Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

9 grudnia 2019

NR 30 (Grudzień 2019)

Kontrowersje związane z wyborem szczepionki przeciwpneumokokowej dla dzieci. PCV-10 czy PCV-13?

175

W artykule przedstawiono kontrowersje związane z wyborem szczepionki przeciwpneumokokowej dla populacji polskich dzieci w związku ze zmianami w epidemiologii zakażeń pneumokokowych i narastaniu w Polsce i szeregu innych krajach europejskich częstości zakażeń wywołanych zwłaszcza przez serotyp 19A. Przedstawiono dane epidemiologiczne z takich krajów jak: Finlandia, Austria i Belgia, które w oparciu o te dane skłonne są lub już zastąpiły w PSO szczepionkę dziesięciowalentną i trzynastowalentną. Porównano także Anglię i Walię, w których od początku stosowano PCV-7/PCV-13 z Finlandią która od początku stosowała PCV-10. Dla ilustracji problemu zaprezentowano przypadek zakażenia pneumokokowego serotypem 19A u 4-letniego chłopca.

Streptococcus pneumoniae jest współcześnie jedną z najważniejszych i najczęstszych bakterii wywołujących zakażenia pozaszpitalne. Jest on także przyczyną bardzo szerokiego spektrum zakażeń; od rzadszych, choć najcięższych, tzw. inwazyjnych (IChP, Inwazyjna Choroba Pneumokokowa), przenoszonych drogą krwi (zapalenia opon mózgowych – ZOMR – z posocznicą, bakteriemia/sepsa, ciężkie zapalenia płuc z bakteriemią) do najczęstszych, choć nieco lżejszych, tzw. nieinwazyjnych, śluzówkowych, czyli rozprzestrzeniających się ze skolonizowanego nosogardła przez ciągłość (ostre zapalenia ucha środkowego – OZUŚ, ostre zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych – OZZP, 1/3 pozaszpitalnych zapaleń płuc –PZP bez bakteriemii). U dorosłych 25–30% PZP przebiega z bakteriemią [1, 2].

Laboratoryjnym monitorowaniem inwazyjnych zakażeń bakteryjnych nabywanych poza szpitalem zajmuje się w Polsce Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN). Nadsyłanie szczepów przez laboratoria jest dobrowolne i wprawdzie ich liczba corocznie się zwiększa (5 lat temu odnotowano 555 przypadków, podczas gdy w 2018 r. już 1037) [3, 4], jednak nie wynika to ze wzrostu liczby tych zakażeń, ale z lepszego ich wykrywania i raportowania. W dalszym ciągu dane dotyczące zapadalności na IChP w Polsce są wysoce niedoszacowane i dlatego można mówić jedynie o wykrywalności zakażeń pneumokokowych.

Według danych KOROUN, dostępnych na www.koroun.edu.pl w 2018 r., wykrywalność dla całej populacji wyniosła 2,70/105; dla dzieci < 2. r.ż. 4,27/105, dla dzieci w wieku 2–4 lat 4,29/105, a dla osób > 65. r.ż. 7,01/105, co stanowi poważny wzrost w porównaniu z danymi z publikacji Skoczyńskiej i wsp. z roku 2010, gdzie wynosiła ona 1,37/105 [5]. Odnotowano także w tej grupie wzrost umieralności z 42% w 2010 r. do 48,6% w 2018 r. 

Zmianie uległ także w 2018 r. rozkład serotypów odpowiedzialnych za występowanie IChP. 

Ryc. 1. Przewidywane pokrycie szczepionkowe* PCV-10 i PCV-13 u dzieci < 5. r.ż., 2014–2018 r.

Głównym serotypem u dzieci < 5. r.ż. był serotyp 3, następnie serotypy 14 i 19A, podczas gdy w roku 2017 kolejno: 14, 19A, 19 F. Zaobserwowany został także u dzieci < 5. r.ż. wzrost liczby przypadków IChP wywołanych przez serotypy: 3 i 19 A. Opierając się na danych dotyczących zachorowań na IChP w Polsce, w grupie dzieci do 5. r.ż., w 2018 r. przewidywane pokrycie szczepionkowe dla PCV-10 wynosiło 33,3% oraz 65,3% dla PCV-13 (ryc. 1).

U dzieci do 2. r.ż. trzema najczęstszymi serotypami Streptococcus pneumoniae odpowiedzialnymi za IChP w 2018 r. były serotypy: 3, 14 i 19A, podczas gdy w 2017 r. były to serotypy: 1, 14 i 19A. W 2018 r. przewidywane pokrycie szczepionkowe dla serotypów, które wywołały IChP u dzieci do 2. r.ż., wynosiło w Polsce 23,3% dla PCV-10 oraz 56,7% dla PCV-13 (ryc. 2).

Ryc. 2. Przewidywane pokrycie szczepionkowe* PCV-10 
i PCV-13 u dzieci < 2. r.ż., 2014–2018 r.

W 2018 r. zanotowano dwa przypadki śmiertelne u dzieci < 2. r.ż., wywołane przez serotypy 10A i 19A [4, 6].

KOROUN zajmuje się nie tylko oznaczaniem serotypów pneumokoków otrzymywanych z całej Polski, ale określa również ich wrażliwość na antybiotyki. Uzyskiwane wyniki pozwalają w związku z tym na ustalenie hierarchii serotypów pod względem częstości ich występowania i tym samym oceniać przydatność dostępnych szczepionek w zależności od aktualnej sytuacji epidemiologicznej w poszczególnych grupach wiekowych. 

 

 

Od lat obserwuje się szersze pokrycieserotypów szczepionkowych przez PCV-13 w porównaniu z PCV-10, co głównie związane jest ze wzrostem rozprzestrzeniania się serotypu 19A, a ostatnio także serotypu 3. 

Dane KOROUN mają także istotne znaczenie w obserwowaniu trendów we wrażliwości na antybiotyki i podejmowaniu decyzji dotyczących terapii empirycznej, co ilustruje rycina 3.

Choć w świecie nauki, specjalistów od szczepień i w naszym gronie ogólnie praktykujących pediatrów i lekarzy rodzinnych głoszone są poglądy o równoważności tych szczepionek i choć obie są niewątpliwie skuteczne w zakresie serotypów zawartych w każdej z nich, to różnią się one jednak wyraźnie pod względem istotnych parametrów i jedna nie może całkowicie zastąpić drugiej (nie są sobie one równoważne).

Obecnie na rynku znajdują się dwie zarejestrowane skoniugowane szczepionki przeciwpneumokokowe: PCV-10 i PCV-13. Obie szczepionki skoniugowane skierowane są przeciw dziesięciu wspólnym serotypom Streptococcus pneumoniae: 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F oraz 23F. Szczepionka PCV-13 zawiera dodatkowo trzy serotypy: 3, 6A oraz 19A. Obie szczepionki są bezpieczne, immunogenne i skuteczne w zakresie serotypów, które posiadają w swym składzie, obie też mają udowodniony efekt w zapobieganiu różnym postaciom zakażeń pneumokokowych, w tym w bakteriemii/sepsie, ZOMR, zapaleniu płuc, a także w zmniejszeniu zużycia antybiotyków i mają udowodnione pośrednie działanie ochronne dla populacji nieszczepionych (np. dla dzieci PCV-10 i PCV-13, a dla dorosłych bardziej PCV-13 niż PCV-10 [6]). Obie szczepionki różnią się m.in. metodą koniugacji polisacharydów z białkami i zastosowanymi białkami nośnikowymi, co skutkuje istotnymi różnicami w immunogenności w stosunku do niektórych serotypów.

 Ryc. 3. Przewidywane, na podstawie wyników serotypowania KOROUN, pokrycie szczepionkowe PCV-10 i PCV-13 izolatów niewrażliwych na wybrane antybiotyki i MDR, dzieci < 5. r.ż., 2018 r. (n=71)

 

Ogólnie PCV-13 indukuje wyższe stężenia funkcjonalnych przeciwciał i wyższą liczbę komórek pamięci B, co koreluje z wpływem na nosicielstwo nosowo-gardłowe serotypów szczepionkowych. Przekłada się to także na lepsze efekty populacyjne u dorosłych na skutek większego spadku nosicielstwa serotypów zawartych w PCV-13. Choć w większości krajów prowadzących szczepienia populacyjne szczepionką PCV-10 lub PCV-13 wykazano efekty populacyjne u dorosłych, to po PCV-13 efekty te były wyraźniejsze [6].

Kolejnym ważnym zagadnieniem są różnice między PCV-10 i PCV-13 w liczbie i rodzaju serotypów. PCV-13 zawiera trzy serotypy niewystępujące w PCV-10: 3, 6A i 19A. 

Znaczenie obecności serotypu 3 w PCV-13 jest przedmiotem pewnych kontrowersji, jednak najnowsze dane (przegląd systematyczny z metaanalizą) podsumowujące to zagadnienie wskazują na skuteczność profilaktyczną PCV13 wobec serotypu 3 między 63 i 72%, ale w skali indywidualnej, a nie populacyjnej (uzyskiwane miana przeciwciał są zbyt niskie, aby zapewnić odporność zbiorowiskową) [7]. 

Jeśli chodzi o serotyp 19A, jest on (i był także przed erą szczepionkową) serotypem o znacznej inwazyjności i antybiotykooporności. Choć istnieją dane o pewnej krzyżowej odporności w stosunku do IChP (bakteriemia i ZOMR) stymulowanej przez serotyp 19F zawarty w PCV-10 w stosunku do serotypu 19A, to niewiele takich danych dotyczy zakażeń śluzówkowych (np. OZUŚ). Serotyp 19F zawarty w PCV-10 nie ma niestety żadnego wpływu na nosicielstwo serotypu 19A, co ma istotny wpływ na krążenie tego serotypu w populacji (brak efektów zbiorowiskowych, a odporność krzyżowa w zakresie indywidualnym uzyskiwana jest dopiero po kilku dawkach) [8]. Skutkuje to wzrostem częstości zakażeń serotypem 19A we wszystkich krajach stosujących PCV-10 [9, 10, 11, 12, 13].
 

 Ryc. 4. Wzrost zachorowań na IChP wywołaną serotypem 19A u dzieci < 5. r.ż. w Finlandii po wprowadzeniu PCV-10

Sytuacja epidemiologiczna w różnych krajach europejskich


Sytuacja epidemiologiczna w niektórych krajach europejskich stosujących w masowej profilaktyce zakażeń pneumokokowych PCV-10, skłoniła je, po głębokiej analizie, do zmiany preferencji i próby wprowadzenia do PSO szczepionki trzynastowalentnej (PCV-13).


Finlandia
Szczepionka PCV-10 została włączona do krajowego programu szczepień ochronnych we wrześniu 2010 r. z zastosowaniem schematu 2 + 1. „Wyszczepialność” w 2016 r. wynosiła 87% [14]. W badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w tym kraju w latach 2010–2013 wykazano skuteczność szczepionki PCV-10 przeciw IChP wywołanej przez serotyp 19A u dzieci w wieku do 5. r.ż. wynoszącą 62% (95% CI: 20; 85) [15]. Według fińskiego krajowego nadzoru epidemiologicznego do końca 2016 r. odnotowano o 79% mniej przypadków IChP u dzieci urodzonych po 2010 r. w porównaniu do dzieci w tym samym wieku przed wprowadzeniem szczepień PCV-10 [29]. Jednak od 2010 do 2016 r. spadła jedynie liczba przypadków IChP wywołanych przez serotypy szczepionkowe PCV-10, natomiast liczba przypadków IChP wywołanych przez serotypy niezawarte w PCV-10 wzrosła w grupie dzieci poniżej 5. r.ż. ponad dwukrotnie [16]. W grupie dorosłych 65+ od 2010 do 2016 r. liczba przypadków IChP wywołanych przez serotypy szczepionkowe spadła trzykrotnie, natomiast liczba przypadków IChP wywołanych przez serotypy niezawarte w PCV-10 wzrosła o prawie 150% [30]. W latach 2010–2015 odnotowano ponadto ponad trzykrotny wzrost liczby przypadków IChP wywołanych przez serotyp 19A w grupie dzieci do 5. r.ż. [17]. W tym samym okresie odnotowano ponad sześciokrotny wzrost liczby przypadków IChP wywołanych przez serotyp 19A w grupie dorosłych w wieku 65+ [31]. W 2010 r. IChP wywołana przez serotyp 19 A stanowiła 3,7% wszystkich przypadków IChP we wszystkich grupach wiekowych, natomiast w 2015 r. odsetek ten wzrósł do 17,2% [31, 23], i dalej – w 2016 r. – do 19,6% [30]. Ogółem w Finlandii w 2016 r. serotypy 3 i 19A, nieznajdujące się w szczepionce PCV10, ale obecne w szczepionce PCV13, odpowiadały za ponad 40% przypadków IChP w całej populacji łącznie [18].

