Kontrowersje związane z wyborem szczepionki przeciwpneumokokowej dla dzieci. PCV-10 czy PCV-13?

Streptococcus pneumoniae jako czynnik zakażeń pozaszpitalnych

Streptococcus pneumoniae jest współcześnie jedną z najważniejszych i najczęstszych bakterii wywołujących zakażenia pozaszpitalne. Jest on także przyczyną bardzo szerokiego spektrum zakażeń; od rzadszych, choć najcięższych, tzw. inwazyjnych (IChP, Inwazyjna Choroba Pneumokokowa), przenoszonych drogą krwi (zapalenia opon mózgowych – ZOMR – z posocznicą, bakteriemia/sepsa, ciężkie zapalenia płuc z bakteriemią) do najczęstszych, choć nieco lżejszych, tzw. nieinwazyjnych, śluzówkowych, czyli rozprzestrzeniających się ze skolonizowanego nosogardła przez ciągłość (ostre zapalenia ucha środkowego – OZUŚ, ostre zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych – OZZP, 1/3 pozaszpitalnych zapaleń płuc –PZP bez bakteriemii). U dorosłych 25–30% PZP przebiega z bakteriemią [1, 2].

Laboratoryjnym monitorowaniem inwazyjnych zakażeń bakteryjnych nabywanych poza szpitalem zajmuje się w Polsce Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN). Nadsyłanie szczepów przez laboratoria jest dobrowolne i wprawdzie ich liczba corocznie się zwiększa (5 lat temu odnotowano 555 przypadków, podczas gdy w 2018 r. już 1037) [3, 4], jednak nie wynika to ze wzrostu liczby tych zakażeń, ale z lepszego ich wykrywania i raportowania. W dalszym ciągu dane dotyczące zapadalności na IChP w Polsce są wysoce niedoszacowane i dlatego można mówić jedynie o wykrywalności zakażeń pneumokokowych.

Wykrywalność i zmiany w rozkładzie serotypów IChP

Według danych KOROUN, dostępnych na www.koroun.edu.pl w 2018 r., wykrywalność dla całej populacji wyniosła 2,70/105; dla dzieci < 2. r.ż. 4,27/105, dla dzieci w wieku 2–4 lat 4,29/105, a dla osób > 65. r.ż. 7,01/105, co stanowi poważny wzrost w porównaniu z danymi z publikacji Skoczyńskiej i wsp. z roku 2010, gdzie wynosiła ona 1,37/105 [5]. Odnotowano także w tej grupie wzrost umieralności z 42% w 2010 r. do 48,6% w 2018 r. 

Zmianie uległ także w 2018 r. rozkład serotypów odpowiedzialnych za występowanie IChP. 

Ryc. 1. Przewidywane pokrycie szczepionkowe* PCV-10 i PCV-13 u dzieci < 5. r.ż., 2014–2018 r.

Głównym serotypem u dzieci < 5. r.ż. był serotyp 3, następnie serotypy 14 i 19A, podczas gdy w roku 2017 kolejno: 14, 19A, 19 F. Zaobserwowany został także u dzieci < 5. r.ż. wzrost liczby przypadków IChP wywołanych przez serotypy: 3 i 19 A. Opierając się na danych dotyczących zachorowań na IChP w Polsce, w grupie dzieci do 5. r.ż., w 2018 r. przewidywane pokrycie szczepionkowe dla PCV-10 wynosiło 33,3% oraz 65,3% dla PCV-13 (ryc. 1).

U dzieci do 2. r.ż. trzema najczęstszymi serotypami Streptococcus pneumoniae odpowiedzialnymi za IChP w 2018 r. były serotypy: 3, 14 i 19A, podczas gdy w 2017 r. były to serotypy: 1, 14 i 19A. W 2018 r. przewidywane pokrycie szczepionkowe dla serotypów, które wywołały IChP u dzieci do 2. r.ż., wynosiło w Polsce 23,3% dla PCV-10 oraz 56,7% dla PCV-13 (ryc. 2).

