Rola mikrobiomu skóry w atopowym zapaleniu skóry u dzieci – od patogenezy do praktyki klinicznej

Atopowe zapalenie skóry (AZS, wyprysk atopowy) jest najczęstszą przewlekłą, nawrotową, zapalną chorobą skóry wieku dziecięcego i najistotniejszą jednostką w grupie dziecięcych chorób wypryskowych, których diagnostykę różnicową i klasyfikację omówiono odrębnie [1]. Charakteryzuje się uporczywym świądem, suchością skóry oraz zmianami wypryskowymi o typowej dla wieku morfologii i lokalizacji. Choroba dotyczy do 20% dzieci i 2–8% dorosłych w krajach wysoko rozwiniętych. U około 60% chorych ujawnia się w pierwszym roku życia, a u 85% przed 5. rokiem życia (r.ż.) [2, 3]. AZS jest chorobą o przebiegu przewlekłym i nawrotowym – okresy remisji przeplatają się z zaostrzeniami, a jej istotą jest współistnienie defektu bariery naskórkowej, zapalenia typu 2 (Th2), świądu oraz – co jest przedmiotem szczególnego zainteresowania ostatniej dekady – dysbiozy mikrobiomu skóry z dominacją Staphylococcus aureus [2].

Choroba istotnie obniża jakość życia dziecka i całej rodziny (zaburzenia snu, drażliwość, stygmatyzacja, koszty leczenia), a ponadto stanowi pierwszy etap tzw. marszu alergicznego – u części pacjentów poprzedza rozwój alergii pokarmowej, astmy oskrzelowej i alergicznego nieżytu nosa [2, 3].

Patogeneza

Patogeneza AZS jest wieloczynnikowa i obejmuje cztery wzajemnie napędzające się elementy: genetycznie uwarunkowany defekt bariery naskórkowej, odpowiedź odpornościową typu 2, zaburzenia unerwienia i świąd oraz dysbiozę mikrobiomu skóry.

Defekt bariery naskórkowej. Najsilniejszym znanym genetycznym czynnikiem ryzyka AZS są mutacje utraty funkcji genu filagryny (FLG), białka kluczowego dla agregacji keratyny, uwodnienia warstwy rogowej i wytwarzania naturalnego czynnika nawilżającego (NMF) [4]. Niedobór filagryny prowadzi do wzrostu przeznaskórkowej utraty wody (TEWL), alkalizacji powierzchni skóry oraz ułatwionej penetracji alergenów, drażniących substancji i drobnoustrojów. Wtórnie, pod wpływem cytokin pochodzących z limfocytów Th2 (IL-4, IL-13), dochodzi do zahamowania ekspresji filagryny, lorykryny i inwolukryny także u pacjentów bez mutacji FLG oraz do zmniejszenia syntezy ceramidów i lipidów międzykomórkowych.

Zapalenie typu 2. W skórze zmienionej dominują limfocyty Th2 wydzielające IL-4, IL-13 i IL-31 (tzw. cytokina świądu), wspierane przez alarminy pochodzenia keratynocytarnego (TSLP, IL-25, IL-33) uwalniane w odpowiedzi na uszkodzenie naskórka. IL-4 i IL-13 nie tylko podtrzymują zapalenie i produkcję IgE, ale również bezpośrednio osłabiają barierę oraz hamują wytwarzanie peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP) – katelicydyny LL-37 i β-defensyn, co tłumaczy wyjątkową podatność skóry atopowej na zakażenia bakteryjne i wirusowe [5].

Świąd i błędne koło drapania. Świąd, nasilany przez IL-31, histaminę, proteazy (w tym proteazy S. aureus i roztoczy) oraz suchość skóry, prowadzi do drapania, które mechanicznie uszkadza naskórek, nasila uwalnianie alarmin i ułatwia wnikanie drobnoustrojów, zamykając błędne koło: świąd → drapanie → uszkodzenie bariery → zapalenie i kolonizacja → świąd.

Dysbioza mikrobiomu. Badania metagenomiczne wykazały, że zaostrzenia AZS są ściśle związane ze spadkiem różnorodności mikrobiologicznej skóry i ekspansją S. aureus [6]. Zagadnienie to omówiono szczegółowo w dalszej części artykułu.

Współczesne ujęcie patogenezy AZS opiera się na koncepcji osi bariera-mikrobiom-odporność – trzy układy pozostają w dynamicznej równowadze, w której integralność bariery warunkuje selekcję mikrobiomu, mikrobiom kalibruje próg aktywacji immunologicznej, a układ odpornościowy reguluje odnowę i przepuszczalność bariery. Naruszenie któregokolwiek z tych elementów inicjuje błędne koło dysbiozy i przewlekłego zapalenia, dlatego skuteczna terapia musi jednocześnie naprawiać barierę, modulować mikrobiom i normalizować oś cytokinową [7].

Kryteria rozpoznania AZS u dzieci

Rozpoznanie AZS jest kliniczne – nie istnieje żaden pojedynczy test laboratoryjny potwierdzający chorobę. Złotym standardem pozostają kryteria Hanifina i Rajki [8], w praktyce ambulatoryjnej często stosuje się prostsze kryteria Grupy Roboczej Wielkiej Brytanii (UK Working Party) [9].

Kryteria Hanifina i Rajki – rozpoznanie wymaga spełnienia co najmniej 3 z 4 kryteriów większych, tj.:

• świąd skóry,
• przewlekły i nawrotowy przebieg,
• typowa morfologia i lokalizacja zmian (u niemowląt: twarz, policzki, owłosiona skóra głowy, wyprostne powierzchnie kończyn z oszczędzeniem okolicy pieluszkowej, u dzieci starszych i młodzieży: zgięcia łokciowe i podkolanowe, szyja, nadgarstki, powieki, lichenizacja zgięć),
• dodatni osobniczy lub rodzinny wywiad atopowy (AZS, astma, alergiczny nieżyt nosa),

oraz co najmniej 3 z kilkunastu kryteriów mniejszych, m.in.: suchość skóry, rybia łuska, natychmiastowe reakcje w testach skórnych, podwyższone stężenie IgE, wczesny początek, skłonność do zakażeń skóry – zwłaszcza S. aureus i HSV, zapalenie czerwieni warg, nawrotowe zapalenie spojówek, fałd Dennie-Morgana, zacienienie oczodołów, przebarwienie szyi, biały dermografizm, świąd po spoceniu, nietolerancja wełny, zaostrzenia pod wpływem emocji i pokarmów.

Kryteria UK Working Party: warunek konieczny – swędząca dermatoza w ciągu ostatnich 12 miesięcy, plus co najmniej 3 z 5: początek przed 2. r.ż., zajęcie zgięć w wywiadzie, uogólniona suchość skóry w wywiadzie, współistnienie astmy lub kataru siennego (u dzieci <4 lat – atopia u krewnego I stopnia), widoczny wyprysk zgięciowy (u dzieci <4 lat – wyprysk policzków, czoła i wyprostnych powierzchni kończyn) [9].

W diagnostyce różnicowej u dzieci należ...