Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadków

6 marca 2019

NR 25 (Luty 2019)

Odczulanie na pokarmy u dzieci – nowa eksperymentalna metoda leczenia anafilaksji pokarmowej

0 171

W pracy przedstawiono aktualną wiedzę na temat wskazań, sposobu przeprowadzenia i efektywności doustnej immunoterapii na pokarmy. Wykazano różnice pomiędzy pojęciem tolerancji a desensytyzacji na pokarmy. Wytłumaczono, dlaczego alergologiczne towarzystwa naukowe obecnie nie rekomendują tej eksperymentalnej metody leczenia anafilaksji pokarmowej do rutynowego stosowania u chorych.

Alergia pokarmowa (AP) jest chorobą, której częstość w Europie u niemowląt i dzieci wynosi 4%, u nastolatków 6%, a u dorosłych około 3% [1]. W Stanach Zjednoczonych AP dotyczy 8% dzieci i 2–3% dorosłych [2]. Alergia pokarmowa jest następstwem reakcji immunologicznych: zależnych od IgE (alergia atopowa, IgE-zależna) lub niezależnych od IgE (alergia nieatopowa, IgE-niezależna). W alergii IgE-zależnej dolegliwości są najczęściej następstwem spożycia takich pokarmów jak: mleko, jajka, pszenica, soja, orzechy ziemne, inne orzechy, ryby i owoce morza. Objawy alergii IgE-niezależnej zazwyczaj wywołują alergeny mleka, jajka, pszenicy i soi.
Jedyną uznaną metodą leczenia wszystkich postaci alergii pokarmowej jest eliminacja uczulających pokarmów z diety (tzw. dieta eliminacyjna) [3, 4]. Ścisłe unikanie uczulających pokarmów jest trudne, ponieważ podczas procesów technologicznych są one powszechnie dodawane do wielu produktów spożywczych. Stąd eliminacja z diety jednego pokarmu skutkuje często eliminacją wielu produktów spożywczych. Dlatego też diety eliminacyjne muszą być nadzorowane, aby ich stosowanie nie doprowadziło do niedoborów pokarmowych i zaburzeń wzrastania dziecka [5, 6]. Jakość życia, zarówno dzieci z alergią pokarmową, jak i ich rodzin, jest obniżona [7, 8]. 

Anafilaksja na pokarmy

Anafilaksja na pokarmy jest najcięższą postacią alergii pokarmowej. Jest to alergia IgE-zależna. W ostatnich latach jej częstość wzrasta [9]. U tych chorych spożycie niewielkiej (śladowej) ilości pokarmu wyzwala objawy zagrażające życiu. W tej grupie chorych, w przeciwieństwie do innych postaci alergii pokarmowej, stosowanie diety eliminacyjnej rzadko prowadzi do rozwoju tolerancji. Występuje ona tylko w najłagodniejszych postaciach anafilaksji, czyli w pokrzywce i obrzęku naczynioruchowym (tzw. obrzęku Quinckego). Dzieci reagujące wstrząsem anafilaktycznym po spożyciu śladowej ilości pokarmu nigdy samoistnie nie rozwiną tolerancji. 
Pokarmami najczęściej wywołującymi objawy anafilaksji są orzechy ziemne i inne orzechy, ryby i owoce morza. Mleko, jajko, pszenica i soja odpowiadają za objawy anafilaksji znacznie rzadziej. W Stanach Zjednoczonych anafilaksja na orzechy ziemne dotyczy około 1% dzieci [10]. Odpowiada ona za więcej niż połowę zgonów z powodu alergii pokarmowej, a olbrzymia liczba nastolatków i młodych dorosłych (przede wszystkim w wieku 13–21 lat) jest leczona z powodu ciężkich reakcji anafilaktycznych [11]. Wykazano, że rocznie co ósme dziecko z alergią na orzechy ziemne spożywa je przypadkowo, co skutkuje stanem zagrożenia życia [12]. Utrzymanie diety eliminacyjnej przez osoby z anafilaksją jest jeszcze trudniejsze niż w typowej alergii pokarmowej, ponieważ wymaga unikania wielu produktów spożywczych zawierających alergen w śladowych ilościach (np. jako zanieczyszczenie).
Jedyną szansą na uzyskanie przez chorych z ciężką anafilaksją na pokarmy możliwości spożywania uczulającego ich pokarmu jest odczulanie, czyli alergenowa immunoterapia (allergen immunotherapy, AIT) [2].

Tolerancja na pokarmy

Tolerancja na pokarmy polega na braku aktywnej odpowiedzi odpornościowej organizmu na antygeny podawane doustnie [13]. Immunologicznie jest to złożony proces antygenowo-specyficznej supresji humoralnej i komórkowej, który występuje nie tylko w jelicie, ale także w całym ustroju. Proces ten pojawia się po urodzeniu u każdego noworodka, zapewniając mu prawidłowe tolerowanie pokarmu. Zaburzenie tego procesu prowadzi do wystąpienia alergii pokarmowej.
Drugą sytuacją, w której rozwija się tolerancja na pokarmy, są dzieci z alergią pokarmową. Proces ten rozwija się w czasie stosowania diety eliminacyjnej, która polega na usunięciu z diety produktów wyzwalających objawy choroby. Gdy po tym okresie wystąpi tolerancja pokarmowa, dziecko spożywa wcześniej uczulający je pokarm w dowolnym czasie, w dowolnej ilości i nie wywołuje on u niego żadnych dolegliwości.

Dzieci z alergią nieatopową tolerancję osiągają najszybciej – zazwyczaj po 1–3 latach leczenia dietą eliminacyjną. Większość dzieci (około 85%) z alergią IgE-zależną na mleko, jajko, pszenicę lub soję osiąga tolerancję po kilku lub kilkunastu latach diety eliminacyjnej [14]. Niestety, u większości chorych (80–85%) z alergią na orzechy ziemne i inne orzechy, ryby i owoce morza, choroba pozostaje na całe życie.

Odczulanie na pokarmy 

Pierwszą próbę doustnego odczulania na pokarmy przeprowadzono dawno. W 1908 roku przeprowadził ją Schofield u nastolatka z anafilaksją na jajko [15]. W następnych latach nie podejmowano prób AIT u osób z alergią pokarmową. Dynamicznie rozwijała się natomiast AIT u osób chorujących na katar sienny lub astmę oskrzelową uczulonych na alergeny powietrznopochodne (roztocza, pyłki, sierści i pleśnie). Dopiero w ostatnim dziesięcioleciu powrócono do badań nad odczulaniem na pokarmy. Obecnie są to najintensywniej badane techniki AIT [16].
AIT na pokarmy jest eksperymentalną metodą leczenia anafilaksji pokarmowej, w której pacjent otrzymuje wzrastające ilości pokarmu wywołującego anafilaksję, celem zwiększenia dawki, która jest tolerowana. Obecnie, w próbach klinicznych, badane są różne techniki AIT na pokarmy. Znane są dwa typy protokołów odczulania na pokarmy (konwencjonalny i szybki) oraz trzy techniki: doustna (oral immunotherapy, OIT), podjęzykowa (sublingual immunotherapy, SLIT) i naskórkowa (epicutaneous immunotherapy, EPIT) [16]. OIT wykorzystuje naturalną drogę podaży pokarmu i rozwoju tolerancji pokarmowej. SLIT wykorzystuje tolerogeniczne środowisko śluzówki jamy ustnej. EPIT używa komórki immunologiczne naskórka do transportu antygenów pokarmowych do węzłów chłonnych celem aktywowania odpowiedzi odpornościowej. Najwięcej badań klinicznych przeprowadzono techniką OIT, kilka techniką SLIT oraz jedno techniką 
EPIT [3]. Większość badań była przeprowadzona u dzieci, stąd dużo mniejszą wiedzę posiadamy na temat odczulania na pokarmy u dorosłych.
Badania kliniczne dotyczą przede wszystkim trzech pokarmów: mleka, białka jajka i orzechów ziemnych [16]. Ostatnio pojawiło się kilka doniesień o odczulaniu na pszenicę [17]. Opublikowano także jedno badanie, w którym odczulano dzieci z alergią wielopokarmową [18]. Równocześnie odczulano dzieci na pięć pokarmów. Stwierdzono, że wielopokarmowe OIT ma porównywalny profil bezpieczeństwa do odczulania na jeden pokarm. 

