Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku , Otwarty dostęp

26 lutego 2021

NR 37 (Luty 2021)

Co nowego w leczeniu padaczki u dzieci?

205

W pracy przedstawiono informacje na temat postępów w leczeniu padaczki wieku rozwojowego. Lata dziewięćdziesiąte XX wieku były okresem, w którym do leczenia padaczki włączono wiele nowych leków. U progu trzeciej dekady XXI wieku dysponujemy niemałą liczbą leków przeciwpadaczkowych. Niektóre z nich pojawiły się w ciągu ostatnich dwóch, trzech lat. Te najnowsze leki zaakceptowano do leczenia padaczki dzieci po przeprowadzeniu wielu badań klinicznych w tej grupie wiekowej. Oprócz tego istnieje możliwość leczenia padaczki przy wykorzystaniu metod chirurgicznych, neuromodulacji oraz przeżywającej swój renesans diety ketogennej.

Padaczka jest jednym z najczęstszych zespołów chorobowych, z jakimi spotyka się w codziennej pracy lekarskiej neurolog dziecięcy. W znakomitej większości, bo aż u ponad 60–70% chorych, po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwpadaczkowej możemy obserwować ustąpienie lub znaczną redukcję liczby napadów padaczkowych. W wyborze odpowiedniego sposobu leczenia opieramy się na standardach przygotowywanych przez towarzystwa naukowe, opiniach ekspertów, wynikach badań klinicznych, charakterystykach produktów leczniczych, metaanalizach i często na własnych doświadczeniach. Metody terapeutyczne możliwe do wykorzystania w padaczce wieku rozwojowego u progu trzeciej dekady XXI wieku są różnorodne. 
Po rozpoznaniu padaczki staramy się indywidualizować dobór odpowiedniego sposobu leczenia w zależności od wieku pacjenta, rodzaju napadów, współistniejących chorób, stosowanych leków. Wybór odpowiedniego sposobu leczenia zależy także od etiologii padaczki. W 2017 r. Międzynarodowa Liga Przeciwpadaczkowa (MLPP) zaproponowała nową klasyfikację napadów padaczkowych i padaczek, w której wyraźnie podkreślono potrzebę poszukiwania czynników etiologicznych. Ich poznanie może znacznie ułatwić dobór odpowiedniego leczenia [1]. 
Obecnie mamy możliwość korzystania zarówno z farmakologicznych, jak i niefarmakologicznych metod leczenia padaczki. Terapia niefarmakologiczna obejmuje leczenie chirurgiczne, dietetyczne i neuromodulujące. Takie formy leczenia są nie tylko zarezerwowane do leczenia tzw. lekoopornych postaci padaczki [2]. 

POLECAMY

Leczenie farmakologiczne padaczki 

Wybór farmakologicznego sposobu leczenia, tj. zastosowanie odpowiedniego leku przeciwpadaczkowego (LPP), polega przede wszystkim na dokładnym ustaleniu rodzaju napadu czy zespołu padaczkowego. Wybieramy na początku leczenia tzw. leki pierwszorzutowe, a w razie trudności w opanowaniu napadów zmieniamy leczenie na inny lek. W następnym etapie, tj. przy braku skuteczności drugiego leku lub jego nietolerancji, kojarzymy LPP w oparciu o wskazania do ich zastosowania, znajomość ich mechanizmów działania i wchodzenia w interakcje lekowe. 
W tabeli nr 1 podano zasady i przykłady wyboru LPP w zależności od ich potwierdzonej skuteczności w odpowiednim rodzaju napadów czy zespołów padaczkowych [2]. 
Lista wymienionych w tabeli 1 leków oczywiście zmienia się, ewoluuje. Dzięki prowadzonym badaniom klinicznym w populacji dzieci z lekooporną padaczką możemy korzystać w ich leczeniu z nowych preparatów. I tak w 2018 r. w USA FDA zezwoliła na stosowanie pochodnych fitokanabinoidów, tj. kanabidiolu (cannabidiol-CBD) w formie zawiesiny w oleju sezamowym w leczeniu napadów padaczkowych w przebiegu zespołu Dravet (ZD) i Lennoxa-Gastaut (ZLG) u dzieci powyżej 2. r.ż. Zarówno ZD i ZLG, należące do grupy tzw. encefalopatii padaczkowych, charakteryzują się występowaniem różnych lekoopornych napadów padaczkowych oraz niepełnosprawnością intelektualną. CBD okazał się skuteczny w tłumieniu napadów drgawkowych i napadów padaczkowych połączonych z upadkiem. Zawsze był stosowany jako lek dodany. Potwierdziły to prowadzone badania kliniczne w grupie chorych z ZD i ZLG [3–5]. W przypadku chorych z rozpoznanym ZD, stosując dawkę 20 mg/kg/
/dobę, w ciągu 14 tygodni uzyskano 39% redukcję liczby napadów w porównaniu do 13% redukcji w grupie placebo. Natomiast ustąpienie 50% napadów obserwowano w grupie 43% chorych vs. 27% w grupie otrzymującej placebo [5]. W grupie chorych z rozpoznanym ZLG średnia redukcja liczby napadów (atonicznych, tonicznych, toniczno-klonicznych) prowadzących do upadków wynosiła 43,9% w porównaniu do grupy placebo z redukcją liczby napadów wynoszącą 21,8% [3]. 
Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła stosowanie tego leku pod nazwą Epidiolex w 2019 r. w takich samych wskazaniach, jak podała FDA. Na podstawie obserwacji w badaniach klinicznych ustalono też dawkowanie CBD. Na początku terapii stosuje się dawki 5 mg/kg/dobę, które można zwiększać do 10 mg/kg/dobę, a nawet do 20 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych. 
W czasie prowadzonych badań klinicznych obserwowano następujące objawy niepożądane: senność, biegunkę, zmniejszenie apetytu i wymioty. Senność była skutkiem jednoczesnego stosowania klobazamu i farmakodynamicznej interakcji z aktywnym metabolitem klobazamu (tj. N-desmetyloklobazamu), którego stężenie zwiększało się nawet pięciokrotnie podczas jednoczesnego stosowania z CBD [6]. Poza tym obserwowano wzrosty aktywności aminotransferaz w przypadku łącznego podawania CBD z kwasem walproinowym (VPA). Zmniejszenie dawek VPA wiązało się w tych sytuacjach z normalizacją prób wątrobowych [3, 4, 7]. 
Możliwości stosowania CBD są także badane w innych lekoopornych postaciach padaczek wieku dziecięcego: stwardnieniu guzowatym, napadach zgięciowych w przebiegu zespołu Westa, innych encefalopatiach padaczkowych związanych z mutacjami w genie CDKL5, KCNT1 (związanego z padaczką ogniskową z migrującymi ogniskami), a także w zespole Doose`a, zespole Dup15q i padaczki w przebiegu zespołu Sturge-Webera [7]. 
Mechanizm działania CBD jest prawdopodobnie wieloraki i wiąże się z redukcją nadmiernego pobudzania neuronalnego, antagonizmem z białkiem G i modulacją wychwytu adenozyny [8]. W Polsce lek ten nie jest refundowany. Produkowany jest przez firmę GW Pharma. 
Nowym, zaakceptowanym w Europie lekiem do leczenia ZD jest styrypentol (STP). Zarejestrowany jest pod nazwą Diacomit (firmy Biocodex), do łącznego podawania z VPA i klobazamem. Ostatnio także amerykańska FDA wydała zgodę na jego stosowanie. Lek ten okazał się skutecznym sposobem leczenia w ZD, stąd jego rejestracja dotyczy właśnie leczenia dzieci powyżej 2. r.ż. z tym zespołem padaczkowym. Mechanizm działania STP polega na zwiększonym uwalnianiu GABA, zahamowaniu synaptycznego wychwytu GABA i wydłużeniu aktywności receptorów GABA A [9]. W przypadku łącznego stosowania z klobazamem obserwowano wzrosty stężenia aktywnego metabolitu, tj. N-desmetyloklobazamu. W prowadzonych badaniach klinicznych chorych z rozpoznanym ZD STP okazał się lekiem skutecznym jako terapeutyk dodany do VPA i klobazmu przy zastosowaniu dawki 50 mg/kg/dobę w porówaniu do placebo u chorych poniżej 18. r.ż. W dwóch badaniach klinicznych redukcja liczby napadów o 81% i 91% obserwowana była u ponad 67% i 70% chorych w porównaniu do dzieci otrzymujących placebo (odpowiednio u 9% i 5%) [10]. 
Ustalono maksymalną dawkę STP na 50 mg/kg/dobę podawaną 2–3 x dziennie do maksimum 3000 mg/dobę. Wśród objawów niepożądanych wymienia się senność, pobudliwość, zmniejszenie apetytu, zaburzenia równowagi i hioptonię [11]. 
Najnowszym lekiem zaakceptowanym do leczenia ZD jest fenfluramina (Fintepla, firmy Zogenix), znana wcześniej jako preparat ułatwiający zmniejszenie masy ciała. Mechanizm działania polega na stymulacji receptorów serotoninergicznych 5-HT i selektywnym zahamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny. Dotychczas żaden ze stosowanych LPP nie charakteryzował się takim mechanizmem działania. Rejestracja fenfluraminy była oparta na wynikach dwóch badań klinicznych 3. fazy. Leczeni byli chorzy poniżej 18. r.ż. z rozpoznanym ZD, w formie terapii dodanej. Zastosowano dwie różne dawki leków, tj: 0,8 mg/kg/dobę i 0,2 mg/kg/dobę vs. placebo. U pacjentów leczonych wyższą dawką leku zaobserwowano średnio 64% redukcję liczby napadów w porównaniu do 34% redukcji w grupie z dawką niższą i placebo [12].
Zmniejszenie liczby napadów > 75% obserwowano w grupie 45% dzieci z dawką 0,8 mg/kg/dobę i 20,5% przy dawce 0,2 mg/kg/dobę i 2,5% w grupie placebo. Fenfluramina okazała się także lekiem o niskim potencjale do wchodzenia w interakcje lekowe. Była lekiem dobrze tolerowanym. Najczęściej obserwowanymi objawami niepożądanymi były biegunka i zmniejszenie apetytu [12]. Nie potwierdzono także występowania klinicznie istotnych zmian o typie waskulopatii i nadciśnienia płucnego, objawów, które opisywano wcześniej. Obecnie trwają badania nad wykorzystaniem Finteply w leczeniu ZLG [13]. 
Do nowych leków stosowanych w leczeniu padaczki należy także lakozamid (LCM), którego skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu lekoopornych napadów ogniskowych u dzieci zaobserwowano w badaniu klinicznym 3. fazy SP0969; NCT01921205 [14]. Redukcja liczby napadów ogniskowych wynosiła w tej grupie 51,7% dla chorych leczonych LCM i 21,7% w grupie otrzymujących placebo. Natomiast zmniejszenie liczby napadów ≥ 50% zauważono u 52,9% chorych stosujących LCM i u 33,3% w grupie placebo. LCM jest lekiem wskazanym do stosowania w monoterapii oraz w terapii wspomagającej w leczeniu napadów padaczkowych ogniskowych i ogniskowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat. Leczenie wprowadza się stopniowo od dawki 2 mg/kg/dobę do dawki maksymalnej 8, 10 lub 12 mg/kg/dobę w zależności od tego, czy zalecamy mono- czy politerapię. W Polsce lek ten jest refundowany dla chorych jako kolejna forma leczenia, po wykorzystaniu dwóch różnych typów politerapii. Mechanizm działania LCM polega na wolnej inaktywacji kanałów sodowych. Nie opisano także znaczących interakcji z innymi LPP poza tymi, które indukują metabolizm wątrobowy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) i w ten sposób zmniejsza się stężenie LCM o 25%. Objawy niepożądane to najczęściej zawroty głowy oraz wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie [15]. 
Wśród nowych LPP, możliwych do wykorzystania w leczeniu lekoopornych napadów padaczkowych, występuje także ewerolimus, którego skuteczność wykazano w badaniach nad tłumieniem napadów padaczkowych w przebiegu stwardnienia guzowatego (tuberous scelerosis complex – TSC). TSC jest genetycznie uwarunkowanym zespołem należącym do grupy chorób skórno-nerwowych, tzw. fakomatoz. TSC jest skutkiem mutacji w genie TSC1 lub TSC2 odpowiedzialnych za zmiany czynności szlaku rapamycyny (mTOR). Jednym z objawów jest wczesne wystąpienie napadów zgięciowych. Lekiem zarejestrowanym do ich leczenia jest wigabatryna (VGB) i ACTH. Napady mają jednak lekooporny charakter i towarzyszy im regres intelektualny dzieci. Oprócz napadów zgięciowych w przebiegu TSC występują także napady ogniskowe o lekoopornym charakterze. Okazało się, że lekiem, który może modyfikować przebieg TSC, są inhibitory szlaku mTOR – ewerolimus i sirolimus [16].
FDA wydała zgodę na zastosowanie preparatu ewerolimus do leczenia guzów mózgu tzw. gwiaździaków podwyściółkowych olbrzymiokomórkowych (SEGA – subependymal giant cel astrocytoma) i guzów nerek 
tzw. angiolipoma w przebiegu TSC. W badaniach klinicznych (EXIST-3) oceniających skuteczność preparatu ewerolimus w grupie chorych w wieku 2–65 lat z napadami ogniskowymi wykazano ponad 50% redukcję liczby napadów u 40,0% chorych w porównaniu do grupy placebo 15,1%. Średnia redukcja liczby napadów wynosiła 39,6% w porównaniu do placebo 14,9% [17]. Analizy skuteczności w grupie dzieci poniżej 6. r.ż. wykazały także wzrost skuteczności tego leku przy dłuższym jego stosowaniu [18].
TSC jest zróżnicowanym zespołem chorobowym ze zmianami w różnych narządach wewnętrznych i OUN. Zastosowanie inhibitorów szlaku mTOR jest obiecującą formą leczenia zarówno guzów mózgu, ogniskowych dysplazji korowych, a także guzów serca [16]. Objawy niepożądane opisywane u chorych w czasie badań klinicznych były następujące: zakażenia, afty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i leukopenia [16]. 
Brywaracetam – BRV (Briviact, UCB) to nowy LPP zarejestrowany do leczenia wspomagającego napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u chorych na padaczkę dorosłych i dzieci po 4. r.ż.
W Polsce refundowany jest tylko u chorych powyżej 16. r.ż. jako preparat dodany po wykorzystaniu dwóch różnych form leczenia (politerapii). Mechanizm działania BRV polega na wysokim i wybiórczym powinowactwie do białka pęcherzyków synaptycznych 2 A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Białko to moduluje egzocytozę neuroprzekaźników. BRV ma niski potencjał wchodzenia w interakcje lekowe. W badaniach klinicznych, które były podstawą jego rejestracji, ponad 50% redukcję napadów padaczkowych obserwowano u 40% chorych, 5% chorych było wolnych od napadów [19].
W trakcie 12-tygodniowego badania, gdy stosowano dawkę 200 mg, aż 36% chorych nie miało żadnych napadów padaczkowych, a 80% kontynuowało leczenie ponad 12 miesięcy [20]. Bezpieczeństwo i skuteczność oceniono także w grupie dzieci w wieku 4–16 lat [21, 22]. Skuteczność w badaniu fazy IIA (N01263; NCT00422422) oceniono w grupie stu chorych w wieku od 1 miesiąca do 16 lat w ciągu 3 tygodni leczenia. Podawano BRV w formie syropu w dwóch dawkach podzielonych, zwiększając ją odpowiednio co tydzień według schematu: 0,8, 1,6 i 3,2 mg/kg/dobę u dzieci ≥ 8 lat oraz 1,0, 2,0 i 4,0 mg/kg/dobę u dzieci < 8. r.ż. 90% pacjentów ukończyło badanie. Ponad 50% redukcję wszystkich typów napadów zaobserwowano u 21,3% i u 36,4% pacjentów z napadami ogniskowymi w wieku 4–16 lat [22]. Po podsumowaniu wyników kilku badań klinicznych, wśród objawów niepożądanych opisywano infekcje górnych dróg oddechowych, gorączkę, drgawki i senność. 
Lekiem stosowanym dla przerwania napadu padaczkowego lub napadów gromadnych jest preparat midazolamu o nazwie handlowej Buccolam (producent – Shire Services BVBA). Jest przygotowany do stosowania dopoliczkowo w dawce 0,5 mg/kg i jest tak samo skuteczny i bezpieczny jak diazepam podawany doodbytniczo. Jest zdecydowanie wygodniejszy w użyciu. Poza tym jego okres półtrwania jest krótszy od diazepamu. Buccolam jest stosowany w Europie w dawkach: 2,5 mg dla dzieci w wieku 6 miesięcy do 1. r.ż., 5,0 mg w grupie między 1. a 5. r.ż., 7,5 mg między 5.–10. r.ż. i 10 mg dla dzieci powyżej 10. r.ż. [23]. Lek ten, jak do tej pory, nie jest dostępny w Polsce. 
Z kolei donosowe formy midazolamu i diazepamu są zaakceptowane do użycia przez FDA u dzieci odpowiednio powyżej 12. i 6. r.ż. w leczeniu ostrych stanów drgawek napadowych [24, 25].
 

Tab. 1. Charakterystyka skuteczności leków przeciwpadaczkowych stosowanych u dzieci i młodzieży [2]
Wszystkie
typy napadów
i zespołów
padaczkowych
Wszystkie
typy napadów
z wyjątkiem napadów
nieświadomości
Napady ogniskowe
i wtórnie uogólnione
toniczno-kloniczne
Napady
nieświadomości
Zespoły padaczkowe
Kwas walproinowy
(VPA)
Fenobarbital (PB) Karbamazepina (CBZ)* Etosuksymid
(ESM)
Styrypentol (STR) (zespół
Dravet)
Benzodiazepiny
(BZP)
Prymidon (PRM) Fenytoina (PHT)*   Sultiam
(padaczka z ciągłymi
wyładowaniami iglicafala
we śnie
wolnofalowym – CSWS)
Lamotrygina
(LTG)**
  Okskarbazepina (OXC)*   Wigabatryna (VGB)
(zespół Westa – TSC
Topiramat (TPM)?   Wigabatryna (VGB)*   Rufinamid (RUF)***
(zespół
Lennoxa-Gastauta)
Felbamat (FBM)?   Gabapentyna (GBP)*   Kanabidiol (CBD)
(zespół Dravet i Zespół
Lennox-Gastaut)
Zonisamid (ZNS)?   Tiagabina (TGB)*   Fenfluramina
(zespół Dravet)
Lewetyracetam
(LEV)?
  Pregabalina (PGB)*    
    Esilkarabazepia (ESL)    
    Lakozamid (LCM)    
    Brywaracetam (BRV)    
    Peramapanel (PER)    

