Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadków

31 maja 2018

NR 6 (Grudzień 2015)

Profilaktyka meningokokowa u dzieci
– co lekarz pediatra powinien wiedzieć?

0 62

Neisseria meningitidis (meningokok) jest najważniejszym czynnikiem etiologicznym bakteryjnych, występujących endemicznie lub epidemicznie, zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) lub piorunujących posocznic, czyli inaczej inwazyjnej choroby meningokokowej (IChM). Jest to najszybszy zabójca spośród wszystkich bakterii otoczkowych. Zdecydowaną większość IChM wywołują mikroorganizmy należące do serogrup posiadających następujące polisacharydy otoczkowe (capsular polysaccharides): A, B, C, X, W135 lub Y [1].

Epidemiologia

W Europie zapadalność na IChM waha się od 0,2 do14/100 000 mieszkańców i większość wywoływana jest przez serogrupę B, zwłaszcza w krajach, w których wprowadzono masowe szczepienia skoniugowanymi szczepionkami przeciwko serogrupie C, jak np. w Wielkiej Brytanii [2]. W Polsce według ostatnich danych KOROUN (Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego) i PZH zapadalność waha się w ostatnich latach w granicach 0,54–0,76/100 000. W ostatnich latach 54% zakażeń wywoływanych jest przez serotyp B, a 32% przez serotyp C [3, 4]. Blisko połowa wszystkich zakażeń meningokokowych dotyczy dzieci poniżej 5. r.ż., a prawie jedna piąta dzieci poniżej 1. r.ż. Są rejony świata, w których zapadalność sięga w okresach epidemicznych > 1000/100 000 (Afryka Subsaharyjska) [2, 5].

Meningokoki są zwykle bezobjawowymi bytownikami jamy nosowo-gardłowej i przenoszone są na najbliższe osoby drogą kropelkową. Nosicielstwo nosowo-gardłowe dotyczy 4–35% zdrowych ludzi dorosłych. Szczególnie często nosicielstwo występuje w populacjach zamkniętych, takich jak internaty czy np. jednostki wojskowe. 

Neisseria meningitidis

Jest gram-ujemną dwoinką chorobotwórczą jedynie dla człowieka. W oparciu o strukturę polisacharydów otoczkowych wyróżnia się 12 grup serologicznych (A, B, C, 29E, H, I, K, L, W135, X, Y i Z). Dalsza klasyfikacja uwzględnia odpowiednio białka błony zewnętrznej klasy 1 (PorA), klasy 2 (PorB) i lipopoli(oligo)sacharydy klasa 3 [1].

Sytuacja serotypowa jest niestabilna, obserwuje się bowiem tzw. capsule switching między serogrupami w przebiegu rekombinacji zachodzącej in vivo między meningokokami podczas naturalnego nosicielstwa nosowo-gardłowego kilku serotypów. Zmiany zachodzą także na drodze wbudowywania DNA pochodzącego od innych bakterii komensalnych i bakteriofagów [5]. 

Patogeneza zakażenia

Pierwszym etapem IChM jest przylgnięcie meningokoka, dzięki obecności powierzchownych fimbrii (pili), do powierzchni nieurzęsionego nabłonka jamy nosowo-gardłowej. Następnie meningokoki namnażają się 
i tworzą mikrokolonie. W sprzyjających okolicznościach bakterie pokonują barierę nabłonkową i przedostają się do krwi, wywołując uogólnioną infekcję. We krwi meningokoki niezwykle szybko i obficie się namnażają. W tej sytuacji może także dojść do translokacji patogenu z krwi, poprzez barierę krew-mózg, do płynu mózgowo-rdzeniowego i ZOMR. Obecność meningokoka we krwi prowadzi do bardzo silnej odpowiedzi zapalnej 
z aktywacją układu dopełniacza i wykrzepiania śródnaczyniowego. Lipooligosacharyd (LOS) jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za indukowanie odporności komórkowej i pełni kluczową rolę w wywoływaniu choroby meningokokowej. Indukcja odporności komórkowej przez LOS stymuluje sekrecję różnych cytokin, w tym m.in. IL-6, TNF-α, chemokin, aktywnych rodników tlenowych i tlenku azotu uszkadzających śródbłonki 
i naczynia włosowate, co wieść może do obserwowanej często martwicy tkanek obwodowych i niewydolności wielonarządowej [1]. Wydaje się, że na wrażliwość na zakażenie, ciężkość przebiegu i rokowanie wpływają czynniki genetyczne gospodarza [5]. 