Technika wykonania OIT

Zmiksowany uczulający pokarm jest podawany choremu we wzrastających dawkach [2]. Najczęściej jest podawany doustnie (OIT), rzadziej podjęzykowo (SLIT). Niektóre protokoły używają komercyjnie dostępny pokarm w jego naturalnej formie (np. płynne mleko, ziarna orzechów ziemnych), inne wykorzystują spreparowane produkty (np. odwodnione białko jajka, odtłuszczona mąka z orzechów ziemnych).
Większość protokołów zawiera trzy fazy: pierwszą tzw. inicjującą, drugą – w czasie której skokowo zwiększa się dawkę i trzecią – podtrzymującą. W czasie fazy inicjującej, trwającej od jednego do kilku dni, podawana jest bardzo mała dawka uczulającego pokarmu, która jest szybko zwiększana [18]. Odczulanie rozpoczyna się od mikrogramów uczulających białek, które często wymagają podaży alergenu w postaci płynnej. Ten sposób rozpoczęcia OIT ma zapewniać bezpieczne rozpoczęcie odczulania. Na końcu fazy inicjującej pacjent otrzymuje już miligramy uczulających białek, zazwyczaj w postaci stałej. Jeśli ta ostatnia dawka jest dobrze tolerowana, rozpoczyna się faza druga. Pacjent otrzymuje taką samą dawkę uczulającego pokarmu od 7 do 14 dni, następnie jest ona zwiększana. Tą większą dawkę pacjent ponownie otrzymuje 7–14 dni. Taki proces zwiększania dawek powtarza się kilkakrotnie, aż zostanie osiągnięta dawka podtrzymująca. W opublikowanych badaniach podaje się różną wielkość stosowanych dawek podtrzymujących: dla mleka wynosi ona najczęściej 200 ml, dla białka jajka od 0,3 g do 3,6 g, a dla orzechów ziemnych od 0,5 g do 4 g [2]. Czas trwania fazy podtrzymywania jest różny w poszczególnych próbach, trwa od kilku miesięcy najczęściej do roku [2]. OIT kończy prowokacja odczulanym pokarmem przeprowadzona metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo (DBPCFC, double-blind, placebo-controlled food challenge).
Następnie po 4–8 tygodniach ponownie jest powtarzana próba prowokacji, zazwyczaj metodą otwartej próby prowokacji (OFC, open food challenge). Pozwala ona sprawdzić, czy uzyskane metodą OIT odczulenie jest stanem trwałym. Niestety kliniczny efekt OIT tolerowania wcześniej uczulającego pokarmu jest przejściowy [2, 3, 19, 20]. Zazwyczaj, już po tym krótkim okresie, na odczulany pokarm objawami anafilaksji na odczulany pokarm reaguje co najmniej 50% odczulanych.
W badaniach Keet i wsp. przeprowadzonych u 30 dzieci w wieku 6–17 lat z anafilaksją po spożyciu mleka, faza podtrzymująca trwała 5 miesięcy [19]. W tym czasie dzieci tolerowały 2 g białek mleka. Już 2 tygodnie po zakończeniu odczulania dwoje dzieci reagowało objawami anafilaksji po spożyciu mleka, a po 6 tygodniach dotyczyło to 60% leczonych.
W najdłuższym OIT, przeprowadzonym przez Vikery i wsp., w którym uczestniczyło 24 dzieci w wieku 1–16 lat, przez 5 lat codziennie podawano 4 g orzechów ziemnych (dawka podtrzymująca) [20]. Niestety już po miesięcznej przerwie w OIT anafilaksją na podaż orzechów zareagowało 50% leczonych. Występowanie desensytyzacji, a nie tolerancji pokarmowej, wskazuje na niedoskonałość stosowanych technik OIT i utwierdza w przekonaniu, że obecnie metoda ta ma tylko eksperymentalne znaczenie.
Wykazano, że wcześniejsza podaż przed odczulaniem na pokarmy przeciwciał anty-IgE (omalizumab) wprawdzie pozwala na szybsze zwiększanie dawki w czasie OIT, ale niestety nie zmienia przebiegu OIT, a reakcje niepożądane są tak samo powszechne [21]. W Stanach Zjednoczonych, które są liderem odczulania na pokarmy, obecnie wszystkie badania dotyczące OIT, mają taki sam status jak badania nowych leków, tzn. wszystkie alergenowe białka muszą być zidentyfikowane, ilościowo określone, a badany produkt pozbawiony powszechnych zanieczyszczeń mikrobiologicznych [2].

Odczulenie na pokarm a tolerancja pokarmowa

Metoda AIT prowadzi do uzyskania przez pacjenta tzw. stanu odczulenia na pokarm (desentitize) [2, 3, 20]. Nie jest on równoważny z tolerancją pokarmową. Pacjent, który uzyska stan odczulenia (desensytyzacji) na uczulający go wcześniej pokarm, musi stale go spożywać w takich samych dawkach po zakończeniu procedury odczulania. Przerwa w spożywaniu u większości odczulanych dzieci, już po kilku tygodniach, wyzwala przy ponownym spożyciu wystąpienie takiej samej reakcji jak przed rozpoczęciem AIT, czyli wstrząs anafilaktyczny. Uzyskane przez pacjenta odczulenie, czyli desensytyzacja, nie jest stanem trwałym, a przejściowym. 
Doświadczenia ośrodków, które prowadzą AIT na pokarmy, wskazują, że przerwy w spożywaniu odczulanego pokarmu zdarzają się pacjentom częściej niż wcześniejsze nieświadome spożycie uczulającego pokarmu. Skutkuje to częstszym występowaniem stanów zagrożenia życia u pacjentów odczulanych niż u leczonych dietą eliminacyjną. Jest to jedna z głównych przyczyn wstrzymujących szersze zastosowanie metody odczulania na pokarmy. Tolerancja pokarmowa jest stanem trwałego odczulenia. Przerwa w spożywaniu pokarmu, spożywanie go w różnych dawkach, nie mają żadnego wpływu na jego pełną tolerancję. Niestety desensytyzacja na pokarm uzyskiwana w czasie odczulania, jest stanem nietrwałym, krótkotrwałym.
Zdolność AIT do odczulenia pacjenta (desensytyzacji) na poszczególne pokarmy jest dobrze udokumentowana, natomiast zdolność do indukowania tolerancji na pokarm w następstwie AIT nie została dotychczas określona.

Bezpieczeństwo w czasie odczulania na pokarmy

W czasie OIT stwierdza się wysoki odsetek powikłań alergicznych: lokalnych i...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy