Zakażenia Helicobacter pylori u dzieci

Do zakażenia H. pylori dochodzi na drodze oralno-oralnej lub fekalno-oralnej, głównie w obrębie własnej rodziny (najczęstszymi „dawcami”, ze względu na bliski kontakt, są matki). Brak właściwej higieny, niedostępność czystej wody pitnej, zła dieta i przeludnienie są czynnikami, które zwiększają odsetek ludzi zakażonych. U dzieci do zakażenia dochodzi głównie przed ukończeniem przez nie 5. r.ż. [4]. Dowiedziono, że w im młodszym wieku dochodzi do zakażenia, tym bardziej prawdopodobna jest reinfekcja po leczeniu eradykacyjnym [5]. 

H. pylori jest bakterią, która kolonizuje błonę śluzową żołądka głównie w jej części przedodźwiernikowej. Jest kluczowym czynnikiem, który wywołuje zapalenie błony śluzowej żołądka, w konsekwencji doprowadzając do powstania choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, a po wielu latach do zaniku, metaplazji, dysplazji błony śluzowej żołądka i ostatecznie, na szczęście u nielicznych, do raka żołądka albo chłoniaka MALT [5], co u dzieci jest absolutną kazuistyką. Wskazuje się także na związki zakażenia H. pylori ze schorzeniami spoza przewodu pokarmowego, co zostanie omówione niżej.

Charakter zakażenia H. pylori u dzieci odbiega od tego obserwowanego u osób dorosłych. Między innymi jego rozpowszechnienie jest mniejsze, a objawy kliniczne, powikłania, oporność na stosowane leczenie oraz stosowane metody diagnostyczne różnią się nieco w stosunku do pacjentów dorosłych. 

Objawy charakterystyczne dla zakażenia H. pylori, za wyjątkiem choroby wrzodowej, nie są u dzieci specyficzne. W badaniu przeprowadzonym we Włoszech dowiedziono, że objawami najbardziej charakterystycznymi dla zakażenia H. pylori u dzieci były nudności, wymioty i biegunka, podczas gdy ból brzucha i zgaga nie były objawami typowymi [7].

W chorobie wrzodowej objawy są i u dzieci bardziej specyficzne, ale dużo rzadziej towarzyszy ona zakażeniu niż u dorosłych. Jej częstość wzrasta wraz z wiekiem i w grupie dzieci poniżej 11. r.ż. wynosi < 5%, a rośnie do 10,4% u nastolatków [8]. 

Rozpoznawanie

Diagnostyka w kierunku zakażenia H. pylori u dzieci powinna dotyczyć tylko tych pacjentów, u których objawy sugerują istnienie choroby organicznej i są na tyle poważne, że uzasadniają wykonanie gastroskopii. Niewskazane jest natomiast wykonywanie testów na obecność H. pylori u dzieci z czynnościowymi bólami brzucha [9]. Do weryfikacji rozpoznania możemy zastosować testy inwazyjne lub nieinwazyjne (tab. 1). Nie istnieje jeden test wystarczająco czuły i swoisty, by na jego podstawie postawić rozpoznanie. Złotym standardem według ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) i NASPGHAN (North American Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) jest jednoczesne zastosowanie szybkiego testu ureazowego oraz badania histopatologicznego lub hodowli [9]. 

Stosowane powszechnie u dorosłych testy serologiczne opierające się na wykrywaniu specyficznych przeciwciał IgG (surowica, krew pełna, mocz, ślina) mają u dzieci ograniczone zastosowanie z uwagi na ich małą czułość [9].

Tab. 1. Dostępne inwazyjne i nieinwazyjne testy stosowane w diagnostyce zakażenia H. pylori

Tab. 2. Wskazania do leczenia eradykacyjnego u dzieci

Należy pamiętać, że przed przeprowadzeniem testów weryfikujących rozpoznanie (ureazowy test oddechowy – urease breath test, test kałowy, szybki test ureazowy, hodowla, badanie histopatologiczne) pacjent nie może przyjmować leków z grupy inhibitorów pompy protonowej i H2-blokerów (przez min. 2 tygodnie) oraz antybiotyków (przez min. 4 tygodnie) przed wykonaniem testu, z uwagi na możliwość uzyskania wyniku fałszywie ujemnego [9]. 

Do kontroli leczenia eradykacyjnego ESPGHAN i NASPGHAN zalecają: ureazowy test oddechowy lub test kałowy. Należy jednocześnie pamiętać, że kontrola powinna mieć miejsce 4–8 tygodni po zakończeniu leczenia. Wcześniejsze wykonanie testu może dać wynik fałszywie dodatni [9]. 

Leczenie

Większość osób zakażonych H. pylori nie ma żadnych objawów klinicznych. Tylko 10–20% rozwija jednostki chorobowe, które są wskazaniem do leczenia eradykacyjnego. Poniżej przedstawiono wskazania do rozpoczęcia leczenia u dzieci według Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii (PTG-E) (tab. 2) [10]. 

Narastająca oporność na antybiotyki, zwłaszcza na klarytromycynę i metronidazol, wiąże się ze spadkiem skuteczności standardowej terapii potrójnej. W badaniu przeprowadzonym w Polsce w 2005 r. oporność na klarytromycynę sięgała 28% [11]. W prospektywnym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Europie w 2006 roku oporność na klarytromycynę wynosiła 24%. Była wyższa u chłopców, dzieci w wieku poniżej 6 lat niż dzieci powyżej lat 12 oraz wyższa w krajach Europy Południowej niż Północnej. W tym samym badaniu oporność na metronidazol wynosiła 25% i była wyższa u dzieci urodzonych poza Europą [12]. Oporność H. pylori na tetracykliny wynosi nie więcej niż 1% szczepów, a na amoksycylinę 1–3%.

Według kryteriów z Maastricht IV taki stopień oporności na klarytromycynę wiąże się z koniecznością zastosowania schematów leczenia dla krajów o wysokim stopniu oporności na ten antybiotyk (tab. 3) [13]. 

Tab. 3. Terapie eradykacyjne stosowane u dzieci

*IPP – inhibitor pompy protonowej

Obecnie za terapię pierwszego wyboru uważa się terapię poczwórną z bizmutem lub jeżeli terapia ta nie jest dostępna, terapię sekwencyjną lub jednoczesną (tab. 3) [10].

Dostępność terapii z bizmutem od momentu pojawienia się na rynku kapsułki z bizmutem jest większa. Ma ona jednak ograniczone zastosowanie w populacji dziecięcej z uwagi na brak rejestracji u dzieci poniżej 12. r.ż. i niewskazane jej stosowanie u dzieci w wieku 12–18 lat. W związku z tym powszechnie, jako terapię I rzutu, u dzieci powinno się stosować terapię sekwencyjną lub jednoczesną. W badaniu własnym skuteczność terapii sekwencyjnej oceniono na 86,5% [14]. Metaanaliza przeprowadzona przez Horvath i wsp. w 2012 dowodzi, że skuteczność terapii sekwencyjnej jest większa w porównaniu do siedmiodniowej terapii potrójnej. Różnica ta zaciera się przy wydłużeniu terapii potrójnej do 14 dni [15] – aktualny konsensus kanadyjski z Toronto dla dorosłych zaleca stosowanie terapii przez 14 dni (Fallone CA i wsp. 2016) [38]. 

W przypadku braku powodzenia terapii I rzutu wskazane jest zastosowanie terapii potrójnej z lewofloksacyną. Jest to zalecenie, które dotyczy głównie osób dorosłych (ale i ta terapia nie jest zalecana w najnowszym konsensusie z Toronto, z przyczyn wyjaśnionych w tab. 3), ponieważ lewofloksacyna jest przeciwwskazana u dzieci i młodzieży przed zakończeniem okresu wzrastania.

Terapia III rzutu powinna być oparta na antybiogramie z hodowli pobranej z wycinka błony śluzowej żołądka. W przypadku braku takiej możliwości należy zastosować inny dostępny schemat leczenia, który w miarę możliwości nie zawiera leków stosowanych uprzednio.

