Pokrzywka u dzieci

Wykwitem charakterystycznym dla pokrzywki jest bąbel pokrzywkowy. Z definicji jest to zmiana płasko-wyniosła, barwy czerwonej lub porcelanowobiałej, nagle pojawiająca się i ustępująca bez pozostawienia śladu do 24 godzin. Objawem towarzyszącym jest świąd. Uważa się, że około 15–25% populacji doświadczyło co najmniej jednego epizodu pokrzywki w swoim życiu, głównie postaci ostrej (PO). Pokrzywka rzadko występuje w dzieciństwie (3,4% w Wielkiej Brytanii, 4,4% w Niemczech, 5,4% w Danii). Dane te dotyczą postaci ostrej. Odsetek pokrzywki przewlekłej (PP) u dzieci to 0,1–0,3%. Jednak według najnowszych danych częstość PP wśród dzieci w Korei wynosiła 1,8%. Przyczynę PP u dzieci można wykryć w 21–55% przypadków. Czas trwania PP zwykle nie przekracza 5–10 lat [1].

Patomechanizm powstawania zmian

Aktywacja skórnych komórek tucznych i uwalnianie z nich mediatorów odgrywa kluczową rolę w patogenezie pokrzywki. Głównym mediatorem jest histamina, która indukuje uwalnianie neuropeptydów (substancja P, endorfiny, enkefaliny) przez zakończenia nerwowe. Komórki tuczne są również zdolne do wytwarzania cząsteczek naczynioaktywnych (m.in. TNF-α, IL-6) bez degranulacji komórek tucznych. 

Bąbel pokrzywkowy charakteryzuje się obrzękiem górnych warstw skóry właściwej oraz poszerzeniem postkapilarnych naczyń krwionośnych i naczyń limfatycznych. Jeżeli proces chorobowy umiejscowiony jest w głębszych warstwach skóry właściwej i/lub obejmuje tkankę podskórną, wówczas jest to obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego). Objawy obrzęku naczynioruchowego najczęściej lokalizują się w obrębie twarzy (powieki, wargi) oraz narządów płciowych. W przypadku obrzęku naczynioruchowego klasycznymi objawami podmiotowymi są ból i uczucie rozpierania, a objawy kliniczne mogą utrzymywać się do 72 godzin.

W bioptacie skórnym pobranym z obszaru bąbla pokrzywkowego stwierdza się obecność mieszanego nacieku okołonaczyniowego złożonego z neutrofili i/lub eozynofili, makrofagów i limfocytów T – pomocniczych (Th). W przypadku pokrzywki opóźnionej z ucisku wspomniany naciek komórkowy obejmuje środkowe i dolne warstwy skóry właściwej, czyli lokalizuje się nieco głębiej niż w innych odmianach choroby. Nacieki okołonaczyniowe zawierające TNF-α, IL-3, IL-8 stwierdzono również w skórze niezmienionej, otaczającej bąble pokrzywkowe. Z klinicznego punktu widzenia bąble pokrzywkowe są bardzo charakterystyczne i nie wymagają potwierdzenia histologicznego. Biopsja skóry ma decydujące znaczenie w nietypowych przypadkach, przykładowo w podejrzeniu pokrzywkowego zapalenia naczyń (ang. urticarial vasculitis) [2–3].

Podział pokrzywki

Istnieje kilka odmiennych klasyfikacji pokrzywki, które uwzględniają zarówno czas trwania procesu chorobowego, jak i różnorodne czynniki etiopatogenetyczne. Podstawowy podział odnosi się do czasu trwania objawów. PO charakteryzuje się występowaniem bąbli pokrzywkowych w okresie do 6 tygodni od pierwszego epizodu pokrzywkowego. O PP mówimy wówczas, gdy wysiewy bąbli pokrzywkowych występują w czasie przekraczającym 6 tygodni. Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy charakteryzują się szerokim spektrum manifestacji klinicznych. Należy podkreślić fakt, że w przypadku konkretnego pacjenta można stwierdzić objawy różnych odmian pokrzywki, co oczywiście jest trudnym aspektem zarówno diagnostycznym, jak i terapeutycznym. Wspomniana powyżej heterogenność etiopatogenetyczna schorzenia praktycznie uniemożliwia stworzenie klasyfikacji, która zyskałaby powszechną akceptację. Możliwe jest jedynie opracowanie stale modyfikowanych i uaktualnianych wersji uwzględniających nowoczesną wiedzę teoretyczną i praktyczną na temat pokrzywki. W listopadzie 2012 r. międzynarodowa grupa ekspertów zrzeszonych m.in. w takich towarzystwach jak EAACI, 

GA2LEN, EDF oraz WAO przedstawiła nową klasyfikację pokrzywek, która została zaprezentowana w tabeli 2 [4].

Również w 2012 r., w Berlinie, podczas międzynarodowego sympozjum na temat pokrzywki, opracowano nową klasyfikację choroby, co przedstawiono w tabeli poniżej [5].

Uważa się, że w przypadku ostrego wysiewu bąbli pokrzywkowych, u 63% pacjentów podejrzanym czynnikiem wywołującym są zazwyczaj pokarmy. Jednak w zdecydowanie mniejszym odsetku udaje się potwierdzić faktyczną alergię na podejrzany pokarm. Wiadomo też, że leki mogą stymulować pojawianie się objawów, zarówno jako alergeny, jak również jako pseudoalergeny. Jedną z najważniejszych grup leków, wywołujących objawy pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego, są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz antybiotyki z grupy penicylin. Inną, częstą przyczyną ostrego wysiewu bąbli pokrzywkowych/obrzęku naczynioruchowego jest czynnik infekcyjny, a zwłaszcza ostra infekcja górnych dróg oddechowych o etiologii wirusowej. U niektórych pacjentów zażycie z tego powodu preparatów NLPZ powoduje wysiew bąbli i/lub wystąpienie obrzęku naczynioruchowego. W takich przypadkach infekcja, lek lub oba czynniki wspólnie indukować mogą objawy chorobowe.

W zakresie pokrzywek o podłożu odpornościowym ważną rolę odgrywa I typ reakcji immunologicznej według klasyfikacji Gella i Coombsa. Jest to natychmiastowa interakcja antygenu z przeciwciałami IgE związanymi z receptorami FcεRI komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych. Najczęstszymi alergenami odpowiedzialnymi za ten rodzaj reakcji są: lateks, alergeny powietrznopochodne oraz pokarmowe.

Drugi mechanizm odpornościowy związany jest z udziałem kompleksów immunologicznych (III mechanizm reakcji nadwrażliwości). Ten typ reakcji odpowiedzialny jest za powstanie choroby posurowiczej. Objawy rozwijają się od 4 do 14 dni po ekspozycji na nowy alergen. Na skutek reakcji powstają przeciwciała, które tworzą kompleksy immunologiczne z jeszcze obecnym alergenem. W efekcie zachodzącej reakcji dochodzi do uszkodzenia ściany naczyń krwionośnych i powstania zmian skórnych, które najczęściej mają charakter bąbli pokrzywkowych oraz zmian plamiczych. Dodatkowo może rozwinąć się zapalenie nerwów obwodowych, zapalenie błon surowiczych i ostre zapalenie kłębuszków nerwowych.

Pokrzywki nieimmunologiczne są najczęstsze i mają zróżnicowaną etiopatogenezę. Największą grupę stanowią pokrzywki wywołane. Wystąpienie bąbli pokrzywkowych poprzedzone jest działaniem określonych bodźców fizykalnych. Mechanizm powstawania objawów w tej grupie pokrzywek nie jest do końca poznany, natomiast podkreśla się udział układu dopełniacza, kinin, fibrynolizy, prostaglandyn oraz leukotrienów. Objawy kliniczne pojawiają się w miejscu ekspozycji na określony bodziec fizykalny. Najczęstszą pokrzywką fizykalną, należącą do grupy PPW, jest dermografizm. Proces chorobowy związany jest z obniżonym progiem wrażliwości skóry na ucisk. Po zadziałaniu czynnika sprawczego pojawia się rumień, następnie intensywny świąd, czego skutkiem jest drapanie i w fazie końcowej powstają bąble pokrzywkowe o typowym, linijnym układzie. 

Dla pokrzywki opóźnionej z ucisku charakterystyczne jest występowanie głębokiego, niekiedy bolesnego obrzęku tkanki podskórnej. Objawy występują po 
3–12 godzinach po epizodzie przedłużonej ekspozycji skóry na ucisk. Objawy występują głównie na dłoniach i podeszwach i częściej dotyczą mężczyzn. W obrazie histologicznym bioptatu widoczny jest naciek złożony z granulocytów kwasochłonnych oraz podwyższone stężenie IL-6 w badanej tkance. 

Pokrzywka z zimna występować może w formie wrodzonej lub nabytej. W przypadku postaci wrodzonej dziedziczenie jest autosomalne dominujące. Postać nabyta może być idiopatyczna lub objawowa. Zgodnie z konsensusem EAACI, wrodzona postać pokrzywki z zimna nie jest zaliczana do spektrum pokrzywek. Za powstanie objawów w postaci idiopatycznej odpowiedzialna jest degranulacja mastocytów na drodze immunologicznej lub nieimmunologicznej najczęściej przy współudziale IgE. Czynnikiem wywołującym jest ekspozycja skóry na niską temperaturę, a zwłaszcza na nagły jej spadek. Postać objawowa występuje stosunkowo rzadko. Jej przyczyną może być obecność aktywnych białek surowiczych należących do krioglobulin, ukąszenia owadów błonkoskrzydłych, współistnienie innych chorób, takich przykładowo jak mononukleoza zakaźna, stosowanie antykoncepcji bądź też terapia przeciwgrzybicza. 

Pokrzywka świetlna rzadko jest spotykana w naszej szerokości geograficznej. Za powstawanie objawów odpowiedzialne jest promieniowanie UVB o długości fali 280–760 nm. Wyróżnia się dwa podtypy pokrzywki świetlnej: podtyp I, przebiegający w mechanizmie IgE – zależnej reakcji na specyficzny fotoalergen powstający specyficznie, tylko u osób prezentujących objawy pokrzywki świetlnej, oraz podtyp II jako reakcja IgE – zależna w odniesieniu do niespecyficznego fotoalergenu, który obecny jest również u osób zdrowych. Pokrzywka świetlna może mieć charakter objawowy w przebiegu takich chorób jak przykładowo porfiria skórna późna.

Pokrzywka cieplna jest rzadką odmianą pokrzywki fizykalnej. Jest wywołana bezpośrednim kontaktem skóry z gorącymi przedmiotami lub gorącym powietrzem o temperaturze od 38°C do powyżej 50°C.

Z kolei dla pokrzywki cholinergicznej charakterystyczne jest występowanie silnie swędzących, drobnych bąbli pokrzywkowych, najczęściej po gorącej kąpieli, wysiłku, gorączce lub w związku ze stresem. Czynnikiem odpowiedzialnym może być również spożycie pikantnych potraw lub wypicie alkoholu. Wydaje się, że podstawowe znaczenie w tym rodzaju pokrzywki ma nadwrażliwość na acetylocholinę, a zmiany skórne powstają na skutek pobudzenia cholinergicznych włókien aferentnych gruczołów potowych. Objawy najczęściej nie wywołują objawów ogólnych i nie wymagają bezpośredniej pomocy 
medycznej. 

Rzadką odmianą pokrzywki fizykalnej jest pokrzywka wibracyjna. Objawy pojawiają się po ekspozycji na wibracje.
Oprócz bąbli pokrzywkowych obserwuje się czasem rozwój objawów obrzęku naczynioruchowego. 

Pokrzywka kontaktowa jest definiowana jako pojawianie się bąbli pokrzywkowych w miejscach eksponowanych na określone substancje chemiczne, pokarmy, rośliny, leki lub kosmetyki. Wykwity skórne mogą następnie rozprzestrzeniać się i obejmować okolice ciała, które nie miały kontaktu z substancją sprawczą.

Pokrzywka wodna jest rzadką odmianą choroby. Wydaje się, że sama woda nie jest czynnikiem wywołującym rozwój objawów pokrzywki, lecz są to rozmaite elementy roślinne, zwierzęce, chemiczne itd., które są w niej zawarte.
W tym przypadku bąble są najczęściej drobne, przypominające objawy pokrzywki cholinergicznej. 

Niezwykle istotne z punktu widzenia procesu diagnostycznego i leczenia są przypadki pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego o charakterze objawowym. Wysiew bąbli pokrzywkowych może być, jak wiadomo, procesem towarzyszącym w przebiegu toczącego się procesu chorobowego o rozmaitym podłożu etiopatologicznym. Objawy pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego mogą wystąpić w przypadku obecności patologicznych protein, kompleksów immunologicznych oraz w przebiegu różnych autoimmunizacyjnych chorób tkanki łącznej, takich jak np. toczeń układowy, zespół Sjögrena lub reumatoidalne zapalenie stawów. W niektórych przypadkach pokrzywka jest zwiastunem toczącego się procesu nowotworowego. 

Wśród innych czynników etiologicznych PP wymienia się infekcje wirusowe, bakteryjne, grzybicze, zarówno o przebiegu ostrym, jak i przewlekłym. Infestacje pasożytnicze są częstym czynnikiem etiologicznym w populacji dziecięcej, a istotnym parametrem laboratoryjnym w takich przypadkach bywa stwierdzana u chorych eozynofilia obwodowa. U ok. 30% osób z pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym rozpoznaje się infekcję Helicobacter pylori (H. pylori). Mechanizm, na którego drodze dochodzi do powstawania wykwitów, nie został do końca wyjaśniony. Niektórzy badacze sugerują możliwy wpływ H. pylori na produkcję autoprzeciwciał, ze względu na immunogenność polisacharydów komórkowych. Bierze się również pod uwagę możliwość zużywania składowych komplementu, prowadzące do powstania objawów pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego. Wielu badaczy podkreśla możliwość istotnego ograniczenia objawów pokrzywki po przeprowadzeniu eradykacji H. pylori.

Dane epidemiologiczne wskazują, że pokrzywka spontaniczna o nieznanej przyczynie (chronic spontaneus urticaria, CSU) dotyczy od 34 do 90% chorych z PP. Wykazano, że klinicznie w 40–90% objawom tej odmiany pokrzywki towarzyszy obrzęk naczynioruchowy. 

Diagnostyka pokrzywki

Diagnostyka pokrzywki niejednokrotnie stanowi duży problem kliniczny dla lekarzy praktyków. Skuteczne leczenie chorych jest uzależnione od ustalenia czynnika przyczynowego lub przynajmniej czynnika wywołującego objawy chorobowe, dlatego wymagane jest przeprowadzenie zarówno szczegółowego badania podmiotowego, przedmiotowego, jak też wielu badań dodatkowych i prób prowokacyjnych dobranych indywidualnie dla każdego pacjenta. 
Podczas zbierania wywiadu należy zwrócić uwagę na:

• czas wystąpienia pierwszego epizodu pokrzywkowego,
• częstotliwość wysiewów bąbli pokrzywkowych,
• okres utrzymywania się zmian skórnych,
• okres trwania stanów bezobjawowych,
• wielkość, kształt i lokalizację zmian skórnych,
• współistnienie objawów obrzęku naczynio-rucho-wego,
• dodatkowe objawy podmiotowe: świąd skóry, ból,
• wywiad rodzinny w zakresie pokrzywki oraz atopii,
• występowanie w przeszłości lub współwystępowanie chorób alergicznych, infekcyjnych, endokrynopatii bądź innych zaburzeń internistycznych,
• związek występowania objawów pokrzywki z ekspozycją na czynniki fizykalne lub wysiłek fizyczny,
• stosowane leki,
• pokarmy,
• związek wysiewów zmian skórnych z porą roku,
• obecność implantów chirurgicznych, stomatologicznych, ortopedycznych,
• związek z cyklem miesiączkowym,
• związek z emocjami, stresem,
• zastosowane leczenie i reakcja na terapię.

Dalszym etapem diagnostyki jest wykonanie szeregu badań dodatkowych, które przedstawiono w tabeli 2. Wykonanie prób prowokacyjnych wymaga kilkudniowej hospitalizacji i stałego nadzoru lekarza.

Leczenie pokrzywki

Podstawą leczenia pokrzywki jest stosowanie leków przeciwhistaminowych drugiej generacji w każdej odmianie schorzenia. W niektórych przypadkach jednak stosowanie standardowych dawek leków nie kontroluje objawów. W takich sytuacjach konieczne jest zastosowanie terapii alternatywnej. Oczywiście oprócz farmakoterapii ważnym aspektem leczenia pokrzywki jest eliminacja ujawnionych czynników wyzwalających. Dobre efekty przynosi wprowadzenie diety pozbawionej tzw. pseudoalergenów (z ograniczeniem wyzwalaczy histaminy) przez co najmniej trzy tygodnie, z dokładną oceną późniejszych objawów i ponownym wprowadzeniem wyeliminowanej żywności w przypadku braku poprawy. Zaleca się również ograniczenie zażywania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Dobrze
tolerowanym lekiem jest paracetamol. W przypadku pokrzywki dermograficznej i indukowanej uciskiem nie zaleca się noszenia obcisłej odzieży.

Standardowe dawki leków przeciwhistaminowych drugiej generacji są stosowane w pierwszej linii leczenia, a jeśli nie są skuteczne w ciągu pierwszych dwóch tygodni, zaleca się zwiększenie dawki 2–4-krotnie (dostosowane do masy). Niedostateczna kontrola choroby w ciągu 2–4 tygodni wymaga przejścia do tzw. trzeciego etapu leczenia, który obejmuje dodanie omalizumabu (przeciwciała anty-IgE, dzieci w wieku 
≥ 12 lat, w innych przypadkach poza wskazaniami). Według konsensusu, kolejny etap leczenia jest podejmowany tylko wtedy, gdy omalizumab nie działa po 3–6 cyklach.

W takich sytuacjach należy rozważyć inne terapie immunomodulacyjne, takie jak cyklosporyna A (CsA) (poza wskazaniami). W ciężkich przypadkach można zastosować krótkie cykle kortykosteroidów (0,5–1 mg/kg masy ciała (< 1 tygodnia). Leczenie przewlekłej pokrzywki cyklosporyną A nie powinno trwać dłużej niż 3 miesiące. We wcześniejszych konsensusach jako terapię trzeciego rzutu zalecano m.in. dołączenie montelukastu [4–6].