Czynniki ryzyka IChM

Należą do nich:

  • zaburzenia układu odpornościowego (leczenie immunosupresyjne, defekty układu dopełniacza itp.),
  • brak śledziony (wrodzony, pourazowy) lub czynnościowa jej dysfunkcja (w chorobach autoimmunizacyjnych, celiakii itp.),
  • nowotwory złośliwe,
  • przewlekłe choroby nerek i wątroby,
  • bliski kontakt z chorym lub materiałem zakaźnym,
  • przebywanie w zakładach opieki zbiorowej i zbiorowiskach,
  • intymne, bliskie kontakty z nosicielem lub chorym.

Skutki IChM

Większość nieleczonych IChM (posocznica, ZOMR) kończy się zgonem. Nawet jednak przy prawidłowym leczeniu 10% chorych umiera w pierwszych 24–48 godzinach od pojawienia się objawów chorobowych [6]. Około 10–20% tych, którzy przeżyli meningokokowe ZOMR, ma różnego typu konsekwencje w postaci opóźnienia psychoruchowego lub umysłowego, głuchoty, padaczki lub innych schorzeń neurologicznych [7].

Gwałtowność przebiegu IChM, jej następstwa, a także trudności we wdrożeniu skutecznej i rozpoczętej na czas terapii wskazują, że jedyną efektywną drogą maksymalnego ograniczenia IChM są szczepienia.

Szczepionki przeciwmeningokokowe 

Obecnie na rynku światowym dostępne są polisacharydowe i skoniugowane (połączenie polisacharydu otoczkowego z różnego typu białkiem nośnikowym) szczepionki przeciwmeningokokowe.

Szczepionki polisacharydowe stymulują co prawda powstanie przeciwciał odpornościowych, jednak w przeciwieństwie do szczepionek skoniugowanych gorzej stymulują (lub w niektórych grupach wieku wcale nie stymulują) pamięć odpornościową i nie eradykują meningokoka z jamy nosowo-gardłowej. 

Szczepionki skoniugowane stymulują pamięć odpornościową i prowadzą do eradykacji niezależnie od wieku. W stosunku do polisacharydów serogrup A, C, W135 i Y dostępne są oba rodzaje szczepionek. 

Do niedawna nie było na rynku uniwersalnej szczepionki przeciw meningokokom serogrupy B. Powodem była słaba immunogenność polisacharydu B, który na dodatek wykazuje podobieństwo do ludzkich cząsteczek N-CAM (ang. Neural Cell Adhesion Molecule) (mimikra antygenowa) występujących w ośrodkowym układzie nerwowym. 

Tab. 1. Szczepionki polisacharydowe przeciw Neisseria meningitidis

Producent Nazwa  Przeciw serogrupie 5–10 mg/kg w 2–3 dawkach, maks. 2 × 150 mg
Sanofi-Pasteur Meningo A+C®  A i C   zarejestrowana w Polsce           
 tylko do podawania podskórnego
 do stosowania > 2. r.ż.
Sanofi-Pasteur  Menomune®  A,C,Y,    W-135  niezarejestrowana w Polsce       
 tylko do podawania podskórnego
GlaxoSmithKline/
/Pfizer    
Mencevax ACWY®  A, C, Y,     W-135    niezarejestrowana w Polsce         
 tylko do podawania podskórnego

W warunkach naturalnych po zakażeniu serogrupą B powstaje słaba i krótkotrwała odpowiedź odpornościowa, przede wszystkim w klasie IgM. Na świecie opracowano i stosowano co prawda kilka szczepionek przeciw meningokokom serogrupy B opartych nie na polisacharydach otoczkowych, a wykorzystujących białka błony zewnętrznej meningokoka, tzw. szczepionki OMV (ang. outer membrane vesicles), niestety były one skuteczne tylko przeciw konkretnemu szczepowi epidemicznemu, którego antygeny wykorzystano do produkcji konkretnej szczepionki lub przeciw szczepom mającym przynajmniej część antygenów, takich samych jak szczep szczepionkowy.

Do krajów, które stosowały bądź nadal stosują takie szczepionki, należą: Brazylia, Francja, Kuba, Norwegia i Nowa Zelandia [8]. 

WHO opracowała wymagania jakościowe dotyczące produkcji i kontroli polisacharydowych szczepionek meningokokowych grupy A i C [9] i szczepionek skoniugowanych [10, 11]. Ocena skuteczności klinicznej (ang. efficacy) szczepionek przed ich dopuszczeniem na rynek jest, ze względu na niską zapadalność na IChM, praktycznie niewykonalna. Skuteczność szczepionek szacuje się więc, oceniając poszczepienne miano przeciwciał bakteriobójczych (ang. serum bactericidal antibody assay – SBA), badanych w testach z użyciem komplementu ludzkiego (hSBA) bądź króliczego (rSBA). Za zabezpieczające przed IChM uważa się miana przeciwciał > 4 (hSBA) lub > 8 przy zastosowaniu rSBA.

Aktualne badania z Wielkiej Brytanii nad względną nieskutecznością szczepień skoniugowanymi szczepionkami przeciw meningokokom C (brak długotrwałej odporności) wskazują, że utrzymywanie się specyficznych przeciwciał lepiej koreluje z długotrwałą odpornością niż zdolność do wywoływania efektu boosterowego po ponownym kontakcie z antygenem [12].

Szczepionki polisacharydowe

Na rynku światowym dostępne są szczepionki dwuwalentne (A i C), trzywalentne (A, C i W135) i czterowalentne (A, C, W135, Y). Są to szczepionki bezadiuwantowe. Mogą być podawane w postaci jednej dawki dzieciom > 2. r.ż. Działania niepożądane są zwykle niewielkie (jedno-, dwudniowy ból i zaczerwienienie w miejscu iniekcji – 4–56%; przemijająca gorączka u < 5%, głównie u dzieci; uogólnione reakcje alergiczne szacuje się na < 0,1/100 000 dawek, a odczyny anafilaktyczne na < 0,1/100 000 szczepionych) [13]. 

Immunogenność i kliniczna efektywność dla serogrupy A i C została dokładnie określona. Analiza Cochrane wykazała, że szczepionki polisacharydowe w stosunku do serogrupy A mają krótkoterminową efektywność wynoszącą 
u dzieci ≥ 2. r.ż. i u dorosłych od 85 do 100% [14]. Polisacharydserogrupy C jest słabo immunogenny u dzieci < 18–24 mie-
sięcy, obserwuje się także gorszą odpowiedź odpornościową na kolejne dawki (ang. hiporesponsiveness) [15]. 

Skuteczność kliniczna MPSV C (ang. meningococcal polysaccharide vaccine C) podczas epidemii w Kanadzie wyniosła 76% i była wyższa u nastolatków niż u dzieci < 5. r.ż. [16]. Skuteczność kliniczna MPSV A jest wyższa i wynosi 100%, nawet u dzieci w wieku 3–24 miesięcy zaszczepionych dwiema dawkami lub tylko jedną > 2. r.ż. [17]. 

Serogrupy W135 i Y są immunogenne u dzieci > 2. r.ż. i u dorosłych [13]. Szczepionki polisacharydowe, choć skuteczne, nie zmniejszają niestety nosicielstwa nosowo-gardłowego [18, 19]. Szczepionki polisacharydowe ze względu na stosunkowo krótkie utrzymywanie się przeciwciał (2–3 lata) stosowane są głownie w ogniskach epidemicznych, u podróżujących i chorych z obniżoną odpornością. W tab. 1. zestawiono poliwalentne szczepionki polisacharydowe przeciw N. meningitidis.

Szczepionki skoniugowane

Dostępne obecnie szczepionki mogą być monowalentne (A lub C) lub czterowalentne (A, C, W135, Y). Spotyka się także szczepionki skojarzone – Haemophilus influenzae typ B z Neisseria meningitidis typ C (HibMenC) – Menitorix® (GSK).

Komponentami białkowymi są albo toksoid błoniczy, albo nietoksyczny mutant toksyny błoniczej (CRM197), albo toksoid tężcowy. Zaletą szczepionek skoniugowanych jest to, że dają długotrwałą pamięć odpornościową (w tym zakażeniu w przeciwieństwie do zakażeń pneumokokowych bez istotnego znaczenia praktycznego), podawanie kolejnych dawek nie zmniejsza odpowiedzi odpornościowej, prowadzą do redukcji nosicielstwa nosowo-gardłowego i wywołują zjawisko odporności populacyjnej. Wiele krajów włączyło skoniugowane szczepionki do swoich PSO. Wszystkie one są bezpieczne.

Skoniugowane szczepionki przeznaczone dla serogrupy C

W Polsce zarejestrowane są: NeisVac-C® (Baxter/Pfizer) z toksoidem tężcowym MCC-TT oraz Meningitec® (Wyeth obecnie Pfizer) z CRM197. Każda z tych szczepionek zawiera polisacharydy grupy C w dawce po 10 mikrogramów. Są one przeznaczone do uodpornienia dzieci > 2. m.ż. i dorosłych. Niemowlętom w wieku 2–11 miesięcy podaje się dwie dawki w odstępie co najmniej dwóch miesięcy oraz dawkę przypominającą po około roku życia [20]. Badania immunogenności u młodzieży i dorosłych wykazały znamienny wzrost średnich geometrycznych mian w miesiąc po szczepieniu [21] i są one również wysoce immunogenne u niemowląt i małych dzieci [22]. Wysokie miana uzyskuje się także w przypadku łącznego podawania z innymi szczepionkami [23]. Meningitec® można podawać równoczasowo z: OPV < IPV, HBV, DTPw, DTPa, Hib, MMR, PCV10 i PCV13, a NeisVac-C® z: DTPa, IPV, Hib, MMR, DTPw, PCV10, PCV13.

Immunogenność polisacharydów w poszczególnych MCV C jest różna. W odróżnieniu od MCV C CRM197 w szczepionce z białkiem TT, polisacharydy pozbawione zostały grup acetylowych w pozycji 7. i 8. łańcucha 
(MCV CdeOTT ), co znacznie poprawiło odpowiedź odpornościową [24]. Wykazano nie tylko wyższy odsetek zaszczepionych osób, które osiągnęły miano SBA > 1:8 i wyższą średnią geometryczną stężenia przeciwciał bakteriobójczych (GMT SBA), ale także lepszą awidność powstałych w odpowiedzi na szczepienie przeciwciał. Wysoka awidność przeciwciał jest dowodem ich dojrzałości oraz wysokiego powinowactwa do antygenu, co może mieć praktyczne znaczenie w gwałtownie przebiegających przypadkach ICHM. Wykazano także, że mimo spadku miana SBA w sześć miesięcy po szczepieniu średnia geometryczna wskaźnika awidności nadal wzrastała [25].
Badania odpowiedzi poszczepiennej u przedszkolaków wykazały wyższą immunogenność pojedynczej dawki szczepionki MCV CdeOTT niż skoniugowanych szczepionek z „normalnie” acetylowanym wielocukrem. Po szczepionce MCV CdeOTT 100% przedszkolaków osiągnęło miano > 1:8 przeciwciał bakteriobójczych (rSBA), podczas gdy po dwóch innych szczepionkach MCC CRM197 odpowiednio: 92% i 91%. Średnia geometryczna miana (GMT) przeciwciał bakteriobójczych po szczepionce MCC(deO) TT była znamiennie wyższa 564 (95% CI 406–783) niż po obu szczepionkach MCC CRM197 odpowiednio: 123 (95% CI 78–193) oraz 141 (95% CI 90–2...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy

    Piotr Albrecht

    prof. dr hab. n. med.; specjalista z pediatrii, gastroenterologii i gastroenterologii dziecięcej. Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM.

    Autor ponad 197 publikacji, IF >55; liczba cytowań z bazy Scopus – 391 bez autocytowań; h index = 10. Ponad 16 tysięcy endoskopii górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego z polipektomiami, rozszerzaniem przełyku i usuwaniem różnorodnych ciał obcych z żołądka i przełyku. Popularyzator nauki i wiedzy: redaktor naukowy podręcznika: Gastroenterologia Dziecięca – Przewodnik lekarza praktyka – Czelej 2014 oraz tłumaczenia z języka niemieckiego podręcznika: S. Illing, S. Spranger, „Pediatria – Poradnik kliniczny”. Urban&Partner, Wrocław 2001; 16 lat współpracy z miesięcznikiem „Dziecko” – konsultacje, własna dwustronicowa rubryka odpowiedzi na pytania rodziców; autor rozdziału: „Pierwsza pomoc”, w wydawnictwie pt. Rower, Pascal, 2004; autor książek: Albrecht P, Niecikowska O. „Rodzice pytają, pediatra odpowiada”. Prószyński i S-ka, 2000, Warszawa; Szajewska H, Albrecht P. „Jak żywić niemowlęta i małe dzieci”. PZWL – ostatnie wydanie 2009. Redaktor naczelny czasopisma „Pediatria Współczesna – Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka”, redaktor prowadzący „Forum Pediatrii Praktycznej”. Członek Zarządu Głównego PTP, konsultant wojewódzki – gastroenterologia dziecięca. Zainteresowania: narciarstwo, kajakarstwo, muzyka, ogrodnictwo, majsterkowanie.