Ponadto należy wspomnieć o pozytywnej roli probiotyków w leczeniu eradykacyjnym H. pylori. Dostępne dane wskazują, że u dzieci mogą być one skuteczne w zmniejszaniu efektów ubocznych związanych z przyjmowaniem antybiotyków, mogą zmniejszać gęstość H. pylori oraz zapalenie błony śluzowej żołądka. Ponadto poprzez zmniejszanie adhezji bakterii do komórek żołądka mogą zmniejszać ryzyko kolonizacji i reinfekcji [16]. W metaanalizie przeprowadzonej w 2013 r., przez Li i wsp. obejmującej 508 pacjentów pediatrycznych, wykazano, że suplementacja niektórymi probiotykami podczas leczenia eradykacyjnego może mieć pozytywny wpływ na jego skuteczność i zmniejszyć objawy niepożądane z nim związane, w szczególności biegunkę [17]. Trzeba jednak podkreślić, że konsensus z Toronto raczej odradza stosowania probiotyków w tym zastosowaniu.

Związki zakażenia H. pylori ze schorzeniami poza przewodem pokarmowym

Związek przyczynowo-skutkowy zakażenia Helicobacter pylori (H. pylori) z rozwojem chorób przewodu pokarmowego w postaci przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka, choroby wrzodowej, chłoniaka wywodzącego się z tkanki limfatycznej błony śluzowej (MALT-lymphoma), zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka oraz raka żołądka nie budzi dziś wątpliwości.

W ostatnich latach poczyniono sporo spostrzeżeń i przeprowadzono wiele badań wykazujących lub usiłujących wykazać możliwy związek schorzeń rozwijających się poza przewodem pokarmowym z zakażeniem H. pylori. Część z tych schorzeń ma już wyraźne i dobrze udowodnione naukowo związki, część natomiast to – jak na razie – jedynie nieco lepiej lub gorzej udokumentowane domniemania, niemogące mieć racjonalnego wpływu na ewentualne decyzje o eradykacji H. pylori. Podział ten ilustruje tab. 4, a w dalszej części postaram się przedstawić tylko te najważniejsze i najlepiej udokumentowane i związane z wiekiem rozwojowym.

Tab. 4. Dobrze i gorzej udokumentowane wpływy Helicobacter pylori poza przewodem pokarmowym

Niedokrwistość z niedoboru żelaza

Niedobór żelaza to najczęstszy niedobór pokarmowy i przyczyna niedokrwistości. Związek niedokrwistości z niedoboru żelaza (IDA – ang. Iron Deficiency Anaemia) z zakażeniem H. pylori został w piśmiennictwie dobrze udokumentowany. Już w 1991 r. – Blecker i wsp. opisali przypadek 13-letniej dziewczynki z IDA, powstałą w przebiegu aktywnego zapalenia błony śluzowej żołądka, u której eradykacja H. pylori doprowadziła do normalizacji stężenia hemoglobiny i to nawet bez dodatkowej suplementacji żelaza [18]. W 2008 r. Muhsen i wsp. opublikowali metaanalizę, w której określili, że ryzyko IDA jest u zakażonych H. pylori 2,8 razy wyższe (OR = 2,8, 95%CI:1,9–4,2) [19].

W 2010 r. ukazały się aż cztery metaanalizy kontrolowanych badań z randomizacją wskazujące dość jednoznacznie na negatywną rolę zakażenia H. pylori we wchłanianiu żelaza i związku zakażenia z IDA [20, 21, 22, 23]. Zebrane dowody okazały się na tyle silne, że w 2011 r. Brytyjskie Towarzystwo Gastroenterologiczne w swoich wytycznych zaleciło eradykację H. pylori w przypadku IDA przy prawidłowej kolono- i gastroduodenoskopii [24], a w 2012 r. takie zalecenie znalazło się w konsensusie terapii H. pylori – Maastricht IV [25].

Choć patomechanizm IDA w przebiegu zakażenia H. pylori nie został do końca wyjaśniony, to wydaje się, że w rozwoju niedokrwistości odgrywają rolę nadmierne straty żelaza związane z zapaleniem błony śluzowej żołądka, chorobą wrzodową, a niekiedy rakiem, a także spadek wchłaniania żelaza spowodowany wzrostem stężenia hepcydyny (jedno z białek ostrej fazy) oraz towarzyszącym chorym z pangastritis spadkiem stężenia HCl i zmniejszeniem dożołądkowej sekrecji witaminy C, ważnych czynników poprawiających wchłanianie żelaza. Szereg danych wskazuje ponadto, że przynajmniej niektóre szczepy H. pylori wykazują wzmożoną absorpcję żelaza, co może być dodatkowym czynnikiem sprzyjającym IDA [26, 27, 28].

Immunologiczna (idiopatyczna) plamica małopłytkowa

Jednymi z pierwszych, którzy opisali ewentualny związek zakażenia H. pylori z immunologiczną (idiopatyczną) plamicą małopłytkową (ITP – ang. Idiopathic Thrombocytopenic Purpura), byli w 1988 r. Gasbarrini i wsp. – wykazali wzrost liczby płytek po eradykacji H. pylori [29]. 

W 2009 r. w swojej metaanalizie obejmującej 1555 chorych (24 badania obserwacyjne i 1 kontrolowane) Stasi i wsp. wykazali, że eradykacja H. pylori u ok. 50% dorosłych prowadzi do wzrostu liczby płytek [30]. W 2009 r. w przeglądzie systematycznym obejmującym 11 badań kontrolowanych Arnold i wsp. wykazali podobną skuteczność eradykacji w ITP (51%) [31]. W oparciu o zgromadzony materiał w 2011 r. Amerykańskie Towarzystwo Hematologiczne wprowadziło do swoich rekomendacji zalecenie eradykacji H. pylori w przypadku ITP z towarzyszącym zakażeniem [32]. Podobne zalecenie znajduje się w rekomendacjach Maastricht IV z 2012 r. (dowody – 1b, rekomendacja – B) [26]. Istnieją pewne kontrowersje co do tego, czy podobne zalecenie należałoby wprowadzić u dzieci, choć Amerykańskie i Brytyjskie Towarzystwo Hematologii zaleca eradykację także u dzieci [28].

W patomechanizmie ITP sugeruje się istnienie mimikry antygenowej (przeciwciała anty CagA i antygeny płytkowe), a także aktywacji monocytów z wtórną nadmierną fagocytozą płytek i stymulacją limfocytów B i T w kierunku produkcji autoprzeciwciał [33, 34].

Niedobór witaminy B12

Witamina B12 jest niezbędnym koenzymem w przemianie takich aminokwasów jak metionina, treonina i walina oraz w przemianie kwasu metylotetrahydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego niezbędnego do syntezy DNA. 

W 2012 r. ukazała się metaanaliza Lahnera i wsp. obejmująca 52 publikacje i 2454 pacjentów, która wykazała zdecydowanie niższe stężenia we krwi witaminy B12 u zakażonych H. pylori i wzrost jej stężenia po eradykacji [35]. 

Dostępne dowody naukowe skłoniły współautorów rekomendacji Maastricht IV do stwierdzenia, że przy niedoborach witaminy B12 i współistniejącym zakażeniu można rozważyć eradykcję (dowody – 3b; rekomendacje – B) [26].

Patomechanizm niedoboru witaminy B12 w przebiegu zakażenia wiązany jest z autoimmunizacyjnym pangastritis i wtórnym do niego spadkiem liczby komórek okładzinowych, stężenia czynnika wewnętrznego.

Tab. 5. Podmiotowe objawy alarmowe w bólach brzucha u dzieci

Tab. 6. Przedmiotowe objawy alarmowe w bólach brzucha u dzieci

Dychawica oskrzelowa

Ciekawe i zaskakujące dane dotyczą związku zakażenia H. pylori z dychawicą oskrzelową. Zgodnie z higieniczną teorią astmy, zwłaszcza dziecięcej, szereg badań wskazuje na korzystny, choć niezbyt silny, efekt zakażenia na zmniejszenie częstości astmy, co wykazała m.in. metaanaliza 19 badań opublikowana w 2013 r. przez Wanga i wsp. [36] oraz metaanaliza 14 badań przeprowadzona przez Zhou i wsp. [37]. Brak jest jednak danych, czy „zakażać” np. dzieci w celach profilaktycznych lub jaki wpływ na przebieg dychawicy oskrzelowej miałaby ewentualna eradykacja zakażenia. 

Podsumowanie

Nie jest co prawda wskazane przesiewowe badanie populacji dziecięcej w kierunku zakażenia H. pylori, zdecydowanie warto go jednak szukać, jeżeli są ku temu wymienione wyżej wskazania, w tym te nietypowe. Należy pamiętać, że zakażenie to jest bardzo rozpowszechnione w naszym kraju i dotyczy ok. 30% populacji dziecięcej. Wskazane jest racjonalne kwalifikowanie do leczenia eradykacyjnego tzn. tylko tych pacjentów, którzy rzeczywiście go wymagają. Pamiętajmy, że zbędne leczenie jedynie zwiększa lekooporność, która i tak w naszym kraju jest bardzo wysoka i systematycznie narasta. Możemy przyjąć zasadę, że leczymy wszystkich pacjentów z potwierdzonym zakażeniem H. pylori, o ile diagnostyka została rozpoczęta z właściwego powodu. Schemat postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w bólach brzucha mogących sugerować związek dolegliwości z zakażeniem H. pylori ilustruje ryc. 1, a podmiotowe i przedmiotowe objawy alarmowe towarzyszące bólom brzucha wskazujące na podjęcie szerszej diagnostyki, w tym gastroskopii z biopsjami, zebrano w tab. 5 i 6.

Analiza przypadków klinicznych

Przypadek 1.

Ośmioletni chłopiec został przyjęty do Kliniki Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM z powodu bladości, osłabienia, braku łaknienia i znacznej niedokrwistości z niedoboru żelaza (w wywiadzie osobniczym – żadnych istotnych dolegliwości; w wywiadzie rodzinnym – choroba wrzodowa dwunastnicy u dziadka, który nigdy nie był leczony ani badany w kierunku zakażenia H. pylori). W chwili przyjęcia: Hb. 8,0 g%, Er. 4,3 mln/ml, anizocytoza, poikilocytoza, obecność form obrączkowatych krwinek czerwonych, retykulocyty 10‰, żelazo 7 ug%. W celu ustalenia przyczyny niedokrwistości wykonano szereg badań, które pozwoliły wykluczyć celiakię (TG, IgAEmA ujemne, immunoglobuliny w normie), utajone krwawienie z przewodu pokarmowego (kał na krew utajoną – kilkakrotnie wynik ujemny).

W ponownie zebranym wywiadzie okazało się, że chłopiec od pół roku ma pobolewania brzucha i ma gorsze łaknienie. Biorąc pod uwagę całość wywiadu oraz wykonane badania pomocnicze, zdecydowano się wykonać gastroduodenoskopię. Stwierdzono obecność linijnej nadżerki w przełyku, intensywne grudkowanie w części antralnej żołądka oraz obecność niszy wrzodowej w przednio-górnej części opuszki dwunastnicy. Test ureazowy okazał się wybitnie dodatni. Histopatologicznie wykazano przewlekłe, aktywne zapalenie błony śluzowej żołądka z obecnością H. pylori w barwieniu metodą Giemsy, a w opuszce dwunastnicy jej przewlekłe zapalenie. Ostatecznie rozpoznano chorobę wrzodową dwunastnicy w przebiegu zakażenia H. pylori i z być może przebytym, niezarejestrowanym, krwawieniem z przewodu pokarmowego. W tym przypadku rozważyć także należy, jako przyczynę niedokrwistości niedobarwliwej, samo zakażenie H. pylori. Zastosowano typowe leczenie amoksycyliną, metronidazolem i omeprazolem przez 14 dni oraz dodatkowo – żelazo, kwas foliowy i witaminę B6, uzyskując eradykację potwierdzoną testem oddechowym z mocznikiem i znaczną poprawę hematologiczną (Hb. 10,7 g%, Er. 5,25 mln/ml). Kontrolna endoskopia wykazała wygojenie się niszy wrzodowej, nadżerki w przełyku i ustąpienie czynnego stanu zapalnego – test ureazowy wypadł ujemnie.

Przypadek 2.

Piętnastoipółletnia dziewczynka przyjęta została do Kliniki Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM w związku z trwającymi od kilku lat bólami brzucha zlokalizowanymi w nadbrzuszu, występującymi po jedzeniu, a także budzącymi ją w nocy. W wywiadzie rodzinnym zakażenie H. pylori u ojca. W badaniu fizykalnym jamy brzusznej stwierdzono jedynie tkliwość w okolicy okołopępkowej i dołka podsercowego. W podstawowych badaniach pomocniczych (morfologia krwi, OB, transaminazy, mocz, USG jamy brzusznej) nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. Podejrzewając chorobę wrzodową dwunastnicy lub zapalenie błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy, wykonano gastroduodenoskopię. Wykazała ona niewielkie przekrwienie w dolnej części przełyku, przekrwienie i grudkowanie błony śluzowej w części antralnej żołądka oraz prawidłowy obraz makroskopowy opuszki dwunastnicy. Szybki test ureazowy wypadł dodatnio. Badanie histopatologiczne skrawków pobranych w czasie zabiegu wykazało niewielki stan zapalny części nadwpustowej przełyku oraz przewlekłe aktywne zapalenie błony śluzowej części antralnej żołądka z obecnością H. pylori. Błona śluzowa opuszki dwunastnicy nie wykazywała żadnych zmian histopatologicznych. Rozpoznano zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane przez H. pylori, co znalazło potwierdzenie w dodatnim teście oddechowym z mocznikiem znakowanym C13. Zlecono klasyczną terapię potrójną (amoksycylina, metronidazol, omeprazol przez 14 dni). Zaproponowano kontrolę eradykacji za pomocą testu oddechowego z mocznikiem w sześć tygodni od zakończeniu leczenia. W okresie terapii i po jej zakończeniu dolegliwości bólowe jedynie zmniejszyły się, ale nie ustąpiły całkowicie. Kontrolny test oddechowy wypadł ponownie dodatnio. Wobec braku eradykacji zalecono terapię poczwórną: cytrynian bizmutu, metronidazol, tetracyklina (preparat Pylera®) z omeprazolem przez 10 dni. Kolejna kontrola z mocznikowym testem oddechowym wypadła ujemnie, uzyskano także ustąpienie objawów bólowych. W tym przypadku zdecydowano się na preparat z tetracykliną ze względu na wiek chorej pozwalający podjąć decyzję o terapii tetracyklinami oraz największą skuteczność terapii poczwórnej.

Piśmiennictwo:

1. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines; Helicobacter pylori in developing countries, August 2010. //www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/11_helicobacter_pylori_developing_countries_en.pdf
2. Iwańczak F., Iwańczak B. Treatment of Helicobacter pylori infection in the aspect of increasing antibiotic resistance. Adv Clin Exp Med. 2012;21:671–680. 
3. Łaszewicz W. Wyniki badań nad zakażeniem Helicobacter pylori. Białystok, Trans Humana – Wydawnictwo Uniwersyteckie, 2004.
4. Rowland M., Daly L., Vaughan M., et al. Age-specific incidence of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2006;130:65–72. 
5. Correa P., Piazuelo M.B. Natural history of Helicobacter pylori infection Dig Liver Dis. 2008;40(7):490–496.
6. Nguyen T.V., Bengtsson C., Yin L., et al. Age as risk factor for Helicobacter pylori recurrence in children in Vietnam. Helicobacter 2012;17:452–457.
7. Dore M.P., Fanciulli G., Tomasi P.A., et al. Gastrointestinal symptoms and Helicobacter pylori infection in school-age children residing in Porto Torres, Sardinia, Italy. Helicobacter 2012;17:369–373.
8. Koletzko S., Richy F., Bontems P., et al. Prospective multicenter study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe. Gut 2006;55:1711–1716.
9. Koletzko S., Jones N.L., Goodman K.J., et al. Evidence-based Guidelines From ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori Infection in Children. JPGN 2011;53:230–243.
10. Bartnik W., Celińska-Cedro D., Dzieniszewski J., Łaszewicz W., Mach T., Przytulski K., Skrzydło-Radomańska B. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące diagnostyki i leczenia zakażenia Helicobacter pylori. Medycyna Praktyczna 2014;5:46–60.
11. Dzierzanowska-Fangrat K., Rozynek E., Celińska-Cedro D., et al. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Poland: a multicentre study. Int J Antimicrob Agents 2005;26:230–234.
12. Koletzko S., Richy F., Bontems P., et al. Prospective multicentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe. Gut 2006;55:1711–1716.
13. Malfertheiner P., Megraud F., Morain C.A., et al. European Helicobacter Study Group Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012;61:646–664.
14. Albrecht P., Kotowska M., Szajewska H. Sequential Therapy Compared with Standard Triple Therapy for Helicobacter Pylori Eradication in Children: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial. J Pediatr 2011;159:45–49.
15. Horvath A., Dziechciarz P., Szajewska H. Meta-analysis: sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in children; Aliment Pharmacol Ther 2012;36:534–541.
16. Lionetti E., Francavilla R., Castellazzi A.M., et al. Probiotics and Helicobacter pylori infection in children. J Biol Regul Homeost Agents 2012;26(1 Suppl):S69–76.
17. Li S., Huang X.L., Sui J.Z. Meta-analysis of randomized controlled trials on the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy in children; Eur J Pediatr 2014;173:153–161.
18. Blecker U., Renders F., Lanciers S., Vandenplas Y. Syncopes leading to the diagnosis of a Helicobacter pylori positive chronic active haemorrhagic gastritis. Eur J Pediatr. 1991;150(8):560–1.
19. Muhsen K., Cohen D. Helicobacter pylori infection and iron stores: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2008;13(5):323–40. 
20. Zhang Z.F., Yang N., Zhao G., et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on iron deficiency. Chin Med J (Engl) 2010;123(14):1924–30. 
21. Yuan W., Li Y., Yang K., Ma B., et al. Iron deficiency anemia in Helicobacter pylori infection: meta-analysis of randomized controlled trials. Scand J Gastroenterol 2010;45(6):665–76.
22. Huang X., Qu X., Yan W., et al. Iron deficiency anaemia can be improved after eradication of Helicobacter pylori. Postgrad Med J 2010;86(1015):272–8. 
23. Qu X.H., Huang X.L., Xiong P., et al. Helicobacter pylori infection play a role in iron deficiency anemia? A meta-analysis. World J Gastroenterol 2010;16(7):886–96.
24. Goddard A.F., James M.W., McIntyre A.S., Scott B.B. British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Goddard AF et al. Gut 2011;60:1309–1316.
25. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., et al. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012;61:646–664.
26. Wong F., Rayner-Hartley E., Byrne M.F. Extraintestinal manifestations of Helicobacter pylori: a concise review. World J Gastroenterol. 2014;20(34):11 950–61. 
27. Campuzano-Maya G. Hematologic manifestations of Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol. 2014 Sep 28;20(36):12 818–38.
28. Franceschi F., Tortora A., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Helicobacter pylori and extragastric diseases. Helicobacter. 2014;19 Suppl 1:52–8. 
29. Gasbarrini A., Franceschi F., Tartaglione R., et al. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori. Lancet. 1998;352(9131):878.
30. Stasi R., Sarpatwari A., Segal JB., et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review. Blood. 2009 Feb 5;113(6):1231–40.
31. Arnold D.M., Bernotas A., Nazi I., et al. Platelet count response to H. pylori treatment in patients with immune thrombocytopenic purpura with and without H. pylori infection: a systematic review. Haematologica. 2009 Jun;94(6):850–6. 
32. Neunert C., Lim W., Crowther M., et al. American Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia Blood. 2011;117(16):4190–207. 
33. Kodama M., Kitadai Y., Ito M., et al. Immune response to CagA protein is associated with improved platelet count after Helicobacter pylori eradication in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Helicobacter. 2007;12(1):36–42.
34. Asahi A., Nishimoto T., Okazaki Y., et al. Helicobacter pylori eradication shifts monocyte Fcgamma receptor balance toward inhibitory FcgammaRIIB in immune thrombocytopenic purpura patients. J Clin Invest. 2008;118(8):2939–49. 
35. Lahner E., Persechino S., Annibale B. Micronutrients (Other than iron) and Helicobacter pylori infection: a systematic review. Helicobacter. 2012;17(1):1–15. 
36. Wang Q., Yu C., Sun Y. The association between asthma and Helicobacter pylori: a meta-analysis. Helicobacter. 2013;18(1): 41–53.
37. Zhou X., Wu J., Zhang G. Association between Helicobacter pylori and asthma: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25(4):460–8.
38. Fallone C.A., Chiba N., van Zanten S.F., et al. The Toronto Consensus for Treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology. 2016;151:51–69.e14.