Stosowanie metotreksatu u dzieci w chorobach dermatologicznych i reumatologicznych

MTX jest związkiem organicznym, pochodną kwasu foliowego. Podobieństwo chemiczne powoduje, że metotreksat zastępuje kwas foliowy w reakcjach biochemicznych. Blokuje w ten sposób działanie enzymów niezbędnych do przemian metabolicznych kwasu foliowego. MTX należy do grupy leków przeciwnowotworowych zwanych antymetabolitami (jest antymetabolitem kwasu foliowego). Uniemożliwia syntezę zasad purynowych, elementów koniecznych w strukturze DNA. Działanie MTX dotyczy szczególnie komórek szybko dzielących się. Lek jest zależny od cyklu komórkowego i jest aktywny tylko w fazie S cyklu [1]. 

Lek może być podawany doustnie, podskórnie i domięśniowo. Sposób podania ustala się w zależności od pacjenta i jego schorzeń dodatkowych. Podanie drogą pozajelitową jest wskazane w przypadku nietolerancji przy podaniu doustnym (dolegliwości żołądkowo-jelitowe). 

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych leku należą: nudności, jadłowstręt, zmęczenie, złe samopoczucie. Nasilenie działań niepożądanych zależy od zaleconej dawki, okresu przyjmowania leku. Potencjalne działania niepożądane przedstawiono w tabeli 1 [2].

Tab. 1. Działania niepożądane metotreksatu

Ważnym działaniem niepożądanym jest teratogenność leku. Największe zagrożenie dla płodu występuje między 6. a 8. tygodniem ciąży. MTX jest wydzielany w niewielkich ilościach z mlekiem matki, lecz nie jest znany wpływ na noworodka karmionego piersią. U mężczyzn MTX zaburza spermatogenezę i wykazuje potencjał mutagenny. Powyższe działania niepożądane wymagają pisemnego oświadczenia od pacjentki lub pacjenta, że zostali poinformowani przez lekarza o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji.

MTX u dzieci jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Działania niepożądane, które najczęściej są obserwowane, to zapalenie jamy ustnej, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, hepatotoksyczność. 

Suplementacja kwasu foliowego pomaga w zmniejszeniu działań niepożądanych. Zalecana dawka kwasu foliowego wynosi od 5 do 15 mg/dobę podawana w dni, w których nie pobiera się MTX. Znane są również schematy, gdzie kwas foliowy podawany jest w dniu przed przyjęciem i po przyjęciu MTX. 

Zalecając MTX, należy przeanalizować inne leki przyjmowane przez pacjenta, z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. 

Przed rozpoczęciem terapii, oprócz dokładnie przeprowadzonego badania podmiotowego i przedmiotowego, konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych, takich jak: morfologia krwi, badanie funkcji nerek i wątroby.

U pacjentów z chorobami płuc należy wykonać badanie radiologiczne klatki piersiowej. W trakcie kuracji lekiem zaleca się monitorowanie parametrów morfotycznych, czynności nerek i wątroby co 2–3 miesiące. 
MTX jest stosowany w monoterapii i terapiach skojarzonych w wielu chorobach skóry i z kręgu reumatologicznego. Poniżej przedstawiono przegląd jednostek dermatologicznych i reumatologicznych, w których lek znajduje zastosowanie.

Metotreksat w chorobach skóry

Najwięcej doniesień odnośnie do zastosowania MTX w dermatologii jest na temat leczenia ciężkiej postaci łuszczycy pospolitej. Badacze wykorzystywali dawki 0,2–0,4 mg/kg w pojedynczej tygodniowej dawce. Poprawę stanu dermatologicznego obserwowano po około 5–10 tygodniach. Okres trwania kuracji wynosił 36–40 tygodni. Oprócz leczenia łuszczycy pospolitej, MTX znalazł zastosowanie w terapii łuszczycy krostkowej, krostkowicy dłoni i podeszew, łuszczycowego zapalenia stawów [3–4].

MTX znalazł zastosowanie w ciężkich postaciach atopowego zapalenia skóry (AZS). Badania dotyczyły dzieci w wieku od 8 do 14 lat i wykazały skuteczność podobną do obserwowanej przy stosowaniu cyklosporyny A (CsA).

Jak wspomniano wcześniej, MTX zaleca się najczęściej podawać raz w tygodniu, jednak w przypadku AZS lepsze efekty obserwowano przy podawaniu przez 4 kolejne dni w tygodniu. Zalecaną początkową dawką jest 10–15 mg/m2. Dostępne są również doniesienia o stosowaniu MTX u młodszych dzieci. Opisano przypadek ciężkiej postaci AZS u 5-letniego dziecka, u którego uzyskano zdecydowaną poprawę stanu dermatologicznego po 7 tygodniach leczenia MTX 5–7 mg/tydzień. U dziecka tego podczas kuracji nie obserwowano żadnych działań niepożądanych [5].

MTX wykorzystywany jest też w leczeniu łupieżu różowego mieszkowego (Pityriasis rubra pilaris) zarówno u dorosłych, jak u dzieci. Dostępne są opisy przypadków terapii skojarzonej MTX z doustnymi retinoidami – w takich sytuacjach należy zwracać uwagę na większe ryzyko wystąpienia zaburzenia funkcji wątroby [6].

Przyłuszczyca grudkowa (Pityriasis lichenoides) i przyłuszczyca ostra (Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta), charakteryzują się niespecyficznymi objawami klinicznymi i trudnościami w doborze skutecznej terapii. MTX okazał się skuteczny przy stosowaniu dawek od 7,5 do 20 mg/tydzień w monoterapii. Znane są również skuteczne schematy leczenia skojarzonego MTX z fototerapią czy z CsA, przy nieskuteczności systemowej steroidoterapii [7].

Są pojedyncze doniesienia na temat zastosowania MTX w leczeniu liszaja płaskiego u dzieci. Dawką zalecaną u dzieci od 9. roku życia była dawka 0,25 mg/kg. Kwas foliowy podawano w dawce 5 mg w dniu przed przyjęciem i w dniu po przyjęciu MTX. Skuteczna jest również terapia liszaja płaskiego przy zastosowaniu MTX i miejscowych steroidów lub miejscowych inhibitorów kalcyneuryny [8]. 

Z racji rzadkiego występowania chorób pęcherzowych u dzieci, opisy przypadków stosowania MTX w tej grupie chorych u dzieci również są pojedyncze. Są to głównie opisy terapii łączonej MTX z systemowymi steroidami [9–10]. 

MTX znalazł również zastosowanie w leczeniu ciężkich postaci łysienia plackowatego. Są to zazwyczaj przypadki, w których inne terapie okazały się nieskuteczne. Opisywane są skuteczne dawki 15–25 mg/tydzień, bez obecności poważnych działań niepożądanych [11]. 

MTX jest wykorzystywany również w leczeniu zapalenia naczyń, np. w plamicy Schoenleina-Henocha czy ziarniniaka Wegenera u dzieci [12–13]. 

MTX jest skutecznym lekiem w terapii pokrzywki przewlekłej, w sytuacji gdy inne leki nie były skuteczne (leki przeciwhistaminowe, CsA), jednak nie ma wystarczających dowodów na jego skuteczność i bezpieczeństwo w populacji dziecięcej [14].

W sarkoidozie MTX jest wykorzystywany jako lek drugiego wyboru u dorosłych i dzieci, w przypadkach gdy steroidoterapia ogólna nie była skuteczna lub pojawiły się działania niepożądane wcześniejszych terapii.

W opisywanych przypadkach wykorzystywano dawkę MTX 10–15 mg/tydzień [15].

Są pojedyncze doniesienia na temat zastosowania MTX w leczeniu ziarniniaka obrączkowatego, bielactwa czy eozynofilowego zapalenia powięzi. Brakuje dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci [16].

Metotreksat w chorobach reumatologicznych

W leczeniu chorób reumatycznych u dzieci MTX stanowi złoty standard wśród syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby. 

Doustne dawki MTX u dzieci wynoszą zazwyczaj 10–20 mg/m2 (maksymalnie 25 mg/tydzień). Leczenie jest z reguły dobrze tolerowane. U dzieci, podobnie jak u osób dorosłych, istnieje możliwość wykorzystania MTX w formie podskórnej. Niektóre badania potwierdzają nawet większą skuteczność tej formy podania. 

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów to najczęściej stwierdzana forma zapalnych układowych chorób tkanki łącznej o nieznanej etiologii u dzieci do 16. r.ż. MTX stosowany doustnie lub podskórnie, wymieniany jest jako lek pierwszego rzutu, w przypadkach gdy steroidoterapia okazała się nieskuteczna [17].

MTX jest często stosowany w leczeniu twardziny ograniczonej (Morphea) zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Niskie dawki MTX mogą być łączone z ogólnymi glikokortykosteroidami, zwłaszcza w przypadkach o szybkim przebiegu. Opisywane dawki wynosiły 0,3–0,6 mg/kg/tydzień MTX i pulsy metyloprednisolonu 30 mg/kg/dzień przez 3 kolejne dni. Obserwowano redukcję stwardnień, fioletowego zabarwienia zmian (Lilac Ring), zmniejszenie zaniku tkanek miękkich [18].

Zapalenie skórno-mięśniowe jest miopatią zapalną, która charakteryzuje się występowaniem zmian skórnych. Choroba trudno poddaje się leczeniu. Leczeniem pierwszego rzutu są systemowe glikokortykosteroidy, jednak gdy to leczenie okazuje się nieskuteczne, zaleca się terapie łączone z MTX lub z CsA [19]. 

MTX jest stosowany w przypadkach podostrego tocznia rumieniowatego i tocznia rumieniowatego przewlekłego. Zalecanymi dawkami są 10–20 mg/m2/tydzień, jednak jest stosunkowo mało doniesień na temat skuteczności leku w populacji dziecięcej [20]. 

Przedstawione doniesienia potwierdzają dużą skuteczność MTX w leczeniu zarówno schorzeń dermatologicznych, jak i reumatologicznych. Konieczne jest ścisła współpraca lekarza z pacjentem, a niejednokrotnie współpraca lekarzy wielu specjalności. Pacjent powinien znać możliwe działania niepożądane i mieć świadomość konieczności monitorowania parametrów laboratoryjnych. Przy odpowiedniej kontroli MTX jest dobrze tolerowany, nawet gdy kuracja jest przewlekła.

Piśmiennictwo: 

1. Puig L. Methotrexate: new therapeutic approaches. Actas Dermosifiliogr. 2014 Jul-Aug;105(6):583–9.
2. Shen S., O’Brien T., Yap L.M., Prince H. M. Zastoswoanie metotreksatu w dermatologii – przegląd piśmiennictwa. Dermatologia po dyplomie. 3 (6), 2012.
3. Kumar B., Dhar S., Handa S., Kaur I. Methotrexate in childhood psoriasis. Pediatr Dermatol 1994;11:271–3.
4. Dogra S., Kumaran M.S., Handa S., Kanwar A.J. Methotrexate for generalized pustular psoriasis in a 2‑year‑old child. Pediatr Dermatol 2005;22:85–6.
5. Park Y.W., Yeom K.B., Kim K.H. Refractory atopic dermatitis in childhood: improvement with methotrexate? Ann Dermatol 2013;25:114–6.
6. Klein A., Landthaler M., Karrer S. Pityriasis rubra pilaris: A review of diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol 2010;11:157–70.
7. Lazaridou E., Fotiadou C., Tsorova C., Trachana M., Trigoni A., Patsatsi A., et al. Resistant pityriasis lichenoides et varioliformis acuta in a 3‑year‑old boy: Successful treatment with methotrexate. Int J Dermatol 2010;49:215–7.
8. Turan H., Baskan E.B., Tunali S., Yazici S., Saricaoglu H. Methotrexate for the treatment of generalized lichen planus. J Am Acad Dermatol 2009;60:164–6.
9. Smith T.J., Bystryn J.C. Methotrexate as an adjuvant treatment for pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1999;135:1275–6.
10. Wananukul S., Pongprasit P. Childhood pemphigus. Int J Dermatol 1999;38:29–35.
11. Royer M., Bodemer C., Vabres P., Pajot C., Barbarot S., Paul C., et al. Efficacy and tolerability of methotrexate in severe childhood alopecia areata. Br J Dermatol 2011;165:407–10.
12. Rettig P., Cron R.Q. Methotrexate used as a steroid‑sparing agent in non‑renal chronic Henoch‑Schönlein purpura. Clin Exp Rheumatol 2003;21:767–9.
13.  Akikusa J.D., Schneider R., Harvey E.A., Hebert D., Thorner P.S., Laxer R.M., et al. Clinical features and outcome of pediatric Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2007;57:837–44.
14. Gach J.E., Sabroe R.A., Greaves M.W., Black A.K. Methotrexate‑responsive chronic idiopathic urticaria: A report of two cases. Br J Dermatol 2001;145:340–3.
15. Baughman R.P., Costabel U., du Bois R.M. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:533–48, IX–X.
16. Al Ghondi K., Khurrum H. Methotrexate for the treatment of generalized vitiligo. Saudi Pharm J 2013;21:423–4.
17.  Heiligenhaus A., Michels H., Schumacher C. et al. Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Rhematol Int 2012; 32: 1121–1133.
18. Weibel L., Sampaio M.C., Visentin M.T., Howell K.J., Woo P., Harper J.I. Evaluation of methotrexate and corticosteroids for the treatment of localized scleroderma (morphoea) in children. Br J Dermatol 2006;155:1013–20.
19. Stringer E., Feldman B.M. Advances in the treatment of juvenile dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 2006;18:503–6.
20. Kuhn A., Specker C., Ruzicka T., Lehmann P. Methotrexate treatment for refractory subacute cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 2002;46:600–3.