Ryc. 2. Przewidywane pokrycie szczepionkowe* PCV-10 i PCV-13 u dzieci < 2. r.ż., 2014–2018 r.

W 2018 r. zanotowano dwa przypadki śmiertelne u dzieci < 2. r.ż., wywołane przez serotypy 10A i 19A [4, 6].

Skoniugowane szczepionki przeciwpneumokokowe – PCV-10 i PCV-13

Od lat obserwuje się szersze pokrycieserotypów szczepionkowych przez PCV-13 w porównaniu z PCV-10, co głównie związane jest ze wzrostem rozprzestrzeniania się serotypu 19A, a ostatnio także serotypu 3. 

Dane KOROUN mają także istotne znaczenie w obserwowaniu trendów we wrażliwości na antybiotyki i podejmowaniu decyzji dotyczących terapii empirycznej, co ilustruje rycina 3.

Choć w świecie nauki, specjalistów od szczepień i w naszym gronie ogólnie praktykujących pediatrów i lekarzy rodzinnych głoszone są poglądy o równoważności tych szczepionek i choć obie są niewątpliwie skuteczne w zakresie serotypów zawartych w każdej z nich, to różnią się one jednak wyraźnie pod względem istotnych parametrów i jedna nie może całkowicie zastąpić drugiej (nie są sobie one równoważne).

Obecnie na rynku znajdują się dwie zarejestrowane skoniugowane szczepionki przeciwpneumokokowe: PCV-10 i PCV-13. Obie szczepionki skoniugowane skierowane są przeciw dziesięciu wspólnym serotypom Streptococcus pneumoniae: 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F oraz 23F. Szczepionka PCV-13 zawiera dodatkowo trzy serotypy: 3, 6A oraz 19A. Obie szczepionki są bezpieczne, immunogenne i skuteczne w zakresie serotypów, które posiadają w swym składzie, obie też mają udowodniony efekt w zapobieganiu różnym postaciom zakażeń pneumokokowych, w tym w bakteriemii/sepsie, ZOMR, zapaleniu płuc, a także w zmniejszeniu zużycia antybiotyków i mają udowodnione pośrednie działanie ochronne dla populacji nieszczepionych (np. dla dzieci PCV-10 i PCV-13, a dla dorosłych bardziej PCV-13 niż PCV-10 [6]). Obie szczepionki różnią się m.in. metodą koniugacji polisacharydów z białkami i zastosowanymi białkami nośnikowymi, co skutkuje istotnymi różnicami w immunogenności w stosunku do niektórych serotypów.

 Ryc. 3. Przewidywane, na podstawie wyników serotypowania KOROUN, pokrycie szczepionkowe PCV-10 i PCV-13 izolatów niewrażliwych na wybrane antybiotyki i MDR, dzieci < 5. r.ż., 2018 r. (n=71)

Różnice w skuteczności i składzie szczepionek PCV-10 i PCV-13

Ogólnie PCV-13 indukuje wyższe stężenia funkcjonalnych przeciwciał i wyższą liczbę komórek pamięci B, co koreluje z wpływem na nosicielstwo nosowo-gardłowe serotypów szczepionkowych. Przekłada się to także na lepsze efekty populacyjne u dorosłych na skutek większego spadku nosicielstwa serotypów zawartych w PCV-13. Choć w większości krajów prowadzących szczepienia populacyjne szczepionką PCV-10 lub PCV-13 wykazano efekty populacyjne u dorosłych, to po PCV-13 efekty te były wyraźniejsze [6].

Kolejnym ważnym zagadnieniem są różnice między PCV-10 i PCV-13 w liczbie i rodzaju serotypów. PCV-13 zawiera trzy serotypy niewystępujące w PCV-10: 3, 6A i 19A. 

Znaczenie obecności serotypu 3 w PCV-13 jest przedmiotem pewnych kontrowersji, jednak najnowsze dane (przegląd systematyczny z metaanalizą) podsumowujące to zagadnienie wskazują na skuteczność profilaktyczną PCV13 wobec serotypu 3 między 63 i 72%, ale w skali indywidualnej, a nie populacyjnej (uzyskiwane miana przeciwciał są zbyt niskie, aby zapewnić odporność zbiorowiskową) [7]. 

Jeśli chodzi o serotyp 19A, jest on (i był także przed erą szczepionkową) serotypem o znacznej inwazyjności i antybiotykooporności. Choć istnieją dane o pewnej krzyżowej odporności w stosunku do IChP (bakteriemia i ZOMR) stymulowanej przez serotyp 19F zawarty w PCV-10 w stosunku do serotypu 19A, to niewiele takich danych dotyczy zakażeń śluzówkowych (np. OZUŚ). Serotyp 19F zawarty w PCV-10 nie ma niestety żadnego wpływu na nosicielstwo serotypu 19A, co ma istotny wpływ na krążenie tego serotypu w populacji (brak efektów zbiorowiskowych, a odporność krzyżowa w zakresie indywidualnym uzyskiwana jest dopiero po kilku dawkach) [8]. Skutkuje to wzrostem częstości zakażeń serotypem 19A we wszystkich krajach stosujących PCV-10 [9, 10, 11, 12, 13].
 

 Ryc. 4. Wzrost zachorowań na IChP wywołaną serotypem 19A u dzieci < 5. r.ż. w Finlandii po wprowadzeniu PCV-10

Sytuacja epidemiologiczna w różnych krajach europejskich

Sytuacja epidemiologiczna w niektórych krajach europejskich stosujących w masowej profilaktyce zakażeń pneumokokowych PCV-10, skłoniła je, po głębokiej analizie, do zmiany preferencji i próby wprowadzenia do PSO szczepionki trzynastowalentnej (PCV-13).

Finlandia
Szczepionka PCV-10 została włączona do krajowego programu szczepień ochronnych we wrześniu 2010 r. z zastosowaniem schematu 2 + 1. „Wyszczepialność” w 2016 r. wynosiła 87% [14]. W badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w tym kraju w latach 2010–2013 wykazano skuteczność szczepionki PCV-10 przeciw IChP wywołanej przez serotyp 19A u dzieci w wieku do 5. r.ż. wynoszącą 62% (95% CI: 20; 85) [15].

Według fińskiego krajowego nadzoru epidemiologicznego do końca 2016 r. odnotowano o 79% mniej przypadków IChP u dzieci urodzonych po 2010 r. w porównaniu do dzieci w tym samym wieku przed wprowadzeniem szczepień PCV-10 [29]. Jednak od 2010 do 2016 r. spadła jedynie liczba przypadków IChP wywołanych przez serotypy szczepionkowe PCV-10, natomiast liczba przypadków IChP wywołanych przez serotypy niezawarte w PCV-10 wzrosła w grupie dzieci poniżej 5. r.ż. ponad dwukrotnie [16].

W grupie dorosłych 65+ od 2010 do 2016 r. liczba przypadków IChP wywołanych przez serotypy szczepionkowe spadła trzykrotnie, natomiast liczba przypadków IChP wywołanych przez serotypy niezawarte w PCV-10 wzrosła o prawie 150% [30]. W latach 2010–2015 odnotowano ponadto ponad trzykrotny wzrost liczby przypadków IChP wywołanych przez serotyp 19A w grupie dzieci do 5. r.ż. [17]. W tym samym okresie odnotowano ponad sześciokrotny wzrost liczby przypadków IChP wywołanych przez serotyp 19A w grupie dorosłych w wieku 65+ [31]. W 2010 r. IChP wywołana przez serotyp 19 A stanowiła 3,7% wszystkich przypadków IChP we wszystkich grupach wiekowych, natomiast w 2015 r. odsetek ten wzrósł do 17,2% [31, 23], i dalej – w 2016 r. – do 19,6% [30].

Ogółem w Finlandii w 2016 r. serotypy 3 i 19A, nieznajdujące się w szczepionce PCV10, ale obecne w szczepionce PCV13, odpowiadały za ponad 40% przypadków IChP w całej populacji łącznie [18].
 

Austria
Szczepionka PCV-10 została włączona do PSO w Austrii w 2012 r. [20]. Od 2009 do 2016 r. odsetek IChP wywołanej serotypem 19A wzrósł z 2,4% do 6,8% we wszystkich grupach wiekowych łącznie [21]. W latach 2009–2016 liczba przypadków IChP spowodowanej sero-typem 19A wzrosła czterokrotnie zarówno w grupie dzieci do 5. r.ż., jak i w grupie dorosłych powyżej 60. r.ż. [21] (ryc. 5).

W związku z tym w Austrii ogłoszono przetarg dotyczący jedynie PCV-13 .
 

Ryc. 5. Wzrost zachorowań na IChP w Austrii spowodowany serotypem 19A po wprowadzeniu PCV-10 oraz niekorzystny wpływ stosowania tej szczepionki na odporność populacyjną w grupie osób > 50. r.ż

Belgia
W Belgii obowiązkowe szczepienia przeciw pneumokokom funkcjonują od 2007 r. W programie tym, początkowo stosowano szczepionkę PCV-7, zmieniając ją na PCV-13 w 2011 r. [24]. Belgia jest przykładem państwa, w którym po okresie stosowania PCV-13, zdecydowano się na zmianę na szczepionkę o mniejszej liczbie serotypów szczepionkowych – PCV-10. Przechodzenie na szczepienia PCV-10 odbywało się stopniowo pomiędzy czerwcem 2015 r. a kwietniem 2016 r. 

Ostatnie dane z 2019 r. zaprezentowane na kongresie ESPID wskazują, że od momentu wprowadzenia szczepień przy użyciu szczepionki PCV-10 nastąpił natychmiastowy (od pierwszego roku po zmianie) wzrost liczby przypadków IChP u dzieci do 2. r.ż. oraz w całej populacji belgijskiej. Dominującym serotypem odpowiedzialnym za wzrost IChP u dzieci do 2. r.ż. był serotyp 19 A, którego nie zawiera szczepionka PCV-10, a który zawarty jest w szczepionce PCV-13 [25]. (ryc. 6 i 7 według [24]).
 

 Ryc. 6. Wpływ azmiany szczepionki PCV-13 na PCV-13 na zapadalność na IChP u dzieci < 2. r.ż. w Belgii

Dominującym serotypem odpowiedzialnym za wzrost IChP u dzieci do 2. r.ż. był serotyp 19 A, którego nie zawiera szczepionka PCV-10, a który zawarty jest w szczepionce PCV-13 [25]. (ryc. 6 i 7 według [24]).

W związku ze wzrostem zachorowań na ICHP w populacji dzieci w Belgii po wprowadzeniu PCV-10, Belgijski Urząd ds Zdrowia (The Superior Health Council) wydał rekomendację dotyczącą wyboru szczepionki PCV-13 do realizacji kalendarza szczepień u dzieci [26].

Celem szczepień przeciw pneumokokom jest jednak nie tylko zmniejszenie zachorowań na choroby inwazyjne wśród dzieci, ale również ograniczenie zachorowań na choroby nieinwazyjne, jak pneumokokowe zapalenie płuc czy zapalenie ucha środkowego. Równie ważnym czynnikiem jest zmniejszenie zachorowań na choroby inwazyjne wśród populacji nieszczepionej, szczególnie wśród osób powyżej 65. r.ż. 

W związku z tym Belgijski Urząd ds. Zdrowia zarekomendował: „konieczne jest wybranie szczepionki zapewniającej najwyższy poziom ochrony przeciwko tym ciężkim zakażeniom. Obecnie wymagania te zaspokaja 13-walentna szczepionka pneumokokowa zawierająca serotypy 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F” [26].

 Ryc. 7. Wzrost zachorowań na IChP u dzieci < 2. r.ż. w Belgii związany głównie z serotypem 19A

Anglia i Walia oraz Finlandia
Dokonajmy porównania dwóch krajów, Wielkiej Brytanii i Finlandii, które wprowadziły powszechne szczepienia przeciw pneumokokom u dzieci stosunkowo wcześnie, ale wybrały dwie różne szczepionki: Wielka Brytania PCV-7/PCV-13, a Finlandia – PCV-10. Jakie korzyści dla całej populacji przyniosło wprowadzenie tych szczepień w zależności od zastosowanej szczepionki? 

W Anglii i Walii powszechne szczepienia przy użyciu PCV-7 zostały wprowadzone we wrześniu 2006 r. W kwietniu 2010 r., szczepionka PCV-7 została zastąpiona przez PCV-13.

Autorzy prospektywnego badania kohortowego przeanalizowali 90 233 przypadki IChP potwierdzone laboratoryjnie, zidentyfikowane w trakcie 17-letniego okresu obserwacji (2000–2017) [27]. W sezonie infekcyjnym 2016/2017 zapadalność na IChP łącznie dla całej populacji była o 37% niższa niż w okresie poprzedzającym wprowadzenie szczepień PCV-7 [25]. W całej populacji, w sezonie 2016/2017 zapadalność na IChP 
 

Ryc. 8. Doświadczenie zebrane w krajach stosujących PCV-7/PCV-13 lub PCV-10 wskazuje, że szczepionki te nie są jednakowe, gdyż tam, gdzie stosowano jedynie PCV-10, zanotowano wzrost IChP wywołanych serotypami 3, 6A i 19A zawartymi jedynie w PCV-13 – i to o 185%.

*Dane z lat 2000–2006 za Miller et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:760-768, podczas gdy pozostałe dane dotyczące Anglii i Walii pochodzą z Ladhani SN et al. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):441–451.
Dane dotyczące Finlandii: 1. Miller E, et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:760-768. 2. Ladhani SN, et al. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):441-451 3. National Institute for Health and Welfare. Incidence of invasive pneumococcal disease in Finland. https://www.thl.fi/en/web/thlfi-en/topics/information-packages/incidence-of-invasive-pneumococcal-disease-in-finland. Accessed September 28, 2018.

Przypadek kliniczny bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Streptococcus pneumoniae

U czteroletniego, dotychczas zdrowego chłopca wystąpiło zapalenie spojówki oka lewego z towarzyszącym obrzękiem powieki. Lekarz okulista zalecił miejscową terapię tobramycyną, z poprawą. W drugiej dobie choroby rodzice zwrócili uwagę na stany podgorączkowe (37,3°C). Po 4 dniach rodzice zgłosili się z dzieckiem do izby przyjęć zaniepokojeni narastaniem gorączki (do 39,5°C), bólem i sztywnością karku, zaburzeniami chodu i równowagi oraz kilkukrotnymi wymiotami treścią pokarmową w dniu przyjęcia. Dziecko było szczepione zgodnie z obowiązkowym kalendarzem szczepień (jeszcze bez pneumokoków) i dodatkowo przeciwko Neisseria meningitidis typu C.

W chwili przyjęcia chłopiec znajdował się w stanie ogólnym średnim, był apatyczny, pokładający się, rozdrażniony, z przeczulicą skóry. W badaniu przedmiotowym stwierdzono odwodnienie średniego stopnia, temperaturę ciała 39,3°C, żywoczerwone śluzówki gardła i rozpulchnione migdałki, bez nalotów oraz zaznaczoną sztywność karku, dodatni objaw Brudzińskiego górny. W badaniach pomocniczych stwierdzono podwyższenie wskaźników stanu zapalnego (tabela 1). Wykonano punkcję lędźwiową i na podstawie wyników badania PMR rozpoznano bakteryjne ZOMR (pleocytoza 2 133/ul – norma: 0–5/ul; białko całkowite 158 mg/dl – norma: 15–45 mg/dl; granulocyty 90%, w barwieniu metodą Grama widoczne dwoinki Gram (+) o cechach S. pneumoniae). Zastosowano leczenie przeciwobrzękowe (deksametazon) oraz wdrożono antybiotykoterapię dożylną ceftriaksonem i wankomycyną.

Uzyskano stopniową poprawę wyników badań pomocniczych, przy utrzymującym się średnim stanie ogólnym pacjenta i niepokojącej bradykardii (48/min). W 3. dobie hospitalizacji w TK głowy uwidoczniono całkowitą bezpowietrzność komórek wyrostka sutkowatego lewego oraz podejrzewano obecność ropniaka podtwardówkowego w okolicy czołowej lewej. Wykonano paracentezę błony bębenkowej ucha lewego. W kontrolnej TK głowy wykonanej po 4 dniach nie potwierdzono obecności ropniaka, a upowietrznienie komórek sutkowych i jamy sutkowej uległo poprawie. Z posiewu krwi i PMR wyhodowano S. pneumoniae (według badania w KOROUN o serotypie 19A) oporny na erytromycynę, klindamycynę, linkomycynę, średnio-wrażliwy na kotrimoksazol i wrażliwy na cefotaksym, chloramfenikol, meropenem, rifampicynę i wankomycynę. Zmodyfikowano antybiotykoterapię, odstawiając wankomycynę.

Badania pomocnicze, w tym kontrolna ocena PMR oraz obrazowe (TK głowy), uległy stopniowej normalizacji, a stan dziecka powoli się poprawiał. Zwracało jednak uwagę utrzymywanie się rozdrażnienia, sztywności karku, okresowych zawrotów głowy i epizodów wymiotów. Wykonano RM głowy, uwidoczniając zakrzep zatoki esowatej po stronie lewej i zmiany zapalne w uchu środkowym po stronie lewej. W 21. dniu hospitalizacji przeprowadzono lewostronną antromastoidektomię. Po zakończonym leczeniu stwierdzono prawostronny głęboki niedosłuch zmysłowo-nerwowy, bez innych cech uszkodzenia OUN.
 

Było to spowodowane serotypami zawartymi w szczepionce PCV-7, która była o 97% niższa niż przed 2006 r. Analogiczna zapadalność na IChP spowodowaną pozostałymi serotypami zawartymi w PCV-13 spadła o 64%. Jednocześnie odnotowano wzrost zapadalności na IChP spowodowaną serotypami nieszczepionkowymi (zjawisko dotknęło przede wszystkim nieszczepionych dorosłych) [25]. Autorzy badania oszacowali, że w trakcie 11 lat funkcjonowania szczepień przeciw pneumokokom zapobiegły one ponad 38 tys. (dokładnie 38 366) przypadków IChP w całej populacji, z czego ponad 9 tys. przypadków u dzieci do 15. r.ż. oraz prawie 30 tys. przypadków u dorosłych (dokładnie odpowiednio 9 116 oraz 29 250 przypadków) [25].

We wcześniejszej pracy ci sami autorzy zwrócili uwagę na silny efekt populacyjny szczepień PCV-13 (tzw. herd immunity). W najstarszej grupie wiekowej (65+) zapadalność na IChP spadła w sezonie 2013/2014 względem sytuacji przed wprowadzeniem szczepień PCV-13 o 25%, w tym o 89% i 64% względem IChP powodowanej przez, odpowiednio serotypy PCV-7 oraz pozostałe serotypy PCV-13. W populacji 65+ zapadalność na IChP powodowaną przez serotyp 19A spadła o 65%, serotyp 6A o 95%, serotyp 3 o 44% [28]. 

W tym samym czasie w Finlandii stosującej przez cały czas PCV-10 zanotowano wzrost zachorowań na zakażenia pneumokokowe o 185% jeśli chodzi o serotypy zawarte jedynie w PCV-13 (19A, 3, 6A). Ilustruje to rycina 8. Dane te jednoznacznie wskazują, że obie szczepionki są skuteczne, jednak nierównoważne, zwłaszcza jeśli chodzi o dodatkowe serotypy zawarte jedynie w PCV-13. 
 

Komentarz do przypadku

Całość obrazu chorobowego podkreśla, jak skradający się i niejasny obraz może mieć zakażenie pneumokokowe i to, że współistnieć może ze sobą kilka ognisk chorobowych. Właśnie zakażenie pneumokokowe ośrodkowego układu nerwowego najczęściej ze wszystkich innych czynników etiologicznych wieść może do różnego typu deficytów i następstw neurologicznych jak padaczka, wodogłowie, głuchota, ślepota, upośledzenie umysłowe. Z dociekań mikrobiologicznych udało się wykazać, że zakażenie wywołane zostało przez serotyp 19A. Zakażeniu można było zapobiec, gdyby dziecko zostało zaszczepione szczepionką PCV-13, w której zawarty jest serotyp 19A.

Piśmiennictwo 

1. Hryniewicz W. i wsp. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2016. http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/Rekomendacje2016.pdf.
2. Albrecht P. i wsp. Rekomendacje postępowania w zakażeniach bakteryjnych ośrodkowego układu nerwowego 2011. http://antybiotyki. edu.pl/wp-content/.../Rekomendacje/rekomendacje-ukl-nerwowy_2011.
3. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN). Inwazyjna choroba pneumokokowa w Polsce w 2014 roku. Dane KOROUN. Warszawa, 24.03.2016. http://koroun.edu.pl/wp-content/uploads/2017/10/ICHP_2014.pdf.
4. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN). Inwazyjna choroba pneumokokowa w Polsce w 2018 roku. Dane KOROUN. Warszawa, 22.07.2019. http://koroun.edu.pl/wp-content/uploads/2019/07/Inwazyjna-choroba-pneumokokowa-IChP-w-Polsce-w-2018-roku-22.07.2019.pdf.
5. Skoczyńska A. i wsp. Inwazyjna choroba pneumokokowa w Polsce w roku 2010. Pol. Merk. Lek. 2011; XXXI(182):80–85.
6. Dagan R. Relationship between immune response to pneumococcal conjugate vaccines in infants and indirect protection after vaccine implementation. Expert Rev. Vaccines. 2019; 18(6):641–661.
7. Sings H.L., De Wals P., Gessner B.D. et al. Effectiveness of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Against Invasive Disease Caused by Serotype 3 in Children: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Clinical Infectious Diseases. Downloaded from https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciy920/5142858 on 13 March 2019. 
8. Isturiz R., Sings H.L.1, Hilton B. et al. Expert Rev Vaccines. Strepto-coccus pneumoniae serotype 19A: worldwide epidemiology. 2017;16(10):1007–1027. 
9. Andrade A.L., Minamisava R., Policena G. et al. Evaluating the impactof PCV10 on invasive pneumococcal disease in Brazil: a tim series analysis. Hum. Vaccin. Immunother., 2016; 12:285–292. doi: 10.1080/21645515.2015.1117713.
10. Potin M., Fica A., Wilhem J. et al. Opinión del Comité Consultivo de Inmunizaciones Sociedad Chilena de Infectología. Vacuna neumocóccica conjugada en niños y la emergencia de serotipo 19A. Rev Chilena Infectol 2016;33(3):304–306.
11. Nationale Referenzzentrale für Pneumokokken. Jahresbericht 2009–2016. Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES).
12. Surveillance van de pneumokokkeninfecties in België. Verslag voor 2017. https://nrchm.wiv-isp.be/nl/ref_centra_labo/streptococcus_pneu-moniae_invasive/Rapporten/Streptococcus%20pneumoniae%202017.pdf [dostęp 08.06.2018].
13. Rinta-Kokko H., Palmu A.A., Auranen K. et al. Long-term impact of 10-valent pneumococcal conjugate vaccination on invasive pneumococcal disease among children in Finland. Vaccine. 2018;36(15):1934–1940.
14. WHO vaccine-prev entable diseases: monitoring system. 2017 global summary. http://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/countries?countrycriteria%5Bcountry%5D%5B%5D=FIN&commit=OK [dostęp 30.10.2017].
15. Jokinen J., Rinta-Kokko H., Siira L. et al. Impact of Ten-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccination on Invasive Pneumococcal Disease in Finnish Children – A Population-Based Study. PLoS ONE 2015;10(3): e0120290. doi:10.1371/journal.pone.0120290.
16. https://www.thl.fi/documents/605812/1449791/IPD_liitetaulukot_122016.pdf/d64a8cf7-f327-4f5d-bc1e-7eef67024be0 [dostęp 30.10.2017].
17. National Institute For Health And Welfare (THL). Finlandia. Appendix tables by serotype, updated 17 June 2016. źródło: https://www.thl.fi/documents/605812/1449791/Liitetaulukot_serotyypit_122015.xls/af79b759-37c5-4551-9743-38303d9cca11 [dostęp: 24.06.2016].
18. https://www.thl.fi/en/web/thlfi-en/research-and-expertwork/projects-and-programmes/monitoring-the-population-effectiveness-of-pneumococcal-conjugate-vaccination-in-the-finnish-national-vaccination-programme/incidence-of-invasive-pneumococcal-disease-in-finland [dostęp 25.05.2018].
19. https://hanki.tarjouspalvelu.fi/hanki/?id=225380
20. Tin Tin Htar M., Christopoulou D., Schmitt H.J. Pneumococcal serotype evolution in Western Europe. BMC Infect Dis. 2015 Oct 14; 15:419. doi: 10.1186/s12879-015-1147-x.
21. Nationale Referenzzentrale für Pneumokokken. Jahresbericht 2009–2016. Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES).
22. PLoS One. 2019 Jan 10;14(1):e0210081. doi: 10.1371/journal.pone.0210081. Invasive pneumococcal diseases in children and adults before and after introduction of the 10-valent pneumococcal conjugate vaccine into the Austrian national immunization program. Richter L., Schmid D., Kanitz E.E. et al.
23. https://evergabe.at/NetServer/PublicationControllerServlet?function=Detail&TOID=54321-NetTender-16be216fe5e-56139fe0c6cea6e3&Category=InvitationToTender.
24. Hanquet G., Lernout T., Vergison A. et al. Impact of conjugate 7-valent vaccination in Belgium: addressing methodological challenges. Vaccine. 2011; 29: 2856–2864.
25. Desmet S. Increase of serotype 19A invasive pneumococcal disease in young children after the switch from PCV13 to PCV10 in Belgium Doniesienia: abstrakt i poster, prezentowane na kongresie ESPID 2019.
26. https://www.health.belgium.be/fr/avis-9519-vaccination-contre-le-pneumocoque-enfants
27. Ladhani S.N., Collins S., Djennad A. et al. Rapid increase in non-vaccine serotypes causing invasive pneumococcal disease in England and Wales, 2000-17: a prospective national observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2018 Apr; 18(4):441–451.
28. Waight P.A., Andrews N.J., Ladhani S.N. et al. Effect of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on invasive pneumococcal disease in England and Wales 4 years after its introduction: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2015