Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku , Otwarty dostęp

10 listopada 2021

NR 41 (Październik 2021)

Terapia genowa w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni

0 16

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA – spinal muscular atrophy) jest postępującą chorobą zwyrodnieniową neuronów ruchowych prowadzącą do zaniku mięśni. Jest to choroba uwarunkowana genetycznie i spowodowana mutacją w genie SMN1, odpowiedzialnym za produkcję białka SMN, które jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania motoneuronów. Tradycyjnie SMA dzieli się na cztery typy. Obecnie używana jest klasyfikacja funkcjonalna, której wyznacznikiem jest najwyżej osiągnięty etap rozwoju ruchowego. Rozpoznanie rdzeniowego zaniku mięśni stawia się na podstawie objawów klinicznych, ale przede wszystkim badania genetycznego, potwierdzającego mutację w genie SMN1 oraz określającego liczbę kopii genu SMN2, mającego duże znaczenie prognostyczne. Poznanie molekularnego podłoża rdzeniowego zaniku mięśni pozwoliło na przygotowanie leków specjalnie dedykowanych tej chorobie. Pierwszym preparatem, dopuszczonym do leczenia SMA, był nusinersen (Spinraza). Kolejną opcją terapeutyczną jest zastosowanie terapii genowej opartej na wirusie AAV9, w celu dostarczenia, komplementarnego do SMN1, niezmutowanego DNA do motoneuronów.

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA – spinal muscular atrophy) jest postępującą chorobą zwyrodnieniową neuronów ruchowych prowadzącą do zaniku mięśni. Choroba jest spowodowana przez mutację w genie SMN1, odpowiadającym za produkcję białka SMN. Białko to jest niezbędne do przeżycia motoneuronów rdzenia kręgowego [1]. SMA stanowi drugą, najczęstszą po mukowiscydozie, chorobę dziedziczoną autosomalnie recesywnie. 

POLECAMY

Szacuje się, że 1/35 osób w populacji polskiej jest nosicielem tej mutacji genetycznej, natomiast ekspresja fenotypu choroby wystąpi u 1/7000 dzieci. Nieleczony SMA prowadzi do osłabienia siły mięśniowej, niedowładu wiotkiego z brakiem odruchów ścięgnistych, a z czasem do niewydolności oddechowej oraz trudności w karmieniu. Nasilenie objawów zależy od liczby kopii bliźniaczego do SMN1 genu SMN2. Gen SMN2 także koduje białko SMN, jednak w wyniku splicingu transkryptu SMN2 powstające białko nie jest funkcjonalne. Im większa jest liczba kopii genu SMN2, tym łagodniejszy jest przebieg choroby [2]. Przebieg choroby jest heterogenny, wyróżniamy cztery typy SMA, w zależności od obrazu klinicznego. 

Obecnie używana jest klasyfikacja funkcjonalna, której wyznacznikiem jest najwyżej osiągnięty etap rozwoju ruchowego. W pierwszej postaci, która nazywana była „chorobą Werdniga-Hoffmana”, objawy widoczne są już w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia dziecka. Należą do niech: wiotkość uogólniona, cichy płacz, trudności z unoszeniem główki, trudności ze ssaniem, oddychaniem i przełykaniem. Pacjent nie osiąga możliwości samodzielnego siedzenia. Ten typ choroby ujawnia się do 6. m.ż. dziecka. W typie drugim, który obejmuje pacjentów od 6. do 18. m.ż. zaniki mięśniowe dotyczą przede wszystkim mięśni proksymalnych. Dziecko potrafi siedzieć samodzielnie, ale nie potrafi chodzić. Duży problem stanowi skrzywienie kręgosłupa, często wymagające interwencji operacyjnej. W trzecim typie choroby dziecko uzyskuje zdolność samodzielnego chodzenia, jednak ma trudności z wchodzeniem po schodach, występuje znaczna męczliwość oraz obniżenie siły mięśniowej. W czwartym typie choroby występującym u osób dorosłych mamy do czynienia z postępującym osłabieniem siły mięśniowej, postępującymi zanikami mięśniowymi, uniemożliwiającymi samodzielne poruszanie się. 

Rozpoznanie rdzeniowego zaniku mięśni stawia się na podstawie objawów klinicznych, ale przede wszystkim badania genetycznego, potwierdzającego mutację w genie SMN1 oraz określającego liczbę kopii genu SMN2, mającego duże znaczenie prognostyczne [2].

Do niedawna terapia rdzeniowego zaniku mięśni polegała głównie na leczeniu objawowym. Stosowano takie metody jak wspomaganie wentylacji, żywienie dojelitowe, intensywną fizykoterapię, a nawet interwencje chirurgiczne stabilizacji kręgosłupa.

Opóźniało to wystąpienie między innymi takich objawów jak: niewydolność oddechowa, zaburzenia odżywiania, deformacje kostne czy przykurcze stawowe. Takie zabiegi nie tylko wydłużyły życie chorych, ale również spowalniały naturalny przebieg choroby.