W tabeli podane także międzynarodowe skróty LPP
* Mogą zaostrzać napady miokloniczne i napady nieświadomości
** LTG może nasilać napady miokloniczne (szczególnie w zespole Dravet)
*** Aktualne wskazania – zespół Lennoxa-Gastauta.
? Nie ma wystarczających badań EBM (evidence based medicine)

Leczenie niefarmakologiczne padaczki

Zastosowanie niefarmakologicznego sposobu leczenia padaczki u dzieci jest wdrożone w przypadku rozpoznania specyficznych etiologii lub trudności w osiągnięciu kontroli napadów przy użyciu leków. I tak w sytuacji rozpoznania strukturalnych dysfunkcji OUN (wad rozwojowych, dysplazji korowych, heterotopii i in.) należy rozważyć leczenie chirurgiczne. Konieczne jest przeprowadzenie dokładnej diagnostyki przedoperacyjnej padaczki w wyspecjalizowanych ośrodkach. Zastosowanie nowoczesnych technik i narzędzi diagnostycznych może być podstawą do skierowania pacjenta do leczenia operacyjnego. Diagnostyka przedoperacyjna padaczki w dzisiejszych czasach dotyczy także chorych, u których poszukiwane jest tzw. padaczkowe ognisko elektryczne [26].
Metodą wykorzystywaną w toku takiej diagnostyki jest między innymi wewnątrzczaszkowe EEG rejestrowane przez elektrody umieszczone podtwardówkowo lub tzw. głębokie elektrody. Opóźnienie w kwalifikowaniu chorego do leczenia operacyjnego może w wielu wypadkach zmniejszyć szansę na powodzenie leczenia.
Leczenie operacyjne padaczki najczęściej wykorzystuje się w przypadku potwierdzenia wymienionych już tzw. zmian ogniskowych (stwardnienia hipokampa czy dysplazji korowej). Stwierdzenie prawidłowego obrazu mózgowia w badaniach MR nie wyklucza jednak możliwości przeprowadzenia leczenia operacyjnego [26]. 
Chirurgia padaczkowa jest niezwykle skuteczną metodą leczenia lekoopornych postaci padaczek ogniskowych. Powinna być przeprowadzona po wykorzystaniu w leczeniu dwóch terapii lekami przeciwpadaczkowymi. Skuteczność tej metody leczenia padaczki zależy od wielu różnych czynników, m.in. zespołu padaczkowego, obecności i rodzaju obszaru/zmiany epileptogennej w OUN i czasu obserwacji po wykonaniu zabiegu [27].
Metody neuromodulacyjne w leczeniu padaczki są możliwe do wykorzystania przede wszystkim u chorych, których nie zakwalifikowano do leczenia operacyjnego a...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy