Borelioza – dylematy diagnostyczne i terapeutyczne. Najczęściej zadawane pytania

Co to jest borelioza?

Borelioza jest w Polsce najczęstszą chorobą przenoszoną przez kleszcze [1]. Czynnikiem etiologicznym są bakterie Gram (-) z rodziny Spirochetacae, rodzaju Borrelia. Borelioza z Lyme jest chorobą wieloukładową. Jej obraz kliniczny wiąże się z zajęciem głównie skóry, układu nerwowego, stawów i serca. Wiele objawów i zespołów chorobowych, które dziś tworzą jedną jednostkę nozologiczną, opisywano już w końcu XIX i na początku XX wieku. Afzelius w 1909 r. podał pierwszy opis zmiany skórnej odpowiadającej rumieniowi wędrującemu, którą wiązał z ukłuciem kleszcza. W 1883 r. opisano „idiopatyczny zanik skóry”. Kolejne lata przyniosły doniesienia o występowaniu zespołów neurologicznych poprzedzonych ukłuciem kleszcza i/lub rumieniem wędrującym. Liczne zachorowania na zapalenie stawów, poprzedzone ukłuciem kleszczy, które wystąpiły w 1975 r. w Old Lyme, spowodowały intensyfikację badań. Prace Burgdorfera pozwoliły zidentyfikować czynnik etiologiczny boreliozy. 

Rezerwuarem krętków Borrelia w przyrodzie są drobne gryzonie, zwierzyna płowa, bydło, psy, ptaki. Wektorem zakażenia są kleszcze z rodzaju Ixodes: w Europie Ixodes ricinus, w Azji Ixodes persulcatus, w Ameryce Ixodes scapularis i Ixodes pacifficus. Wyróżniono kilka genogatunków Borrelia: B. burgdorferi sensu stricto oraz B. garinii, B. afzelii, B. japonica, B. bavariensis, B. spielmanii. W Europie boreliozę wywołują najczęściej B. garinii i afzelii, w USA głównie B. burgdorferi sensu stricto. Człowiek jest żywicielem przypadkowym. Wykazano, że ryzyko kontaktu z kleszczami zwiększa się na obszarach o małej liczebności zwierzyny płowej [2].

Krętki występują w dwóch postaciach: formy cienkie, skręcone spiralnie, posiadające wici oraz okrągłe, pozbawione ściany komórkowej formy przetrwalnikowe (cysty). Różny jest tropizm narządowy krętków. B. afzelii powoduje głównie zanikowe zapalenie skóry, szczególnie rozpowszechnione w Skandynawii, B. garinii neuroboreliozę, B. burgdorferi sensu stricto odpowiada za boreliozę stawową [1, 3, 4]. Do zakażenia dochodzi poprzez ślinę lub wymiociny kleszcza w trakcie jego żerowania w skórze, jeśli kontakt trwa przynajmniej 12–14 godzin. Ryzyko rozwoju zakażenia rośnie z czasem żerowania kleszcza w skórze. Powszechnie przyjęty jest podział na boreliozę wczesną i boreliozę późną. Borelioza wczesna to faza zmiany skórnej (faza wczesna, ograniczona) oraz wczesne zmiany narządowe związane z rozsiewem krętków drogą krwionośną i/lub limfatyczną. Borelioza późna manifestuje się przewlekłymi, często trwałymi zmianami narządowymi, obserwowanymi po miesiącach, a nawet latach od ugryzienia przez zakażonego kleszcza. Obraz kliniczny boreliozy jest zróżnicowany, zależny od etapu choroby i lokalizacji narządowej. Ponieważ stadia choroby mogą się nakładać, a bywa, że wystąpić równocześnie, powstają duże trudności diagnostyczne i terapeutyczne [1–5].

Sytuacja epidemiologiczna boreliozy w Polsce

Z danych publikowanych przez Zakład Epidemiologii Narodowego Instytutu Zdrowia (d. Państwowy Zakład Higieny) wynika, że borelioza jest w Polsce problemem narastającym [6]. Trudno zdefiniować, czy są to dane rzeczywiste, czy poprawiła się diagnostyka. Być może mamy do czynienia z nadrozpoznawalnością tej choroby. Dane epidemiologiczne zamieszczono w tab. 1. 

Tab. 1. Zgłoszone przypadki boreliozy w Polsce

Ryc. 1. Rumień wędrujący 

Ryc. 2. Rumień wędrujący na tułowiu

Obraz kliniczny boreliozy

U większości pacjentów pierwszym objawem boreliozy jest Erythema migrans (EM), rumień wędrujący. Jest to charakterystyczna, pojedyncza zmiana skórna, powstająca w miejscu wniknięcia krętków i ich rozsiewu w skórze. Początkowo po kilkudniowym lub kilkutygodniowym okresie wylęgania w miejscu ukłucia kleszcza pojawia się czerwona plamka, stopniowo rozprzestrzeniająca się na obwód. Może przybrać formę dużej okrągłej lub owalnej zmiany o średnicy kilkunastu lub kilkudziesięciu centymetrów z centralnym przejaśnieniem. Według powszechnie przyjętej definicji typowy rumień wędrujący powinien mieć średnicę powyżej 5 cm, ale nie jest to wymóg bezwzględny. Typowy rumień wędrujący jest uważany za objaw patognomoniczny boreliozy. Czasami zmiana skórna jest nietypowa, nieregularna, słabo widoczna, wybroczynowa lub pęcherzykowa, ale jeśli powiększa się (średnica powyżej 5 cm), powinna być traktowana jak rumień wędrujący. U dzieci rumień wędrujący jest zlokalizowany najczęściej na głowie, szyi i górnej części tułowia. U osób dorosłych występuje głównie na kończynach dolnych i dolnej części tułowia. Wynika to z różnicy wzrostu dzieci i dorosłych. U dzieci ukłutych w okolicę ucha może nie być typowego rumienia wędrującego [1, 3, 7].

Doświadczenia własne wskazują, że w przypadkach pojawienia się zaczerwienienia i/lub obrzęku płatka ucha lub całej małżowiny usznej należy brać pod uwagę boreliozę [8]. Rumień wędrujący przedstawiono na ryc. 1–2.

U dzieci rzadko EM towarzyszą objawy dodatkowe: gorączka, ból głowy, świąd skóry czy powiększenie okolicznych węzłów chłonnych. Ważną cechą EM jest znikanie w ciągu kilku dni od zastosowania antybiotykoterapii, co nie oznacza pełnego wyleczenia [1]. Rzadko, w okresie rozsiewu zakażenia występują rumienie mnogie. Są mniejsze i nie mają centralnego przejaśnienia.

U około 1% przypadków, głównie u dzieci, w kilka tygodni po ugryzieniu przez kleszcza pojawia się najczęściej na małżowinie usznej, brodawce sutkowej lub mosznie pojedynczy, sinoczerwony guzek (Borrelial lymphocytoma, BL, chłoniak limfocytarny skóry). BL może towarzyszyć powiększenie okolicznych węzłów chłonnych [1, 5, 8].

Przewlekłe zanikowe zapalenie skóry (Acrodermatitis chronica atrophicans, ACA) rzadko występuje u dzieci. Na początku zmiany mają charakter obrzęku zapalnego, a następnie zaniku skóry. Występują głównie u osób w wieku podeszłym, w wiele lat po zakażeniu, i dotyczą głównie skóry kończyn [1].

W Europie neuroborelioza jest najczęstszą po EM manifestacją zakażenia krętkami Borrelia [1, 5, 8]. Symptomatologia neuroboreliozy jest bardzo bogata. Obejmuje obwodowe porażenie nerwu twarzowego, limfocytarne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ostry zespół korzeniowy przebiegający z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, rzadziej porażenie innych nerwów czaszkowych, zapalenie móżdżku, objawy sugerujące wystąpienie guza mózgu, zapalenie mózgu [1, 8, 9]. Charakterystyczne dla neuroboreliozy jest obustronne porażenie nerwu twarzowego, nieobserwowane w przypadkach o innej etiologii. U dorosłych najczęściej występuje ostry zespół korzeniowy z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (zespół Bannwartha, meningoradiculitis). Charakteryzuje się silnymi bólami korzeniowymi, często o charakterze opasującym, ze słabą reakcją na niesterydowe leki przeciwzapalne. Równocześnie stwierdza się zmiany w płynie mózgowo-rdzeniowym o charakterze limfocytarnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Zdaniem wielu autorów neuroborelioza częściej występuje u dzieci niż u dorosłych i ma inny zespół objawów klinicznych. Dominuje niedowład nerwu twarzowego i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zdecydowanie rzadziej występuje ostry zespół korzeniowy. Sugeruje się możliwość szerzenia się krętków drogą nerwową, a nie jedynie krwiopochodną. Należy podkreślić, że zmiany zapalne w płynie mózgowo-rdzeniowym występują zarówno u dzieci z objawami oponowymi, jak i u tych bez objawów oponowych, co potwierdziły własne obserwacje [8, 9].

Zapalenie stawów (Lyme arthritis, LA) dotyczy głównie dużych stawów (kolanowy, skokowy, łokciowy). Przebiega początkowo w postaci krótkich, nawracających epizodów obrzęku i bólu jednego, rzadziej dwóch stawów.

Dolegliwości są asymetryczne, mogą nawracać i prowadzić do przewlekłego zapalenia stawów. Czasami wędrujące bóle stawów, mięśni i kości mogą wystąpić we wczesnej fazie zakażenia ograniczonego (LM). Nie mają związku z LA, nie wymagają leczenia, ustępują samoistnie.

Zajęcie serca (Lyme carditis) objawia się najczęściej zaburzeniami przewodnictwa pod postacią bloku przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia o nagłym początku, ustępującymi w ciągu dni lub tygodni. Występować mogą także zaburzenia rytmu, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia.

Wytyczne dotyczące postępowania diagnostycznego

Diagnostyka boreliozy jest trudna i opiera się głównie na badaniach pośrednich (serologicznych) i rzadko bezpośrednich. U większości zakażonych krętkami Borrelia przeciwciała klasy IgM ujawniają się po 3–4 tygodniach, ze szczytem między 6.–8. tygodniem. U niektórych jednak mogą być wykrywane już po 2 tygodniach od początku choroby [1, 10, 11]. Mogą utrzymywać się długo. Przeciwciała klasy IgG pojawiają się po 6–8 tygodniach i utrzymują się przez wiele lat. Fałszywie dodatnie wyniki badania serologicznego częściej występują przy badaniu przeciwciał w klasie IgM. Zawsze muszą być potwierdzone testem Western-blot. Hodowla krętków jest możliwa po izolacji z krwi lub skóry, rzadziej z płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest to metoda obarczona wysokim odsetkiem wyników fałszywie ujemnych i nieprzydatna w diagnostyce rutynowej. Zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia, Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych, European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis i Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, w przypadku rumienia wędrującego nie ma potrzeby wykonywania badań serologicznych. Wystarczy rozpoznanie kliniczne [1, 11, 12]. W pozostałych sytuacjach diagnostyka powinna przebiegać następująco:

• Borrelial lymphocytoma i Acrodematitis chronica atrophicans: dwuetapowe badanie przeciwciał w klasie IgM i IgG metodą ELISA i testem Western-blot. Konieczne jest badanie histologiczne zmian skórnych.
• Neuroborelioza: dwuetapowe badanie serologiczne. Konieczne jest potwierdzenie wewnątrzoponowej produkcji przeciwciał. Wykrycie w płynie mózgowo-rdzeniowym obecności swoistych przeciwciał IgM lub przeciwciał IgG w mianie przewyższającym miano w surowicy potwierdza zakażenie ośrodkowego układu nerwowego.Jeśli neuroborelioza wystąpiła we wczesnym okresie zakażenia, można nie stwierdzić przeciwciał w surowicy. Zaleca się wówczas powtórne badanie po 2–4 tygodniach. Wystąpienie serokonwersji potwierdza rozpoznanie. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdza się limfocytarną pleocytozę, niewielki wzrost stężenia białka i prawidłowe stężenie glukozy.
• Lyme carditis: dwuetapowe badanie serologiczne oraz badanie EKG potwierdzające zaburzenia przewodnictwa.
• Lyme arthritis: rozpoznanie wymaga potwierdzenia serologicznego testem ELISA i Western-blot. Badanie płynu stawowego nie jest rutynowym postępowaniem diagnostycznym. Warto przypomnieć, że fałszywie dodatnie wyniki badania przeciwciał stwierdza się u osób zakażonych innymi krętkami, pacjentów z mononukleozą zakaźną czy chorobami autoimmunizacyjnymi.

Nie zaleca się stosowania w diagnostyce rutynowej metody łańcuchowej reakcji polimerazowej (PCR). Jak dotąd nie ma ona odpowiedniej standaryzacji. Wynik dodatni świadczy o obecności krętkowego DNA. Nie pozwala na ustalenie, czy zakażenie jest aktywne. Nie stosuje się również testów wykrywających antygeny B. burgdorferi w moczu pacjentów. 

Wykrycie przeciwciał przeciwko B. burgdorferi w badaniu serologicznym bez typowych dla boreliozy objawów klinicznych nie upoważnia do rozpoznania boreliozy i zastosowania leczenia. Warto pamiętać, że przeciwciała przeciwko krętkom Borrelia wykrywa się również u osób zdrowych. W zależności od stopnia narażenia na kontakt z kleszczami odsetek osób z przeciwciałami wynosi od 12% w normalnej populacji do 40% wśród leśników. Nie zaleca się wykonywania badań serologicznych po leczeniu boreliozy. Często po zastosowanej kuracji miano przeciwciał może być wyższe niż przed podaniem antybiotyku. Jest to spowodowane stymulacją antygenową w wyniku rozpadu krętków w czasie leczenia. Wzrost stężenia miana przeciwciał nie świadczy o nieskuteczności leczenia. Ocena miana przeciwciał nie służy do monitorowania skuteczności leczenia.

Wytyczne dotyczące leczenia boreliozy 

Przedstawione propozycje leczenia zostały opracowane dla krajów europejskich przez EUCALB – European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis oraz Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych i zamieszczone w tab. 2–4.

Tab. 2. Leczenie rumienia wędrującego i chłoniaka limfocytarnego skóry 

      * doksycyklina może być stosowana u dzieci powyżej lat 8 (w niektórych krajach powyżej lat 12)
    ** azytromycyna jest zalecana tylko w rumieniu wędrującym u osób z alergią na antybiotyki ẞ-laktamowe
  *** w rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych leczenie (poza azytromycyną) powinno trwać 14–21 dni
**** leczenie chłoniaka limfocytarnego skóry powinno być wydłużone do 30 dni

Tab. 3. Leczenie neuroboreliozy (przypadki ostre)

Tab. 4. Leczenie boreliozowego zapalenia stawów (pierwszy rzut)

Makrolidy nie są zalecane jako leki pierwszego rzutu. Obok azytromycyny można zastosować klarytromycynę w dawce 500 mg 2 x dziennie u dorosłych, u dzieci 7,5 mg/kg 2 x na dobę przez 14–21 dni [12]. Borelioza późna wymaga leczenia antybiotykami podawanymi wyłącznie dożylnie przez okres 30 dni [12–14]. W przypadku nawrotu dolegliwości stawowych zaleca się przeprowadzenie drugiej kuracji, najczęściej ceftriaksonem podawanym dożylnie przez 14–28 dni. Jeśli zapalenie stawów jest oporne na leczenie antybiotykami, zaleca się podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Warto przypomnieć, że nietypowe dla Lyme arthritis jest zapalenie wielostawowe, ze sztywnością poranną, a szczególnie z objawami radiologicznymi uszkodzenia stawów. Należy wówczas poszukiwać innych przyczyn powodujących uszkodzenie narządu ruchu. W leczeniu zapalenia mięśnia sercowego stosowane jest leczenie dożylne ceftriaksonem, cefotaksymem lub penicyliną G. W przypadku szybkiej poprawy dopuszcza się kontynuację leczenia antybiotykiem doustnym.

Terapia antybiotykowa jest skuteczna. Nie ma podstaw naukowych do wielomiesięcznego albo wielokrotnego powtarzania kuracji. Mimo że istnieją doniesienia o wrażliwości krętków Borrelia na tynidazol i metronidazol in vitro, nie zaleca się stosowania tych preparatów w terapii boreliozy [15]. Nie zaleca się też wielokrotnego powtarzania badań serologicznych. 

W okresie żerowania kleszczy, a więc w sezonie wakacyjnym, dzieci są narażone na liczne ukłucia kleszczy. Borelioza stanowi także zagrożenie w medycynie podróży [16]. Często pacjenci pytają, czy istnieje ryzyko zakażenia płodu i wrodzonej boreliozy lub wad u noworodka matki, która przebyła boreliozę w czasie ciąży. Ryzyko jest raczej teoretyczne. Nie opisano negatywnego wpływu zakażenia krętkami Borrelia na ciążę. Kobiety w ciąży i karmiące piersią, jeśli chorują na boreliozę, powinny być leczone według obowiązujących zasad (bez doksycykliny). Matka może karmić piersią.

Są lekarze, którzy proponują wykonanie u dzieci z rumieniem wędrującym badań diagnostycznych tzw. koinfekcji towarzyszących boreliozie, np. babeszjozy. Inne zakażenia przenoszone przez kleszcze są rzadkie. Dlatego diagnostyka koinfekcji jest w wielu przypadkach zbędna. 

Profilaktyka

Niestety nie ma szczepionki – zapobieganie boreliozie sprowadza się do unikania ukłuć kleszczy oraz szybkiego i umiejętnego ich usuwania. Po powrocie z lasu należy dokładnie obejrzeć skórę. Szybkie usunięcie kleszcza zdecydowanie ogranicza ryzyko zakażenia. Pozostawienie w skórze aparatu gębowego kleszcza nie zwiększa ryzyka wystąpienia boreliozy [17].

Coraz częściej rodzice pytają o możliwość i celowość badania usuniętego kleszcza. Badanie kleszczy jest niecelowe. 

To, że kleszcz jest zakażony, nie znaczy, że zakaził człowieka. Nie każdy rozwija chorobę w wyniku zakażenia. 

Pojawiające się doniesienia o poekspozycyjnym podawaniu 1 dawki doksycykliny (200 mg) dotyczą dorosłych. Są uzasadnione tylko w przypadku wielokrotnego pokłucia w terenie endemicznym [1, 18]. W wyjątkowej sytuacji mnogiego pokłucia w terenie endemicznym kobiet w ciąży lub osób z niedoborami odporności można rozważyć podanie antybiotyku jak w leczeniu rumienia wędrującego 14–21 dni.

Nie ma w literaturze medycznej przekonujących danych zalecających dzieciom po każdej ekspozycji na kleszcze antybiotykoterapii profilaktycznej. Pacjentowi należy zalecić obserwację i uświadomić go o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów.

Rokowanie

U dzieci rokowanie jest dobre. Prawidłowo rozpoznana i leczona borelioza prowadzi do całkowitego wyleczenia.

ANALIZA PRZYPADKÓW KLINICZNYCH

Przypadek 1.

Chłopiec lat 11 zgłosił się do szpitala na konsultację z podejrzeniem mononukleozy zakaźnej. W czasie badania fizykalnego nie stwierdzono objawów typowych dla mononukleozy, ale zauważono zmianę skórną o charakterze dużego rumienia wędrującego (średnica około 30 cm). Matka dziecka uważała tę zmianę za nieistotną i nie zgłosiła się do lekarza. Rozpoznano rumień wędrujący i wdrożono amoksycylinę doustnie przez 14 dni z dobrym efektem. 

Przypadek 2.

Chłopiec 14-letni został przyjęty z powodu silnego bólu w okolicy lędźwiowej. Ból był bardzo dotkliwy, nie pozwalał na chodzenie, schylanie się, położenie w łóżku. Badania morfologiczne i biochemiczne krwi były prawidłowe. W wywiadzie: pobyt w terenie endemicznym na obozie harcerskim. Chłopiec nie pamiętał ugryzienia kleszcza. Podobno miał zmianę skórną w okolicy lędźwiowej, która ustąpiła. Wobec podejrzenia neuroboreliozy, mimo braku objawów oponowych wykonano nakłucie lędźwiowe. Uzyskano płyn wodojasny, klarowny. Wynik badania: cytoza 72, w tym 60% limfocytów, białko 0,30 G/L, glukoza 2,86 mmol/l, chlorki 122 mmol/l. Wykonano badania serologiczne i przeciwciał przeciwko Borrelia burgdorferi w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą ELISA przy użyciu testu DAKO Lyme. W surowicy wykryto przeciwciała klasy IgM w mianie 1,07 j. (wynik bardzo słabo dodatni), przeciwciała klasy IgG były nieobecne. W płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzono bardzo wysokie miano przeciwciał klasy IgM (powyżej 23,5 j.). Rozpoznano neuroboreliozę pod postacią zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i zespołu korzeniowego. Zastosowano dożylnie ceftriakson w dawce 2 g na dobę. Już po 3 dniach leczenia dolegliwości bólowe wyraźnie zmniejszyły się, po tygodniu ustąpiły. Leczenie stosowano przez 21 dni. Chłopiec pozostawał w opiece lekarskiej przez rok. Dolegliwości nie powróciły.

Ryc. 3. Duży rumień wędrujący. Widoczne dwa ślady po kleszczach

Do zapamiętania

Nie kierować do specjalisty natychmiast po usunięciu kleszcza.

Nie włączać natychmiast leczenia.

EM może być leczony przez lekarza pierwszego kontaktu.

Inne postacie boreliozy – konieczne jest leczenie specjalistyczne.

Piśmiennictwo:

1. Zajkowska J. Borelioza z Lyme i inne choroby przenoszone przez kleszcze w Choroby zakaźne i pasożytnicze, red. J. Cianciara, J. Juszczyk. wyd. Czelej Lublin 2012: 608–631.
2. EUCLAB. European Concerred Action on Lyme Borreliosis. Biology: reservoir hosts. //www.euclab.com 
3. Berglund J. Natural history and long term consequences of Lyme disease in children; Current Opinion in Infectious Diseases, 1999; 12: 265–269.
4. Stanek G., Wormser G.P., Gray J., et al. Lyme borreliosis. Lancet 2012; 379:461–473.
5. Ołdak E. Borelioza w wieku dziecięcym. PpD 2013; 17 Nr 3: 34–40.
6. Meldunki o chorobach zakaźnych i zatruciach związkami chemicznymi zgłoszonymi w latach 2000–2015. Zakład Epidemiologii, Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego, Warszawa.
7. Duszczyk E., Talarek E. Borelioza – jak rozpoznać, jak leczyć? Pediatria po Dyplomie 2008, vol. 12, nr 2: 107–112.
8. Christen H.-J., Hanefeld F., Eiffert H. i in. Epidemiology and clinical manifestations of Lyme borreliosis in childhood: a prospective multicentre study with special regards to neuroborreliosis. Acta Paediatr 1993; 82(suppl. 386): 1–76.
9. Weber K. Aspects of Lyme borreliosis in Europe. Eur. J Clin Microbiol Dis. 2001; 20: 6–13.
10. O’Connell S. Lyme borreliosis current issues diagnosis and management. Curr Opin Infect Dis. 2010;23: 231–235.
11. Brouqui P., Bacellar F., Baranton G. i wsp. Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin. Microbiol Infect, 2004; 10: 1108–1132.
12. Flisiak R., Pancewicz S. Diagnostyka i leczenie boreliozy z Lyme. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Przegl Epidemiol 2008; 62:193–199.
13. Treatment of Lyme borreliosis in Europe. EUCLAB 2007– European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis. //meduni09.edis.at/euclab/cms. December 2007
14. Worsmer G.P., Dattwyler R.J., Shapiro E.D. i wsp. The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis and Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006; 43: 1089–1134.
15. Brorson O., Brorson S.H. An in vitro study the susceptibility of mobile and cystic forms of Borrelia burgdorferi to tinidazole. Int Microbiol 2004; 7 (2): 139–142.
16. //wwwn.cdc.gov/travel/yellowBook 
17. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T., Rubel J. Borelioza z Lyme – zasady skutecznego leczenia. Zakażenia 2007; 4: 33–38. 
18. Edelman R.B., Nowakowski J., Fish D. i wsp. Prophylaxis with single-dose doxycycline for the prevention of Lyme disease after an Ixodes scapularis tick bite. N Engl. J. Med., 2001; 345: 79–84.