Choroba Kawasakiego, wieloukładowy zespół zapalny a COVID-19 u dzieci

Nowy koronawirus aktualnie nazywany SARS-CoV-2 zidentyfikowano 9 stycznia 2020 r., analizując przypadki zapalenia płuc o nieustalonej etiologii w Wuhan w Chinach, które stwierdzano od grudnia 2019 r. [1]. Zakażenia uległy szybkiemu rozprzestrzenieniu, co doprowadziło do wybuchu epidemii w Chinach. Następnie coraz większa liczba przypadków pojawiła się w innych krajach na całym świecie. W lutym 2020 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) podała nazwę choroby COVID-19, która oznacza schorzenie wywołane przez koronawirusa wykrytego w 2019 r. [2].
Wirus, który powoduje COVID-19, został nazwany koronawirusem wywołującym ciężki ostry zespół oddechowy typu 2 (SARS-CoV-2); wcześniej był określany jako 2019-nCoV (nowy koronawirus). 11 marca 2020 r. WHO uznała COVID-19 za pandemię [3]. 
Od 31 grudnia 2019 r. do 23 maja 2020 r. zanotowano 5 175 476 przypadków COVID-19 (zgodnie z definicjami przypadków obowiązujących w danym kraju), w tym 338 039 zgonów. Najwięcej przypadków do tej pory stwierdzono w Stanach Zjednoczonych (1 601 434), Brazylii (330 890) i Rosji (326 448). Najwięcej zgonów dotyczyło pacjentów ze Stanów Zjednoczonych (96 007), z Wielkiej Brytanii (36 393) i Włoch (32 616) [4]. 

COVID-19 u dzieci

Dzieci stanowią stosunkowo niewielki odsetek przypadków zakażeń SARS-CoV-2 potwierdzonych laboratoryjnie. U dzieci COVID-19 ma zwykle stosunkowo łagodny przebieg. Jednak w rzadkich przypadkach można obserwować poważne zaburzenia, a objawy kliniczne mogą różnić się od dorosłych. 
Do najczęstszych objawów zalicza się gorączkę, kaszel. Z uwagi na łagodniejszy przebieg choroby u dzieci rzadziej też wykonuje się badania diagnostyczne. Przypadki zakażeń bezobjawowych notowano u 4–28% dzieci [5, 6]. Objawy o niewielkim natężeniu stwierdzano u 10–60% dzieci – głównie w postaci zakażenia górnych dróg oddechowych przebiegającego z gorączką. Obserwowano także zaburzenia z przewodu pokarmowego w postaci luźnych stolców i wymiotów. Objawy o umiarkowanym natężeniu głównie w postaci zapalenia płuc zanotowano u 39–82% pacjentów. Natomiast u około 8% dzieci wymagających hospitalizacji obserwowano ciężki lub bardzo ciężki przebieg, w tym również przypadki śmiertelne [7, 8]. 
W kwietniu 2020 r. pojawiły się doniesienia z Wielkiej Brytanii o manifestacjach klinicznych u dzieci podobnych do niekompletnej choroby Kawasakiego (KD) lub zespołu wstrząsu toksycznego [9]. Od tego czasu obserwuje się coraz więcej podobnych doniesień z innych części świata [10]. Zespół został określony jako wielosystemowy zespół zapalny u dzieci (ang. multisystem inflammatory syndrom in children – MIS-C).
U części dzieci stwierdzono związek z zakażeniem SARS-CoV-2. Przypadek klasycznego obrazu KD u dziecka zakażonego SARS-CoV-2 opisano w Stanach Zjednoczonych 7 kwietnia 2020 r. Od tego czasu w różnych częściach Europy i Ameryki Północnej raportowano przypadki dzieci z objawami przypominającymi KD lub zespół wstrząsu toksycznego, u części z nich wykazano związek z zakażeniem SARS-CoV-2 [11, 12].

Choroba Kawasakiego

KD to samoograniczające się zapalenie naczyń krwionośnych u dzieci (vasculitis), której najgroźniejszym powikłaniem są zaburzenia kardiologiczne – tętniaki tętnic wieńcowych (ang. coronary artery aneurysm – CAA) lub zapalenie osierdzia. Nie istnieje pojedyncze badanie laboratoryjne potwierdzające KD. Diagnozę opiera się na obrazie klinicznym, biorąc pod uwagę zespół typowych objawów – gorączkę trwającą dłużej niż 5 dni i co najmniej 4 z poniższych kryteriów:

• obustronne zapalenie spojówek bez obecności ropnej wydzieliny,
• zmiany na śluzówkach jamy ustnej (język malinowy) i czerwieni wargowej,
• wysypka,
• zmiany na dłoniach lub stopach (rumień, obrzęk, stwardnienie, łuszczenie skóry),
• powiększenie węzłów chłonnych szyjnych z obecnością co najmniej jednego węzła > 1,5 cm średnicy [13].

Przyczyna KD pozostaje nieznana. Sugeruje się rolę zakażeń częstymi patogenami, które wywołują reakcję układu odpornościowego, czego skutkiem są objawy KD u dzieci z predyspozycją genetyczną. Istnieją doniesienia na temat związku pomiędzy licznymi czynnikami infekcyjnymi: bakteryjnymi (w tym paciorkowcami z grupy A), grzybiczymi i wirusowymi. Wśród tych ostatnich wymienia się enterowirusy, adenowirusy, ludzkie koronawirusy, wirusy paragrypy i wirus Epsteina-Barr [14]. 
Choć KD jest główną przyczyną przewlekłej choroby serca nabytej w dzieciństwie w krajach rozwiniętych, to jednak jest to rzadkie schorzenie. Częstość występowania w krajach europejskich wynosi 5–15/100 000 dzieci poniżej 5. r.ż. rocznie.
Dzieci z podejrzeniem KD wymagają hospitalizacji celem oceny, obserwacji i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Wysokie dawki immunoglobulin (ang. intravenous immunoglobulins – IVIG) (2 g/kg m.c.) uważane są za leczenie pierwszego rzutu. Uważa się, że takie postępowanie zmniejsza ryzyko powstania zmian w obrębie tętnic wieńcowych, jeśli podanie IVIG nastąpi w ciągu pierwszych 10 dni od początku gorączki.
Ponadto w terapii stosuje się kwas acetylosalicylowy, glikokortykosteroidy (GKS), a w przypadkach opornych na leczenie przeciwciała monoklonalne anty-TNF-α [15].
Szybkie rozpoznanie KD oraz włączenie terapii IVIG zapobiega wystąpieniu powikłań w obrębie tętnic wieńcowych. Bez właściwej terapii do rozwoju CAA dochodzi u 25% dzieci z KD. U niektórych pacjentów obserwuje się oporność na leczenie IVIG – 10–20% dzieci może nie odpowiadać na taką formę terapii. Uważa się, że ryzyko wystąpienia CAA u tych pacjentów jest duże [16]. 

Wieloukładowy zespół zapalny u dzieci

Obraz kliniczny dzieci z MIS-C spełnia kryteria pełnej lub niekompletnej KD. Jednak epidemiologia różni się od klasycznej postaci KD. Większość odnotowanych przypadków MIS-C stwierdzano u starszych dzieci i młodzieży, którzy wcześniej byli zdrowi [9, 17]. Natomiast klasyczna postać KD zazwyczaj dotyka niemowląt i małych dzieci i ma większą częstość u dzieci pochodzenia azjatyckiego.
Obecnie nie jest znana częstość występowania MIS-C.
Wydaje się, że jest to rzadkie powikłanie zakażenia SARS-CoV-2 u dzieci. 
W seriach przypadków z Wielkiej Brytanii (n = 37), Francji (n = 35) i Nowego Jorku (n = 33) opisywano przypadki MIS-C u wcześniej zdrowych dzieci (odpowiednio 95%, 89% i 79%) [18]. Najczęstszymi stwierdzanymi chorobami współistniejącymi były otyłość i astma. Chłopcy stanowili około 60% przypadków. Średni wiek pacjentów wynosił 9–11 lat. Na podstawie opublikowanych doniesień zaobserwowano opóźnienie trzech do czterech tygodni między szczytem przypadków COVID-19 w społecznościach do szczytu przypadków MIS-C [19, 20]. Opóźnienie zbiega się z czasem wytworzenia odporności nabytej i sugeruje, że MIS-C jest raczej powikłaniem po przebytej infekcji niż obrazem ostrego zakażenia.
Patomechanizm zmian leżących u podłoża MIS-C nie został do końca wyjaśniony. Sugeruje się rozwój nieprawidłowej odpowiedzi odpornościowej na zakażenie wirusowe, z pewnymi podobieństwami do KD, zespołu aktywacji makrofagów (MAS) i zespołu uwalniania cytokin. Mechanizmy, za pomocą których SARS-CoV-2 wywołuje nieprawidłową odpowiedź odpornościową, nie są znane [18]. 
Wiele dotkniętych MIS-C dzieci ma ujemne wyniki testów reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) dla SARS-CoV-2, ale ma obecne przeciwciała anty-SARS-CoV-2. U części dzieci stwierdzono jednak pozytywny wynik badania PCR w kierunku SARS-CoV-2. 
Objawy kliniczne MIS-C obejmują [10, 11, 12]:

• wstrząs: 60–80%,
• kryteria pełnoobjawowej KD: 50–64%,
• dysfunkcję mięśnia sercowego (zmiany w echokardiogramie lub podwyższona troponina/mózgowy peptyd natriuretyczny) (BNP): 50–100%,
• ostrą niewydolność oddechową wymagającą nieinwazyjnej lub inwazyjnej wentylacji: 52–68%,
• ostre uszkodzenie nerek: 38–70%,
• zapalenie błon surowiczych (niewielkie wysięki w opłucnej, osierdziu i otrzewnej): 24–50%,
• ostrą niewydolność wątroby: 21%.

Do najczęstszych odchyleń w badaniach laboratoryjnych należą [10, 18, 19]:

• zaburzenia hematologiczne:
  • limfopenia: 80–95%,
  • neutrofilia: 80–90%,
  • łagodna niedokrwistość: 70%,
  • małopłytkowość: 30–80%.
• podwyższone odczyny zapalne:
  • białko C-reaktywne: 90–95%,
  • odczyn Biernackiego: 80%,
  • prokalcytonina,
  • D-dimer: 80–95%,
  • fibrynogen: 90%,
  • ferrytyna: 75%,
  • interleukina-6 (IL-6). 
• podwyższone wykładniki uszkodzenia mięśnia sercowego: 
  • troponina: 60–90%,
  • BNP lub NT-pro-BNP: 90–100%.
• hipoalbuminemia: 73%,
• miernie podwyższona aktywność aminotransferaz: 70%,
• hipertrigliceryderemia: 70%,
• podwyższona dehydrogenaza mleczanowa: 50–60%.

Odchylenia stwierdzane w badaniach obrazowych obejmują [10, 18]:

• echokardiografię – stwierdzane najczęściej odchylenia to zaburzenia funkcji lewej komory, nieprawidłowości w zakresie tętnic wieńcowych, niedomykalność mitralna, wysięk w osierdziu. U około 50–60% pacjentów stwierdza się zaburzenia kurczliwości. CAA obserwuje się u 20–50% pacjentów;
• rtg klatki piersiowej – u wielu pacjentów obraz prawidłowy, odchylenia obejmowały niewielkie wysięki w opłucnej, niejednolite konsolidacje, konsolidacje ogniskowe i niedodmę;
• tomografię komputerową klatki piersiowej – stwierdzano zmiany podobne do rtg klatki piersiowej, u niektórych pacjentów guzkowe zmętnienia o charakterze mętnej szyby;
• obrazowanie jamy brzusznej – odchylenia stwierdzane podczas ultrasonografii jamy brzusznej lub tomografii komputerowej obejmowały obecność wolnego płynu, wodobrzusze, zmiany zapalne w ścianie jelit i w krezce w postaci zapalenia jelita krętego, zapalenia węzłów chłonnych krezki, obrzęku wokół pęcherzyka żółciowego; 
• spektrum objawów klinicznych.

Coraz więcej danych dotyczących COVID-19 i MIS-C u dzieci sugeruje, że obraz kliniczny może mieć zakres od łagodnego do ciężkiego [18]: 

• COVID-19 bez nadmiernej odpowiedzi odpornościowej – u większości dzieci COVID-19 ma przebieg bezobjawowy lub wywołuje tylko łagodne objawy kliniczne. 
• Stan zapalny z gorączką związany z COVID-19 – u niektórych dzieci może występować uporczywa gorączka i łagodne objawy (np. ból głowy, zmęczenie). Wykładniki stanu zapalnego (zwłaszcza stężenie ferrytyny) mogą być podwyższone, ale brakuje oznak zaburzeń wielonarządowych. 
• KD związana z COVID-19 – niektóre dzieci spełniają kryteria pełnoobjawowej lub niepełnoobjawowej KD i nie rozwijają objawów wstrząsu i niewydolności wielonarządowej. 
• COVID-19-związany z MIS-C – dzieci z MIS-C prezentują ciężkie objawy kliniczne, z wyraźnie podwyższonymi wykładnikami stanu zapalnego i odchyleniami wielonarządowymi. Uszkodzenie mięśnia sercowego i wstrząs są często obserwowane. 

Dziecko z podejrzeniem MIS-C powinno podlegać wnikliwej ocenie klinicznej. Zakres badań laboratoryjnych zależy od obserwowanych objawów, powinien jednak uwzględnić wspomniane najczęstsze odchylenia. Wszyscy pacjenci z podejrzeniem MIS-C powinni przejść badania w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 uwzględniające badanie RT-PCR z wymazu z nosogardła oraz badanie serologiczne w kierunku obecności przeciwciał. 
U dzieci z obecnością zaawansowanych objawów klinicznych, celem wykluczenia zakażenia innymi częstymi patogenami należy przeprowadzić diagnostykę różnicową uwzględniającą badania bakteriologiczne oraz wirusologiczne w kierunku EBV, CMV, entero- i adenowirusami. 
Duże znaczenie ma również ocena kardiologiczna oraz niezbędne badania obrazowe (echokardiografia, rtg/KT klatki piersiowej, usg jamy brzusznej).
W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić:

• posocznicę,
• KD,
• zakażenia wirusowe: EBV, CMV, entero-, adenowi-
• rusami,
• zapalenie wyrostka robaczkowego,
• limfohistiocytozę hemofagocytarną/zespół aktywacji makrofaga,
• toczeń układowy,
• zapalenie naczyń.

Postępowanie

Dzieci z umiarkowanymi i ciężkimi objawami klinicznymi powinny zostać przyjęte do szpitala. Obecność objawów niewydolności krążeniowo-oddechowej może warunkować przyjęcie na oddział intensywnej terapii. Leczenie MIS-C wymaga współpracy specjalistów chorób zakaźnych, kardiologii, reumatologii i hematologii dziecięcej, a także intensywnej terapii. 
Leczenie:

• antybiotykoterapia empiryczna cefalosporyną III generacji i wankomycyną z uwagi na objawy przypominające posocznicę,
• leczenie przeciwwirusowe – z uwagi na związek z zakażeniem SARS-CoV-2 w przypadku nasilonych objawów klinicznych korzyść może przynieść włączenie leków przeciwwirusowych w przypadkach dodatnich wyników RT-PCR; dobór leku będzie zależał od dostępności (np. remdesvir) [10, 18, 19],
• postępowanie zależne od objawów klinicznych:
  • wstrząs – postępowanie przeciwwstrząsowe z uwzględnieniem gospodarki płynowej i leczenia aminami katecholowymi,
  • cechy KD – pacjenci powinni otrzymać IVIG, kwas acetylosalicylowy i w przypadku obecności CAA – GKS,
  • uszkodzenie mięśnia sercowego – zapewnienie właściwej perfuzji narządowej, IVIG, leki inotropowe,
  • powikłania zakrzepowo-zatorowe – heparyna drobnocząsteczkowa.

Podsumowanie

Choroba wywołana przez SARS-CoV-2 (COVID-19) u dzieci jest zwykle łagodna. Jednak w wybranych przypadkach przebieg choroby u dzieci może być ciężki, a objawy kliniczne mogą różnić się od dorosłych. Od kwietnia 2020 r. coraz więcej doniesień ze świata dotyczy zespołu objawów przypominających KD. Zespół ten został określony jako wielosystemowy zespół zapalny u dzieci (MIS-C). 
Objawy kliniczne MIS-C obejmują uporczywą gorączkę, objawy żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, wymioty, biegunka), wysypkę i zapalenie spojówek. U części pacjentów po okresie gorączki trwającej 3–5 dni dochodzi do rozwoju wstrząsu. 
W wynikach badań laboratoryjnych stwierdza się: limfocytopenię, podwyższone wykładniki stanu zapalnego (białko C-reaktywne, OB, D-dimery) i podwyższone markery uszkodzenia mięśnia sercowego (troponina, BNP).

PIŚMIENNICTWO:

1. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579:270.
2. Centers for Disease Control and Prevention. 2019 Novel coronavirus, Wuhan, China. Information for Healthcare Professionals. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html (dostęp 29.05.2020).
3. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance (dostęp 29.05.2020).
4. Państwowy Zakład Higieny. Pandemia COVID-19. Stan na dzień 23.05.2020.
5. Streng A., Hartmann K., Armann J., Berner R., Liese J.G. COVID-19 in hospitalized children and adolescents. Monatsschr Kinderheilkd. 2020 Apr 21:1–12.
6. Garazzino S., Montagnani C., Donà D., Meini A., Felici E., Vergin G., et al. Multicentre Italian study of SARS-CoV2 infection in children and adolescents, preliminary data as at 10 April 2020. Eurosurveillance. 2020;25(18):2 000 600.
7. Coronavirus Disease 2019 in Children – United States, February 12-April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 10;69(14):422–6.
8. Dong Y., Mo X., Hu Y., Qi X., Jiang F., Jiang Z., et al. Epidemiology of COVID-19 Among Children in China. Pediatrics. 2020 Mar 16.
9. Jones V.G., Mills M., Suarez D., Hogan C.A., Yeh D., Bradley Segal J., et al. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case. Hosp Pediatr. 2020 Apr 7.
10. Royal College of Paediatrics and Child Health, editor. Guidance: Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19. UK: Royal College of Paediatrics and Child Health; 2020.
11. Chiotos K., Bassiri H., Behrens E.M., et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children during the COVID-19 pandemic: a case series [published online ahead of print, 2020 May 28]. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;piaa069. doi:10.1093/jpids/piaa069.
12. Belhadjer Z., Méot M., Bajolle F., et al. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the context of global SARS-CoV-2 pandemic [published online ahead of print, 2020 May 17].  Circulation. 2020;10.1161/CIRCULATIONAHA.120 048 360.oi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120 048 360.
13. Kanegaye J.T., Wilder M.S., Molkara D., Frazer J.R., Pancheri J., Tremoulet A.H., et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009 May;123(5):e783–9.
14. Rowley A.H., Shulman S.T. The Epidemiology and Pathogenesis of Kawasaki Disease. Frontiers in pediatrics. 2018;6:374.
15. Saguil A., Fargo M., Grogan S. Diagnosis and management of Kawasaki disease. Am Fam Physician. 2015 Mar 15;91(6):365–71. 
16. Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S. Kawasaki Disease. Red Book 2018: American Academy of Pediatrics; 2018. p. 490–7.
17. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C., Wilkinson N., Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020 06/05/2020.
18. Center for Disease Control and Prevention, Center for Preparedness and Response: Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), Clinician Outreach and Communication (COCA) Webinar. https://emergency.cdc.gov/coca/calls/2020/callinfo_051920.asp?deliveryName=USCDC_1052-DM28623 (dostęp 28.05.2020).
19. lhadjer Z., Méot M., Bajolle F., et al. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the context of global SARS-CoV-2 pandemic. Circulation 2020.
20. Mahase E. Covid-19: Cases of inflammatory syndrome in children surge after urgent alert. BMJ 2020; 369:1990.