Ponieważ w Finlandii decydującym kryterium w przetargach jest cena, zdecydowano, że w celu wyrównania szans do ceny każdej dawki szczepionki zawierającej 
10 serotypów zostanie dodana kwota 15,90 Euro [19].


Austria
Szczepionka PCV-10 została włączona do PSO w Austrii w 2012 r. [20]. Od 2009 do 2016 r. odsetek IChP wywołanej serotypem 19A wzrósł z 2,4% do 6,8% we wszystkich grupach wiekowych łącznie [21]. W latach 2009–2016 liczba przypadków IChP spowodowanej sero-typem 19A wzrosła czterokrotnie zarówno w grupie dzieci do 5. r.ż., jak i w grupie dorosłych powyżej 60. r.ż. [21] (ryc. 5).

W związku z tym w Austrii ogłoszono przetarg dotyczący jedynie PCV-13 .
 

 Ryc. 5. Wzrost zachorowań na IChP w Austrii spowodowany serotypem 19A po wprowadzeniu PCV-10 oraz niekorzystny wpływ stosowania tej szczepionki na odporność populacyjną w grupie osób > 50. r.ż

 

Belgia
W Belgii obowiązkowe szczepienia przeciw pneumokokom funkcjonują od 2007 r. W programie tym, początkowo stosowano szczepionkę PCV-7, zmieniając ją na PCV-13 w 2011 r. [24]. Belgia jest przykładem państwa, w którym po okresie stosowania PCV-13, zdecydowano się na zmianę na szczepionkę o mniejszej liczbie serotypów szczepionkowych – PCV-10. Przechodzenie na szczepienia PCV-10 odbywało się stopniowo pomiędzy czerwcem 2015 r. a kwietniem 2016 r. 

Ostatnie dane z 2019 r. zaprezentowane na kongresie ESPID wskazują, że od momentu wprowadzenia szczepień przy użyciu szczepionki PCV-10 nastąpił natychmiastowy (od pierwszego roku po zmianie) wzrost liczby przypadków IChP u dzieci do 2. r.ż. oraz w całej populacji belgijskiej. Dominującym serotypem odpowiedzialnym za wzrost IChP u dzieci do 2. r.ż. był serotyp 19 A, którego nie zawiera szczepionka PCV-10, a który zawarty jest w szczepionce PCV-13 [25]. (ryc. 6 i 7 według [24]).
 

 Ryc. 6. Wpływ azmiany szczepionki PCV-13 na PCV-13 na zapadalność na IChP u dzieci < 2. r.ż. w Belgii

Dominującym serotypem odpowiedzialnym za wzrost IChP u dzieci do 2. r.ż. był serotyp 19 A, którego nie zawiera szczepionka PCV-10, a który zawarty jest w szczepionce PCV-13 [25]. (ryc. 6 i 7 według [24]).
W związku ze wzrostem zachorowań na ICHP w populacji dzieci w Belgii po wprowadzeniu PCV-10, Belgijski Urząd ds Zdrowia (The Superior Health Council) wydał rekomendację dotyczącą wyboru szczepionki PCV-13 do realizacji kalendarza szczepień u dzieci [26].

Celem szczepień przeciw pneumokokom jest jednak nie tylko zmniejszenie zachorowań na choroby inwazyjne wśród dzieci, ale również ograniczenie zachorowań na choroby nieinwazyjne, jak pneumokokowe zapalenie płuc czy zapalenie ucha środkowego. Równie ważnym czynnikiem jest zmniejszenie zachorowań na choroby inwazyjne wśród populacji nieszczepionej, szczególnie wśród osób powyżej 65. r.ż. 

W związku z tym Belgijski Urząd ds. Zdrowia zarekomendował: „konieczne jest wybranie szczepionki zapewniającej najwyższy poziom ochrony przeciwko tym ciężkim zakażeniom. Obecnie wymagania te zaspokaja 13-walentna szczepionka pneumokokowa zawierająca serotypy 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F” [26].

 Ryc. 7. Wzrost zachorowań na IChP u dzieci < 2. r.ż. w Belgii związany głównie z serotypem 19A

Anglia i Walia oraz Finlandia
Dokonajmy porównania dwóch krajów, Wielkiej Brytanii i Finlandii, które wprowadziły powszechne szczepienia przeciw pneumokokom u dzieci stosunkowo wcześnie, ale wybrały dwie różne szczepionki: Wielka Brytania PCV-7/PCV-13, a Finlandia – PCV-10. Jakie korzyści dla całej populacji przyniosło wprowadzenie tych szczepień w zależności od zastosowanej szczepionki? 

W Anglii i Walii powszechne szczepienia przy użyciu PCV-7 zostały wprowadzone we wrześniu 2006 r. W kwietniu 2010 r., szczepionka PCV-7 została zastąpiona przez PCV-13.

Autorzy prospektywnego badania kohortowego przeanalizowali 90 233 przypadki IChP potwierdzone laboratoryjnie, zidentyfikowane w trakcie 17-letniego okresu obserwacji (2000–2017) [27]. W sezonie infekcyjnym 2016/2017 zapadalność na IChP łącznie dla całej populacji była o 37% niższa niż w okresie poprzedzającym wprowadzenie szczepień PCV-7 [25]. W całej populacji, w sezonie 2016/2017 zapadalność na IChP 
 

Ryc. 8. Doświadczenie zebrane w krajach stosujących PCV-7/PCV-13 lub PCV-10 wskazuje, że szczepionki te nie są jednakowe, gdyż tam, gdzie stosowano jedynie PCV-10, zanotowano wzrost IChP wywołanych serotypami 3, 6A i 19A zawartymi jedynie w PCV-13 – i to o 185%.

*Dane z lat 2000–2006 za Miller et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:760-768, podczas gdy pozostałe dane dotyczące Anglii i Walii pochodzą z Ladhani SN et al. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):441–451.
Dane dotyczące Finlandii: 1. Miller E, et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:760-768. 2. Ladhani SN, et al. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):441-451 3. National Institute for Health and Welfare. Incidence of invasive pneumococcal disease in Finland. https://www.thl.fi/en/web/thlfi-en/topics/information-packages/incidence-of-invasive-pneumococcal-disease-in-finland. Accessed September 28, 2018.

 

U czteroletniego, dotychczas zdrowego chłopca wystąpiło zapalenie spojówki oka lewego z towarzyszącym obrzękiem powieki. Lekarz okulista zalecił miejscową terapię tobramycyną, z poprawą. W drugiej dobie choroby rodzice zwrócili uwagę na stany podgorączkowe (37,3°C). Po 4 dniach rodzice zgłosili się z dzieckiem do izby przyjęć zaniepokojeni narastaniem gorączki (do 39,5°C), bólem i sztywnością karku, zaburzeniami chodu i równowagi oraz kilkukrotnymi wymio...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy

    Piotr Albrecht

    prof. dr hab. n. med.; specjalista z pediatrii, gastroenterologii i gastroenterologii dziecięcej. Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM.

    Autor ponad 197 publikacji, IF >55; liczba cytowań z bazy Scopus – 391 bez autocytowań; h index = 10. Ponad 16 tysięcy endoskopii górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego z polipektomiami, rozszerzaniem przełyku i usuwaniem różnorodnych ciał obcych z żołądka i przełyku. Popularyzator nauki i wiedzy: redaktor naukowy podręcznika: Gastroenterologia Dziecięca – Przewodnik lekarza praktyka – Czelej 2014 oraz tłumaczenia z języka niemieckiego podręcznika: S. Illing, S. Spranger, „Pediatria – Poradnik kliniczny”. Urban&Partner, Wrocław 2001; 16 lat współpracy z miesięcznikiem „Dziecko” – konsultacje, własna dwustronicowa rubryka odpowiedzi na pytania rodziców; autor rozdziału: „Pierwsza pomoc”, w wydawnictwie pt. Rower, Pascal, 2004; autor książek: Albrecht P, Niecikowska O. „Rodzice pytają, pediatra odpowiada”. Prószyński i S-ka, 2000, Warszawa; Szajewska H, Albrecht P. „Jak żywić niemowlęta i małe dzieci”. PZWL – ostatnie wydanie 2009. Redaktor naczelny czasopisma „Pediatria Współczesna – Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka”, redaktor prowadzący „Forum Pediatrii Praktycznej”. Członek Zarządu Głównego PTP, konsultant wojewódzki – gastroenterologia dziecięca. Zainteresowania: narciarstwo, kajakarstwo, muzyka, ogrodnictwo, majsterkowanie.