16-letnia pacjentka, uczennica klasy licealnej, została przyjęta do Kliniki Dermatologii z rozpoznaniem przewlekłej pokrzywki spontanicznej w celu uzupełnienia badań diagnostycznych oraz modyfikacji prowadzonej dotychczas terapii.
Pierwszy wysiew bąbli pokrzywkowych, który wystąpił około rok rok temu, bez towarzyszących obrzęków naczynioruchowych, pojawił się w okresie intensywnych przygotowań do egzaminu gimnazjalnego. Bąble pokrzywkowe pojawiały się nagle, utrzymywały się przez 2–3 godziny i ustępowały bez pozostawiania śladu, po czym nawracały. Poza występującym stresem pacjentka nie kojarzyła pojawienia się zmian skórnych z żadnym konkretnym czynnikiem wywołującym. 
Zgłosiła się do lekarza, który rozpoznał chorobę na podstawie charakterystycznej morfologii zmian i towarzyszącego świądu.
Praktycznie nie przeprowadzono wówczas żadnych, nawet podstawowych badań diagnostycznych i rozpoznając ostrą pokrzywkę, zastosowano leczenie doustnym lekiem przeciwhistaminowym (cetyryzyna w dawce 2 × 10 mg) oraz podano przez kolejne trzy dni deksametazon w dawce jednorazowej 8 mg w iniekcjach domięśniowych. Leczenie przynosiło częściową poprawę, jednak była ona krótkotrwała. Nasilenie i praktycznie nawrót objawów klinicznych nastąpiły już pierwszego dnia po zakończeniu glikokortykosteroidoterapii ogólnej. Choroba w sposób znaczący ograniczała jakość życia pacjentki. Lekarz rodzinny zalecił wówczas wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych (morfologia krwi obwodowej z rozmazem, OB, ASO oraz CRP), ale nie stwierdził odchyleń od stanu prawidłowego. Dodatkowo po konsultacji dermatologicznej zlecono pacjentce następujące badania: TSH, aTG, aTPO, badanie kału w kierunku ewentualnej infestacji pasożytniczej (trzykrotne), wymaz okołoodbytowy w kierunku owsicy.
Wykluczono również ogniska utajonego zakażenia (konsultacja laryngologiczna oraz stomatologiczna), nie stwierdzając odchyleń od stanu prawidłowego. Zdecydowano zwiększyć dawkę cetyryzyny do 2 × 2 tabl. (40 mg/24 h). Niestety przez kolejne cztery tygodnie leczenia nie uzyskano stabilizacji procesu chorobowego, a pacjentka podawała coraz gorsze samopoczucie. Stąd też dermatolog zdecydował się na przekazanie kobiety pod opiekę Kliniki Dermatologicznej w Poznaniu.
W dniu przyjęcia do Kliniki Dermatologicznej w obrębie skóry całego ciała, z pominięciem twarzy oraz owłosionej skóry głowy, widoczne były bardzo liczne wykwity o morfologii klasycznych bąbli pokrzywkowych, zróżnicowanego kształtu i wielkości. Natomiast nie obserwowano objawów obrzęku naczynioruchowego. 
Leczenie cetyryzyną zakończono na pięć
dni przed planowanym przyjęciem dziewczyny do Kliniki Dermatologicznej.
Podczas hospitalizacji poszerzono diagnostykę o powtórne, trzykrotne badanie kału w kierunku infestacji pasożytniczej, wykonanie wymazu okołoodbytowego, prób śródskórnych z surowicą autologiczną, prób fizykalnych (ciepło, zimno, ucisk, wysiłek) oraz próby aspirynowej przeprowadzonej w warunkach kontrolowanych placebo. W badaniach nie stwierdzono w zasadzie żadnych odchyleń, a próby prowokacyjne były ujemne. Wysiewy bąbli pokrzywkowych pojawiały się codziennie i utrzymywały się do 5 godzin. W badaniu przedmiotowym pacjentki zwracała uwagę jej labilność emocjonalna. Z tego względu chorej zaproponowano konsultację psychologiczną, na którą wyraziła zgodę. Konsultujący psycholog nie wykluczył podłoża psychosomatycznego choroby oraz zalecił konsultację psychiatryczną i ewentualną psychoterapię. Konsultujący psychiatra rozpoznał nerwicę lękową i podtrzymał decyzję o rozpoczęciu psychoterapii. Przy wypisie pacjentce zalecono preparat loratadyny w dawce 10 mg/24 h z możliwością jej zwiększenia do 40 mg/24 h oraz konieczność odbycia psychoterapii.
Wizyta kontrolna odbyła się po miesiącu od wypisu z Kliniki Dermatologii. Pacjentka podawała zdecydowaną poprawę w odniesieniu do pokrzywki, a przede wszystkim poprawę samopoczucia.
 

Podsumowanie

Pokrzywka, zwłaszcza postać przewlekła, w sposób istotny upośledza jakość życia. Niejednokrotnie standardowe leczenie jest nieskuteczne i wymaga włączenia leków w wyższych dawkach czy wykorzystania preparatów immunomodulacyjnych. 

Piśmiennictwo

1. Kudryavtseva A.V., Neskorodova K.A., Staubach P. Urticaria in children and adolescents: An updated review of the pathogenesis and management. Pediatr Allergy Immunol. 2018 Aug 4. [Epub ahead of print].
2. Grattan C.E.H., Autoimmune urticaria. Immunol Allergy Clin North Am.2004;24(2):163–81. 
3. Frossi B., Gri G., Tripodo C., Pucillo C. Exploring a regulatory role for mast cells: MCregs? Trends in Immunol.2010;31(3):97‑102. 
4. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., Bindslev-Jensen C. et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline 1. for the defi nition, classifi cation, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014; 69: 868–887.
5. Barlow R.J., Ross E.L., MacDonald D. et al. Adhesion molecule expression and the infl ammatory cell 16. infi ltrate in delayed pressure urticaria. Br J Dermatol. 1994; 131: 341–347.
6. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., Abdul Latiff A.H., Baker D., Ballmer-Weber B. et al. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2017Revision and Update., Allergy. 2018 Jan 15.