najskuteczniejszym narzędziem do ich wykrywania są przesiewowe badania stężenia cholesterolu. 

Zaburzenia lipidowe u dzieci - diagnostyka

W świetle aktualnych badań największe korzyści wynikają z powszechnych badań przesiewowych. Selektywne badania przesiewowe, obejmujące tylko osoby z obciążonym wywiadem rodzinnym i/lub czynnikami ryzyka, skutkują niewykryciem około 60% osób z podwyższonym stężeniem cholesterolu [8, 9].

Wytyczne Amerykańskiej Akademii Pediatrycznej i The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) zalecają powszechne badania przesiewowe stężenia cholesterolu u dzieci [10, 11, 12]. Zgodnie z nimi rutynowe badanie stężenia całkowitego cholesterolu (TC) we krwi z oznaczeniem frakcji nie-HDL-C (nie-HDL-C = TC – HDL-C) powinno być wykonywane nie na czczo u wszystkich dzieci w wieku 9–11 lat i jeśli otrzymany wynik jest w granicach normy, to ponownie między 17.–21. r.ż. Jeśli natomiast stężenie nie-HDL-C wynosi powyżej 145 mg/dl i HDL–C poniżej 40 mg/dl, to zaleca się wykonanie pełnego profilu lipidowego na czczo, po co najmniej 8-godzinnej przerwie w jedzeniu. Pierwszy przedział wiekowy, w którym należy oznaczyć stężenie cholesterolu, został wybrany w oparciu o wyniki badań, które wykazały, że w okresie dojrzewania płciowego dochodzi do przejściowego spadku stężenia całkowitego cholesterolu oraz frakcji LDL-C, non-HDL-C u obu płci. Ponadto w tym okresie u chłopców odnotowuje się wzrost stężenia triglicerydów (TG) i HDL-C, podczas gdy stężenie TG u dziewczynek pozostaje bez zmian. Z tych względów badanie przesiewowe należy przeprowadzić przed rozpoczęciem zmian hormonalnych.

Dzieci z obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku chorób sercowo-naczyniowych wymagają wnikliwej oceny i poszukiwania czynników ryzyka. Badania epidemiologiczne wykazały, że 80–90% pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i 95% zmarłych z powodu zawału mięśnia sercowego było obciążonych cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, otyłością, dyslipidemią, narażeniem na dym tytoniowy.

Bardzo ważny jest dokładny wywiad rodzinny i badanie przedmiotowe dziecka z oznaczeniem parametrów antropometrycznych i pomiarem ciśnienia tętniczego.

Badania przesiewowe

Amerykańska Akademia Pediatrii zaleca ukierunkowane, selektywne przesiewowe oznaczenie pierwszego lipidogramu na czczo w wieku 2–8 lat u dzieci z następującymi czynnikami ryzyka:

• nadwagą i otyłością (BMI > 85 pc, > 25 kg/m²),
• nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze > 95 pc),
• cukrzycą,
• narażonych na dym tytoniowy,
• obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku wczesnego wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (≤ 55. r.ż. u kobiet i ≤ 65. r.ż. u mężczyzn),
• dyslipidemią w rodzinie.

Pomiary należy wykonać dwukrotnie w odstępie od 2 tygodni do 3 miesięcy i wyliczyć wartość średnią. Jeśli wynik jest prawidłowy, to kolejne badanie lipidogramu należy przeprowadzić w wieku 12–16 lat, jeśli wystąpiły nowe okoliczności (rodzic/dziadek/ciotka/wujek/rodzeństwo: zawał, dusznica bolesna, udar, po PTCA/stent, kobiety < 55. r.ż., mężczyźni  < 65. r.ż., hipercholesterolemia/dyslipidemia u rodziców, u dzieci z cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym (BP > 95 pc), BMI ≥ 85 pc i palących papierosy.

Kolejne badania należy wykonać w:

•  17.–19. r.ż. jeśli: nie HDL-C: ≥ 145 mg/dL,HDL-C < 40 mg/dL

lub LDL-C > 130 mg/dL, nie HDL-C: ≥ 145 mg/dL
lub TG > 130 mg/dL, HDL-C < 40 mg/dL

•  20.–21. r.ż. jeśli: nie HDL-C: ≥ 190mg/dL, 

HDL-C < 40 mg/dL
lub LDL-C > 160 mg/dL, nie HDL-C: ≥ 190 mg/dL
lub TG > 150 mg/dL, HDL-C < 40 mg/dL.

Każdorazowo należy przeprowadzić dwukrotny pomiar w odstępie od 2 tygodni do 3 miesięcy i wyliczyć wartość średnią z dwóch pomiarów. 

Pierwszoplanowym postępowaniem u osób z zaburzeniami lipidowymi jest zmiana stylu życia, wprowadzenie odpowiedniej diety i aktywności fizycznej oraz wykluczenie używek. 

Dieta w zaburzeniach lipidowych u dziecka

Zaleca się:

• ograniczenie w diecie dziecka > 3. r.ż. tłuszczów nasyconych,
• eliminację kwasów tłuszczowych trans,
• zwiększenie spożycia warzyw i owoców,
• zwiększenie spożycia roślin strączkowych, produktów pełnoziarnistych, orzechów,
• zmniejszenie spożycia cukrów prostych i soli.

Taka modyfikacja stylu życia prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu o 20–30% [13]. 

Zaburzenia lipidowe a aktywność fizyczna

Zwiększona aktywność fizyczna prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu, natomiast zmniejszona aktywność fizyczna skutkuje rozwojem otyłości i podwyższeniem stężenia triglicerydów. Poziom aktywności dzieci i młodzieży zależy od wzorców zaczerpniętych z domu. Największe szkody powoduje „nadopiekuńczość” rodziców i pediatrów i nieuzasadnione zwalnianie dzieci z zajęć wychowania fizycznego. W wieku rozwojowym zaleca się co najmniej 60 minut/90 minut wysiłku fizycznego dziennie, czego wynikiem jest poprawa kurczliwości mięśnia serca, wzrost pojemności minutowej, spadek spoczynkowej i wysiłkowej częstości pracy serca, zwiększenie spoczynkowej i wysiłkowej objętości wyrzutowej, zwiększenie zdolności naczyń wieńcowych do rozszerzania się, zwiększenie liczby naczyń krążenia obocznego. 

Leczenie farmakologiczne zaburzeń lipidowych u dzieci

Wskazania do leczenia farmakologicznego mają dzieci z dyslipidemią uwarunkowaną genetycznie oraz dzieci z hipercholesterolemią, które po 12-miesięcznym leczeniu dietetycznym i zmianie stylu życia mają stężenia cholesterolu lipoprotein LDL:

• ≥ 190 mg/dL – bez towarzyszących czynników ryzyka,
• ≥ 160 mg/dL – z co najmniej dwoma czynnikami ryzyka lub obciążonym wywiadem rodzinnym,
• ≥ 130 mg/dL – z cukrzycą. 

Statyny w leczeniu zaburzeń lipidowych

Szacuje się, że leczenia farmakologicznego wymaga około 1% dzieci z zaburzeniami lipidowymi. Lekami pierwszego rzutu są statyny, które można stosować od 8. r.ż. Przed włączeniem leczenia obowiązuje kontrola enzymów mięśniowych i wątrobowych. Objawy uboczne występują rzadko. Natomiast leki te wchodzą w interakcje z innymi lekami wpływającymi na enzymy łańcucha oddechowego i wewnątrzkomórkowy transport jonów wapnia, takimi jak: makrolidy, leki przeciwhistaminowe, leki przeciwgrzybicze i inne.

Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych u dzieci udowodniono, że statyny są skuteczne w obniżaniu stężenia LDL cholesterolu i są bezpieczne. Wiegman i wsp. [14] wykazali u dzieci w wieku 8–17 lat z rodzinną hipercholesterolemią zmniejszenie grubości kompleksu carotid intima media po leczeniu prawastatyną przez okres 2 lat. Opublikowane wyniki randomizowanego wieloośrodkowego badania u dzieci w wieku 6–17 lat z rodzinną hipercholesterolemią leczonych rozuwastatyną wykazały, że leczenie prowadzi do istotnej redukcji stężenia cholesterolu LDL do 45% wartości wyjściowej po 24 miesiącach stosowania rozuwastatyny. Ponadto stwierdzono dobrą tolerancję leku (tylko u 5% dzieci pojawiły się łagodne działania niepożądane), nie obserwowano wpływu terapii na dojrzewanie płciowe i wzrost, wskaźniki funkcji wątroby pozostawały w zakresie normy podczas całej 24-miesięcznej terapii [15]. 

Przypuszcza się, że w przyszłości leczenie farmakologiczne zaburzeń lipidowych będzie opierać się na połączeniu statyn i inhibitorów wchłaniania cholesterolu. 

Podsumowanie

Aterogenna dyslipidemia oraz powodowane przez nią choroby sercowo-naczyniowe są problemem kardiologicznym nie tylko ludzi dorosłych i dlatego należy podjąć działania w populacji pediatrycznej. Najlepszą alternatywą dla kosztownej farmakoterapii hipercholesterolemii wieku dorosłego są badania przesiewowe stężenia cholesterolu u dzieci i profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wieku rozwojowym. Wprowadzenie powszechnych badań przesiewowych cholesterolu u dzieci pozwoli wyłonić z populacji całe rodziny z zaburzeniami lipidowymi, a następnie wcześnie wdrożyć leczenie oraz postępowanie niefarmakologiczne, zapobiegając ciężkim powikłaniom i kosztom leczenia choroby niedokrwiennej, zawału serca czy udaru mózgowego. Jakkolwiek zalecenia o powszechnych badaniach przesiewowych stężenia cholesterolu u dzieci nie są powszechnie stosowane, stale toczy się dyskusja i różne są zalecenia i praktyki w podstawowej opiece medycznej [16, 17, 18, 19].

Piśmiennictwo

1. McMahan C.A., Gidding S.S., McGill H.C. Jr. Coronary heart disease risk factors and atherosclerosis in young people. J Clin Lipidol 2008;2(3):118–26. 
2. McGill H.C., MCMahan C.A. The Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Determinants of atherosclerosis in young. Am J Cardiol 1998;82:30T–36 T.
3. Tracy R.E. Risk factors and atherosclerosis in youth autopsy findings of the Bogalusa Heart Study. Am J Med Sci 1995;310(suppl 1):S37–41.
4. Srinivasan S.R., Frontini M.G., Xu J., Berenson G.S. Utility of childhood non-high-density lipoprotein cholesterol levels in predicting adult dyslipidemia and other cardiovascular risks: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 2006;118(1):201–6.
5. Martin A.C., Coakley J., Forbes D.A., Sullivan D.R., Watts F. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: A new paediatric model of care. J Paediatr Child Health 2013;49:E263–E272.
6. Bender R., Bell D.A., Hooper A.J. et al. Screening for familial hypercholesterolaemia. Pathology 2012; 44(2):122–8.
7. Kumar S., Kelly A.S. Review of Childchood obesity: from epidemiology, etiology, and comorbilities to clinical assessment and treatment. Mayo Clin Proc 2017; 92(2):251–265. 
8. McCrindle B.W., Kwiterovich P.O., McBride P.E., Daniels S.R., Kavey R.W. Guidelines for Lipid Screening in Children and Adolescents: Bringing Evidence to the Debate Pediatrics 2012;130(2):353–356.
9. Kwiterovich P.O., Gidding S.S. Universal Screening of Cholesterol in Children. Clin Cardiol 2012;35:662–4.
10. Daniels S.R., Greer F.R. Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008;122:198–208.
11. Expert Panel on Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung and Blood Institute. Expert panel on cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011;128 Suppl 5:S213–56.
12. Gidding S.S., Daniels S.R., Kavey R.E. Expert panel on cardiovascular health and risk reduction in youth. Developing the 2011 Integrated Pediatric Guidelines for Cardiovascular risk reduction. Pediatrics 2012;129:e1311–9.
13. Shamir R., Fiszer E.A. Dietary Therapy for Children with Hypercholesterolemia; Am Fam Physician 2000;61(3):675–682.
14. Wiegman A., Hutten B.A., de Groot E. et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. A randomized, controlled trial; JAMA, 2004;292:331–337.
15. Braamskamp M.J., Langslet G., McCrndle B.W. et al. Efficacy and safety of rosuvastatin therapy in children and adolescents with familial hypercholesterolemia: Results from the CHARON study. J Clin Lipidol 2015;9(6):741–50. 
16. Zachariah J.P., de Ferranti S.D. NHLBI intergrated pediatric guidelines: battle for a future free of cardiovascular disease. Future Cardiol. 2013;9(1):13–22.
17. Derinoz O., Tumer L., Hasanoglu A. et al. Cholesterol screening in school children: is family history reliable to choose the ones to screen? Acta Pediatrica 2007;96;1794–8.
18.  Dixon D.B., Kornblum A.P., Steffen L.M. et al. Implementation of lipid screening guidelines in children by primary pediatric providers. J Pediatr 2014;164(3):572–6.
19. Jellinger P.S., Handelsman Y., Rosenblit P.D. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract 2017;23(Suppl 2):1–87.