Poznanie molekularnego podłoża rdzeniowego zaniku mięśni pozwoliło na przygotowanie leków specjalnie dedykowanych tej chorobie. Pierwszym preparatem, dopuszczonym do leczenia SMA, był nusinersen (Spinraza). Jest to oligonukleotyd antysensowny, który łączy się z sekwencją hamującą splicing intronu 7. Promuje włączenie egzonu 7 w transkrypt SMN2, co pozwala uzyskać wyższy poziom w pełni funkcjonalnego białka SMN [1]. Wpływa to na dłuższy okres przeżycia, lepszą funkcję motoryczną oraz szybsze osiąganie kamieni milowych. Nusinersen nie przekracza bariery krew-mózg, dlatego wymaga podania dokanałowego. Okres półtrwania leku trwa 163 dni, a dawki muszą być powtarzane przez całe życie [2]. Podczas terapii nusinersenem konieczne jest monitorowanie liczby trombocytów, czasu protrombinowego, czasu częściowej tromboplastyny oraz wyników analizy moczu, ponieważ może doprowadzić do trombocytopenii i zaburzeń krzepnięcia. Wśród działań niepożądanych leku zwraca się uwagę również na jego nefrotoksyczność [2]. Jest lekiem stosowanym we wszystkich typach SMA [2] Został zatwierdzony przez FDA (ang. Food and Drug Administration) w grudniu 2016 roku, a następnie przez EMA (ang. European Medicines Agency) w lipcu 2017 roku. Od 2019 roku lek w Polsce stosowany jest w ramach programu lekowego, co stanowi go dostępnym dla wszystkich osób chorujących na rdzeniowy zanik mięśni, zarówno dzieci, jak i dorosłych.

Dopuszczenie innych opcji terapeutycznych, jak terapia genowa zastępcza (GRT – gene replacement therapy) Zolgensma (AVXS-101, onasemnogene aberparvovec) zwiększa szanse pacjentów na poprawę jakości i długości życia z tą nieuleczalną chorobą neurodegeneracyjną [3]. 

Terapia genowa to metoda leczenia polegająca na wprowadzeniu obcych kwasów nukleinowych DNA lub RNA do komórek organizmu. Efekt terapeutyczny wywołuje informacja genetyczna zawarta we wprowadzonym DNA lub RNA. Zmienia ona wadliwy zapis genetyczny chorej osoby i sprawia, że przyczyna choroby zostaje usunięta. Istnieją następujące strategie terapii genowej:

  • transfer genu ex vivo – pobranie od chorego komórek docelowych i wprowadzenie in vitro genu terapeutycznego,
  • transfer genu in vivo – wprowadzenie terapeutycznego genu bezpośrednio do komórek za pomocą odpowiedniego wektora.

Terapia genowa to metoda leczenia polegająca na wprowadzeniu obcych kwasów nukleinowych DNA lub RNA do komórek organizmu. Efekt terapeutyczny wywołuje informacja genetyczna zawarta we wprowadzonym DNA lub RNA. Zmienia ona wadliwy zapis genetyczny chorej osoby i sprawia, że przyczyna choroby zostaje usunięta. 

Mamy do czynienia również z kilkoma innymi rodzajami terapii genowej: 

  • dodawanie genów – uszkodzony gen pozostaje na swoim locus geni, terapeutyczny gen jest wprowadzany w inne miejsce chromosomu – technika komplementacji defektu genetycznego,
  • zamiana genów – polega na wymianie genu zmutowanego na gen prawidłowy w procesie tzw. somatycznej rekombinacji homologicznej,
  • doskonalenie genomu – dodanie genu, który nie zastępuje żadnego genu gospodarza ale koduje substancje, które nie są fizjologicznie produkowane przez modyfikowaną komórkę. Mogą to być geny kodujące np. białka wirusowe i interleukinę 2 [11].

Zolgensma (AVXS-101, onasemnogene aberparvovec) wykorzystuje, jako wektory, adenowirusy typu 9 (AAV9) w celu dostarczenia, komplementarnego do SMN1, niezmutowanego DNA do motoneuronów [4]. Lek przekracza barierę krew-mózg i jest podawany tylko raz w godzinnej infuzji dożylnej. To jedno podanie wystarcza do uzyskania układowej syntezy białka SMN, rozpoczynającej się już kilkanaście godzin po zastosowaniu leku. Dotychczasowe badania potwierdzają, że Zolgensma skutecznie poprawia funkcję motoryczną oraz przeżycie noworodków i dzieci z objawami SMA typu I. Niestety, brak jest danych dotyczących stosowania tej terapii w populacji osób dorosłych. Badania na temat terapii genowej w rdzeniowym zaniku mięśni prowadzone są w wielu ośrodkach klinicznych na całym świecie. 

Obszar kliniczny

Dziewczynka w wieku 9 miesięcy z bialleliczną mutacją genu SMN1 oraz trzema kopiami genu SMN2 w dzień poprzedzający podanie leku uzyskała w skali CHOP-INTEND 27 punktów. Pacjentka nie siadała ani nie chodziła, wymagała karmienia sondą oraz wsparcia oddechowego, w postaci wentylacji nieinwazyjnej w...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy