Zakażenia pneumokokowe u dzieci

Dwoinka zapalenia płuc, Streptococcus pneumoniae, potocznie nazywana pneumokokiem, często towarzyszy człowiekowi, kolonizując drogi oddechowe. W niektórych sytuacjach klinicznych staje się patogenem, wywołując zakażenia śluzówkowe oraz inwazyjne. U najsłabszych z racji wieku lub współistniejących schorzeń, zarówno u dzieci jak i dorosłych, jest istotną przyczyną śmiertelności. 
Ta Gram-dodatnia, otoczkowa bakteria została opisana już w drugiej połowie XIX wieku, a niedługo później zauważono jej związek z występowaniem płatowego zapalenia płuc. Pneumokoki występują w prawie stu odmianach, zwanych serotypami, które różnią się od siebie budową antygenową polisacharydowej otoczki, a klinicznie – zjadliwością i opornością na antybiotyki. Szczególnie podatne na ciężkie zakażenia pneumokokowe są niemowlęta i małe dzieci, ludzie starsi oraz z wrodzonymi bądź nabytymi defektami odporności, a zwłaszcza brakiem śledziony. Spektrum zakażeń wywoływanych przez pneumokoki jest bardzo szerokie: obejmuje ostre zapalenie ucha środkowego, zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, zapalenie płuc, a także posocznicę, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz rzadziej występujące zapalenie kości i szpiku kostnego, ropne zapalenie stawów i zapalenie otrzewnej.

Rodzaje zakażeń pneumokokowych

Nosicielstwo pneumokoków w drogach oddechowych jest warunkiem koniecznym wywołania zakażenia. W przypadku łagodniejszych zakażeń śluzówkowych pneumokok przez ciągłość dostaje się do jamy ucha środkowego lub zatok, gdzie mnoży się, wywołując zakażenie. W obu wymienionych przypadkach duże znaczenie odgrywają zakażenia wirusowe współwystępujące lub torujące drogę infekcji pneumokokowej. W przypadku ostrego zapalenia zatok (nazwa właściwa: ostre zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych – OZNZ), infekcja wirusowa uszkadza nabłonek rzęskowy, a także wywołuje obrzęk i miejscowy stan zapalny, tworząc bakteriom warunki sprzyjające kolonizacji i namnażaniu. Ostre zapalenie ucha środkowego jest następstwem przedostania się chorobotwórczych bakterii z nosogardła przez trąbkę słuchową, stąd jej dysfunkcja o podłożu anatomicznym lub czynnościowym ma znamienny wpływ na funkcjonowanie górnych dróg oddechowych jako całości [1].
Inwazyjne zakażenie pneumokokowe jest sytuacją kliniczną, w której paciorkowiec wywołuje zakażenie w lokalizacji jałowej w warunkach zdrowia (np. krew i inne tkanki, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn z opłucnej, otrzewnej, płyn stawowy). Co ciekawe, ryzyko wystąpienia inwazyjnej choroby pneumokokowej również koreluje z obecnością wirusowych zakażeń dróg oddechowych, co może wynikać ze zwiększonej ekspresji receptorów umożliwiających adhezję pneumokoków do komórek nabłonka dróg oddechowych aktywowanych przez wirusy [2]. Do pozostałych czynników sprzyjających inwazyjnym zakażeniom pneumokokowym należą:

• wiek < 2 i > 65 lat, 
• płeć męska,
• choroby przewlekłe (serca, nerek, dróg oddechowych, wątroby itd.),
• cukrzyca,
• stan immunosupresji, stan po przeszczepieniu narządu lub szpiku kostnego, 
• anatomiczna lub czynnościowa asplenia, 
• obecność implantu ślimakowego,
• wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego. 

Obraz kliniczny

Objawy zakażenia pneumokokowego zależą od jego umiejscowienia, czasu trwania i rozwoju ewentualnych powikłań (patrz tabela 1). Nieswoistym, lecz częstym objawem zakażenia bakteryjnego jest zwykle stopniowo narastająca gorączka. W przypadku zajęcia górnych dróg oddechowych, w tym ucha środkowego, często obserwuje się: nieżyt nosa, kaszel oraz nagły, ostry ból ucha. Niemowlęta często manifestują zapalenie ucha środkowego poprzez niepokój, rozdrażnienie i brak apetytu. Pocieranie ucha, opisywane jako ekwiwalent zgłaszania dolegliwości bólowych, nie ma jednak dużej wartości diagnostycznej [3]. Zapalenie zatok o etiologii bakteryjnej charakteryzuje się przewlekaniem objawów nieżytu nosa do ponad 10 dni lub nawrotem i zaostrzeniem dolegliwości po przejściowej poprawie, w tym wystąpieniem ropnego, zwykle jednostronnego wycieku z nosa lub bólu twarzy.
Objawy sugerujące zajęcie płuc, klasyczną chorobę pneumokokową, obejmują oprócz gorączki, kaszel, występowanie zmian osłuchowych o charakterze trzeszczeń oraz cechy zwiększonego wysiłku oddechowego: przyspieszony oddech, wciąganie międzyżebrzy oraz oddech skrzydełkowy. W przeciwieństwie do zakażeń wirusowych dolnych dróg oddechowych, świsty mogą nie występować. Za objawy najbardziej swoiste dla bakteryjnego zapalenia płuc u dzieci uznaje się gorączkę > 38,5°C, liczbę oddechów > 50/min, zaciąganie międzyżebrzy u dzieci małych, a u starszych – trudności w oddychaniu [1]. U dzieci, u których po 48 godzinach od rozpoczęcia antybiotykoterapii skutecznej przeciwko pneumokokom nie obserwuje się poprawy, rozważyć należy wystąpienie powikłań, takich jak wysięk w opłucnej czy ropniak opłucnej [4]. 
Pneumokoki pozostają najczęstszą przyczyną bakteriemii utajonej oraz sepsy. Zakażenia inwazyjne to ciężkie zachorowania, mogące zagrażać życiu, nawet pomimo zastosowania właściwego leczenia. Najczęstszym powikłaniem uogólnionego zakażenia pneumokokowego związanego z bakteriemią jest ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR). Początkowe objawy zarówno posocznicy, jak i ZOMR mogą być podobne – wysoka gorączka, szybkie pogarszanie się stanu ogólnego, rozdrażnienie, niepokój lub apatia, sporadycznie, zwłaszcza u dzieci z dysfunkcją śledziony, wystąpić może wysypka wybroczynowa – z charakterystycznymi, nieblednącymi przy ucisku zmianami. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego oprócz gorączki sugerują wymioty, bóle głowy, światłowstręt i przeczulica, a u niemowląt napięte i tętniące ciemię. Dodatkowo wystąpić mogą zaburzenia świadomości lub drgawki. Rzadziej spotykane formy inwazyjnej choroby pneumokokowej to m.in. ropne zapalenie wsierdzia (endocarditis) i ropne zapalenie osierdzia. Zakażenia wewnątrz jamy brzusznej (zapalenie otrzewnej, zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie ileum terminale) zdarzają się częściej u dzieci z zespołem nerczycowym. Pozostałe postacie inwazyjnej choroby pneumokokowej występują sporadycznie i obejmują ropne zapalenie stawu, osteomyelitis, ropień mózgu oraz ropień nadtwardówkowy. 
Co istotne, mogą one wystąpić nawet bez towarzyszącej bakteriemii. Mnogość możliwych postaci ropnych zakażeń pneumokokowych sprawia, że warto pamiętać, że w zasadzie mogą one wystąpić w każdej lokalizacji. Obecnie, z uwagi na powszechny dostęp do antybiotyków, zdarzają się okazjonalnie, jednak w związku z narastającą opornością na antybiotyki mogą w przyszłości stanowić poważny problem terapeutyczny [5–7].
 

Rozpoznanie

Potwierdzenie obecności Streptococcus pneumoniae i tym sposobem rozpoznanie zakażenia bakteryjnego o tej etiologii opiera się na uzyskaniu dodatniego wyniku badania mikrobiologicznego, zwykle posiewu materiału biologicznego pobranego z miejsca objętego procesem chorobowym. Ze zrozumiałych względów rzadko wykonuje się takie badanie w przypadku niepowikłanego zapalenia ucha środkowego, zatok czy zapalenia płuc. Rozpoznanie bakteryjnej infekcji dróg oddechowych bazuje najczęściej na informacjach uzyskanych z wywiadu (obecność czynników ryzyka, w tym brak szczepień przeciwko pneumokokom, poprzedzające zakażenia wirusowe dróg oddechowych, gwałtowny początek choroby, pogorszenie samopoczucia, wysoka gorączka lub – przeciwnie – brak poprawy bądź pogorszenie stanu ogólnego pomimo stosowania leczenia objawowego przez zalecany czas, nasilone objawy miejscowe, sugerujące cięższe zakażenie) i badania fizykalnego. Ze względu na potrzebę szybkiego przyniesienia ulgi cierpiącemu, zwykle rozpoczyna się empiryczną antybiotykoterapię. W przypadku powikłań wymienionych zakażeń lub podejrzenia zakażenia inwazyjnego konieczny staje się posiew, który umożliwia nie tylko określenie etiologii choroby, ale też lekowrażliwości chorobotwórczego drobnoustroju. Izolacja Streptococcus pneumoniae z materiału pobranego z miejsca jałowego w warunkach fizjologicznych potwierdza zakażenie – jedynie sporadycznie zdarzają się przypadki zanieczyszczenia materiału pneumokokiem pochodzenia skórnego, stąd zawsze w przypadku dodatniego wyniku posiewu materiału prawidłowo jałowego jak krew, płyn mózgowo-rdzeniowy lub płyn stawowy, rozpoznać należy chorobę inwazyjną. Dodatkowe wsparcie diagnostyczne stanowi możliwość wykonania badania wykrywającego materiał genetyczny drobnoustroju metodą PCR (np. w Krajowym Ośrodku Referencyjnym ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego – KOROUN). 
Pozostałe badania laboratoryjne, jak np. wskaźniki stanu zapalnego, w tym CRP i prokacytonina mają znaczenie pomocnicze, pozwalają – w zakażeniach dróg oddechowych – podejrzewać zakażenie bakteryjne, natomiast w przypadku inwazyjnej choroby pneumokokowej stanowić mogą czynnik prognostyczny korelujący z ciężkim przebiegiem zakażenia. Leukopenia, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, rozwijający się wstrząs, niewydolność oddechowa, a także śpiączka są przesłankami złego rokowania [8–9]. 

Problemy terapeutyczne

Leczenie przeciwdrobnoustrojowe zakażeń Streptococcus pneumoniae stanowi coraz większe wyzwanie ze względu na narastającą oporność tego drobnoustroju na podstawowe antybiotyki. Do połowy lat 70. ubiegłego stulecia wszystkie izolowane pneumokoki pozostawały wrażliwe na penicylinę i inne antybiotyki poza tetracyklinami i nie obserwowano występowania szczepów opornych. 
Jednak w latach 1977–1978 w Afryce Południowej wyizolowano po raz pierwszy szczepy oporne na beta-laktamy. Ustalono, że źródłem problemu były prawdopodobnie tamtejsze szpitale, gdzie dzieci z zakażeniami wirusowymi, w tym HIV, często leczono przy użyciu antybiotyków beta-laktamowych [10]. Mechanizm oporności na penicyliny polegał na zmianie struktury białek wiążących penicylinę (PBP), odpowiedzialnych za syntezę ściany komórkowej, dlatego oporności nie można przełamać za pomocą antybiotyków zawierających inhibitory beta-laktamazy, jak np. amoksycylina z kwasem klawulanowym. Pomimo że wyjściowo nazwane pneumokokami opornymi na penicylinę (ang. penicillin-resistant pneumococci, PRP), w chwili obecnej drobnoustroje te rozwinęły już oporność przeciwko m.in.:

• pozostałym antybiotykom beta-laktamowym,
• makrolidom, linkozamidom,
• ko-trimoksazolowi,
• glikopeptydom (np. wankomycyna),
• fluorochinolonom.

Wyizolowano już szczepy pneumokoka oporne zarówno na penicylinę, jak i na cefalosporyny III generacji, pozostające podstawowymi antybiotykami w leczeniu zakażeń pneumokokowych w Polsce. Dodatkowo, obserwuje się również zwiększanie się odsetka szczepów opornych zarówno na cefalosporyny III generacji, jak i meropenem, co istotnie ogranicza możliwości terapii inwazyjnych zakażeń pneumokokowych. Z uwagi na duży odsetek szczepów opornych na cefalosporyny III generacji w Polsce leczenie empiryczne neuroinfekcji i posocznicy u dzieci opiera się na łącznym zastosowaniu cefalosporyny przenikającej do ośrodkowego układu nerwowego (np. cefotaksym, ceftriakson) oraz wankomycyny. Po uzyskaniu antybiogramu możliwe jest skorygowanie terapii na leczenie celowane. Działania mające na celu przełamanie oporności pneumokoków na antybiotyki celem skutecznej terapii oraz ograniczenie dalszego narastania lekooporności polegają na:

• stosowaniu amoksycyliny w maksymalnych dawkach wchłanianych po podaniu doustnym (do 90 mg/kg m.c/dobę) – w przypadku leczenia infekcji dróg oddechowych, co w świetle obecnych badań pozwala na skuteczne leczenie znacznej większości zakażeń (oprócz najbardziej opornych pneumokoków) [11],
• tam, gdzie to możliwe, stosowanie innych beta-laktamów niż amoksycylina (np. angina paciorkowcowa – penicylina fenoksymetylowa – posiada węższe spektrum działania, w pełni wystarczające do leczenia zakażeń wywołanych przez paciorkowce ropne), 
• terapia makrolidami powinna pozostać zarezerwowana jedynie dla chorych z nadwrażliwością na beta-laktamy typu wczesnego (typ 1),
• antybiotykoterapia powinna być zarezerwowana do przypadków uzasadnionych rekomendacjami i stosowana jedynie w sytuacjach klinicznych, gdzie dostateczne dane przemawiają za rozpoznaniem zakażenia bakteryjnego,
• stosowanie oseltamiwiru jako leczenia przyczynowego grypy, bez „osłony” antybiotykami przed nadkażeniem bakteryjnym,
• wykonywanie posiewów z antybiogramem i leczenie celowane,
• właściwy dobór dawki i czasu trwania leczenia antybiotykiem. 

Profilaktyka

Najskuteczniejszą profilaktyką zakażeń pneumokokowych jest stosowanie powszechnych szczepień ochronnych niemowląt ze względu na znaczny efekt ochrony zbiorowiskowej szczepionek skoniugowanych, które zmniejszają nosicielstwo oraz szczepienie osób należących do grup ryzyka. W roku 2017 Polska dołączyła do licznych krajów realizujących powszechne szczepienia niemowląt przeciwko pneumokokom. Dostępne obecnie na polskim rynku dwie szczepionki są produktami skoniugowanymi (pneumococcal conjugated vaccine – PCV), co oznacza, że zawarty w nich wielocukier (polisacharyd) otoczki poszczególnych szczepów pneumokoków połączono z białkiem nośnikowym dla uzyskania lepszej immunogenności i zmiany odpowiedzi odpornościowej z T-niezależnej na T-zależną. Rolę nośnika pełni zmutowana, niezjadliwa toksyna błonicza CRM 197 (uzyskiwana ze szczepu C7 Corynebacterium diphtheriae β197), ponadto lipoproteina powierzchniowa (białko D) niepoddającego się typowaniu szczepu Haemophilus influenzae, a także anatoksyna błonicza lub tężcowa. Szczepionka 10-walentna zawiera polisacharydy 10 najważniejszych szczepów pneumokoków skoniugowane przede wszystkim z białkiem D, a także pojedyncze związane z anatoksyną błoniczą i tężcową. Szczepionka 13-walentna zawiera wielocukry 13 serotypów skoniugowane z białkiem nośnikowym CRM 197. Polski Program Szczepień Ochronnych przewiduje stosowanie szczepionki 10-walentnej u wszystkich niemowląt, z wyłączeniem wcześniaków urodzonych < 27 Hbd, dla których przewidziano szczepionkę PCV13 z uwagi na dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej. Ostatnie zalecania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2017 roku wskazują, że zarówno PCV10 jak i PCV13 skutecznie zmniejszają zapadalność na zapalenie płuc i inwazyjną chorobę pneumokokową (IChP) wywołaną przez serotypy pneumokoka uwzględnione w składzie szczepionek, zarówno w populacjach szczepionych, jak i nieszczepionych (efekt odporności zbiorowiskowej). W okresie analizowanym przez WHO nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących skuteczność PCV10 i PCV13 u indywidualnych pacjentów, jak też efektów programów powszechnych szczepień dzieci, dlatego nie można było wyciągnąć mocnych wniosków dotyczących różnicy netto efektów stosowania PCV10 i PCV13 wobec IChP i zapalenia płuc. W opinii WHO niektóre dane wskazują, że stosowanie PCV13 w ramach programów powszechnych szczepień dzieci wiąże z dodatkową korzyścią w tych populacjach, w których obserwuje się znaczącą zapadalność na IChP wywołaną przez serotypy 19A i 6C pneumokoka.

Podsumowanie

Zakażenia pneumokokowe stanowią istotny problem kliniczny, często spotkany w praktyce lekarza pediatry. W przypadku infekcji dróg oddechowych istotne jest ich różnicowanie z zakażeniami wirusowymi, w celu uniknięcia zbędnej antybiotykoterapii. Zakażenia inwazyjne jako zagrażające życiu powinny być rozpoznawane i leczone możliwe jak najszybciej, co zwiększa szanse pacjenta na niepowikłany przebieg i dobre rokowanie. Kluczowym aspektem postępowania jest znajomość lokalnych danych epidemiologicznych oraz dobór odpowiedniego leczenia zgodny z rekomendacjami tak, aby jednocześnie chronić antybiotyki i skutecznie leczyć zakażenia pneumokokowe. 

Piśmiennictwo

1. Red. Hryniewicz W. i wsp. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego, Warszawa 2016.
2. Tuomanen E.I., Austrian R., Masure H.R. Pathogenesis of pneumococcal infection. N Engl J Med 1995; 332:1280.
3. Laine M.K., Tähtinen P.A., Ruuskanen O. et al. Symptoms or symptom-based scores cannot predict acute otitis media at otitis-prone age. Pediatrics 2010;125(5):e1154–61.
4. Harris M., Clark J., Coote N., et al. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax. 2011;66 Suppl 2:ii1-ii23. doi:10.1136/thoraxjnl-2011-200 598.
5. Petti C.A., Ignatius Ou S.H., Sexton D.J. Acute terminal ileitis associated with pneumococcal bacteremia: case report and review of pneumococcal gastrointestinal diseases. Clin Infect Dis. 2002;34(10):E50-E53. doi:10.1086/340 262.
6. Taylor S.N., Sanders C.V. Unusual manifestations of invasive pneumococcal infection. Am J Med. 1999;107(1A):12S-27 S. doi:10.1016/s0002-9343(99)00 103-5.
7. Ross J.J., Saltzman C.L., Carling P., Shapiro D.S. Pneumococcal septic arthritis: review of 190 cases. Clin Infect Dis. 2003;36(3):319-327. doi:10.1086/345 954.
8. Ma J.S., Chen P.Y., Mak S.C., Chi C.S., Lau Y.J. Clinical outcome of invasive pneumococcal infection in children: a 10-year retrospective analysis. J Microbiol Immunol Infect. 2002;35(1):23–28.
9. 9. Red. Albrecht P. i wsp. Rekomendacje postępowania w zakażeniach bakteryjnych ośrodkowego układu nerwowego, Warszawa 2012.
10. Jacobs M.R., Koornhof H.J., Robins-Browne R.M., et al. Emergence of multiply resistant pneumococci. N Engl J Med. 1978;299(14):735-740. doi:10.1056/NEJM197810052991402.
11. Ramakrishnan K., Sparks R.A., Berryhill W.E. Diagnosis and treatment of otitis media [published correction appears in Am Fam Physician. 2008 Jul 1;78(1):30. Dosage error in article text]. Am Fam Physician. 2007;76(11):1650–1658.
12. WHO Position Paper on Pneumococcal conjugate vaccines in infants and children under 5 years of age– February 2019.