Nadczynność i niedoczynność tarczycy u dzieci do lat sześciu

Program ten wykrywa pierwotną wrodzoną niedoczynność tarczycy, ale nie pozwala na rozpoznanie niedoczynności wtórnej (podwzgórzowo-przysadkowej). Częstość występowania zaburzeń funkcji tarczycy rośnie wraz z wiekiem dziecka i jest największa w okresie dojrzewania płciowego. Po 10. r.ż. zaznacza się też wyraźna przewaga płci żeńskiej. W tym czasie najczęstszą przyczyną dysfunkcji tarczycy jest autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy. Prezentowany artykuł omawia najważniejsze zagadnienia związane z rozpoznawaniem i leczeniem zaburzeń czynności tarczycy u noworodków, niemowląt i dzieci do lat sześciu. 

Nadczynność tarczycy

Definicja
Nadczynność tarczycy (hipertyreoza) to zespół kliniczny spowodowany wzmożoną syntezą i uwalnianiem hormonów tarczycy, co prowadzi do wzrostu stężenia wolnej tyroksyny (fT4) i/lub wolnej trijodotyroniny (fT3).
Tyreotoksykoza to zespół objawów związanych z nadmiarem wolnej tyroksyny (fT4) i/lub wolnej trijodotyroniny (fT3), których źródłem może być gruczoł tarczowy (nadmierna synteza lub nadmierne uwalnianie w przebiegu destrukcji miąższu tarczycy) lub zatrucie egzogenną tyroksyną (np. przedawkowanie leku) [1, 2].

Częstość występowania
U dzieci w wieku poniżej czterech lat nadczynność tarczycy występuje 1:1 000 000. Częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem i osiąga szczyt w okresie pokwitania. Do 10. r.ż. jest podobna u obu płci, w okresie dojrzewania dziewczęta chorują 4–5 razy częściej niż chłopcy [3, 4, 5].

Przyczyny
Główną przyczyną nadczynności tarczycy u dzieci jest choroba Gravesa i Basedowa (stanowi około 60–80% zachorowań) [3, 5, 6]. Jest to choroba autoimmunizacyjna spowodowana obecnością przeciwciał stymulujących receptor dla TSH (anty-TSH-R), co powoduje nadmierną syntezę i wydzielanie hormonów tarczycy. Choroba Gravesa i Basedowa częściej występuje u dzieci z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi oraz u dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku autoimmunizacyjnych chorób tarczycy [5]. Choroba Gravesa i Basedowa może współistnieć z cukrzycą typu 1, chorobą Addisona, bielactwem, toczniem rumieniowatym, reumatoidalnym zapaleniem stawów, miastenią, idiopatyczną małopłytkowością [7]. Zwiększoną częstość występowania opisano także u dzieci z zespołem Downa [8]. Ten sam mechanizm autoimmunizacji, który obserwujemy w chorobie Gravesa i Basedowa, jest przyczyną płodowo-noworodkowej autoimmunizacyjnej nadczynności tarczycy występującej u dzieci matek z aktywną chorobą Gravesa i Basedowa w ciąży lub matek po leczeniu radykalnym, 
u których utrzymują się przeciwciała anty-TSH-R mające zdolność do przechodzenia przez łożysko i stymulowania tarczycy płodu [5]. 

Przyczyny nadczynności tarczycy u dzieci [5]:

• Choroba Gravesa i Basedowa (najczęściej)
• Przemijająca autoimmunizacyjna noworodkowa nadczynność tarczycy pochodzenia matczynego
• Podostre zapalenie tarczycy
• Faza nadczynna przewlekłego limfocytarnego zapalenia tarczycy (hashitoxicosis)
• Tyreotoxicosis factitia (celowe spożycie preparatów L-tyroksyny)
• Indukowana jodem nadczynność tarczycy (nadmiar jodu, środki kontrastowe stosowane w radiologii, amiodaron)
• Aktywująca mutacja genu receptora dla TSH lub białka Gsα (zespół McCune-Albrighta)
• Wole guzkowe nadczynne (najczęściej pojedynczy guzek nadczynny, rzadziej wole wieloguzkowe)
• Zróżnicowany rak tarczycy przebiegający z nadczynnością (brodawkowaty, pęcherzykowy)
• Oporność przysadkowa na hormony tarczycy
• Gruczolak przysadki produkujący TSH (TSH-oma)

Objawy 
W większości przypadków choroba Gravesa i Basedowa u dzieci przebiega z obecnością wola i tachykardią, często z towarzyszącą łagodną oftalmopatią. Najważniejsze objawy nadczynności tarczycy u dzieci przedstawiono w tab. 2.

Rozpoznawanie
Nadczynność tarczycy rozpoznaje się na podstawie wywiadu, badania klinicznego oraz badań laboratoryjnych. Najczęściej stwierdza się podwyższone stężenia fT4 i/lub fT3 z towarzyszącą supresją stężenia TSH (z wyjątkiem rzadkich przypadków TSH-oma i przysadkowej oporności na hormony tarczycy, kiedy stężenie TSH jest nieadekwatnie wysokie w stosunku do podwyższonych stężeń fT4 i/lub fT3). Rozpoznanie choroby Gravesa i Basedowa opiera się na potwierdzeniu obecności przeciwciał przeciw receptorowi dla TSH (anty-TSH-R) o charakterze stymulującym. Dodatkowo mogą występować także przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie (anty-Tg) i peroksydazie tarczycowej (anty-TPO). W badaniu USG tarczyca jest zwykle powiększona, hipoechogeniczna, niejednorodna ze wzmożonym przepływem [2, 7].

Leczenie
W leczeniu nadczynności tarczycy u dzieci stosuje się tyreostatyki, jod promieniotwórczy i leczenie operacyjne. Lekiem z wyboru jest tiamazol. Ze względu na duży odsetek nawrotów po leczeniu tyreostatykiem, leczenie to jest zwykle wstępem do leczenia radykalnego. Wspomagająco w celu opanowania objawów klinicznych nadczynności tarczycy stosuje się β-blokery (propranolol) [5, 6, 7, 9].

Nadczynność tarczycy u płodu i noworodka

Częstość występowania nadczynności tarczycy w ciąży wynosi 0,1–0,4% [10]. Najczęściej jest ona związana z chorobą Gravesa i Basedowa [5, 10]. Nadczynność tarczycy w ciąży jest niekorzystna zarówno dla matki, jak i dla płodu/noworodka. Kobiety ciężarne z nadczynnością tarczycy znajdują się w grupie ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności krążenia, nadciśnienia tętniczego, porodu przedwczesnego, stanu przedrzucawkowego oraz przełomu hipermetabolicznego w okresie okołoporodowym. Najważniejsze zagrożenia dla płodu/noworodka to rozwój płodowej/noworodkowej nadczynności tarczycy lub sporadycznie niedoczynności tarczycy pochodzenia ośrodkowego, niska urodzeniowa masa ciała, zwiększona częstość występowania wad wrodzonych (najczęściej układu kostnego: mikrokrania, kraniosynostoza, brachydaktylia), wole, niewydolność krążenia i obrzęki.

Nadczynność tarczycy u matki wiąże się także ze zwiększonym ryzykiem wewnątrzłonowej śmierci płodu i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową [11].

U 1–2% noworodków matek z chorobą Gravesa i Basedowa dochodzi do rozwoju autoimmunizacyjnej nadczynności tarczycy związanej z działaniem matczynych przeciwciał pobudzających receptor dla TSH mających zdolność przechodzenia przez łożysko. Objawy nadczynności tarczycy mogą pojawić się już w okresie płodowym. W rozpoznaniu pomocne jest badanie ultrasonograficzne (wole, tachykardia powyżej 160/min, przyspieszone dojrzewanie kości, zwiększona ruchliwość płodu) [5, 7, 11].

W leczeniu nadczynności tarczycy u dzieci stosuje się tyreostatyki, jod promieniotwórczy i leczenie operacyjne.

Do objawów noworodkowej nadczynności tarczycy należą: wole, tachykardia, niska urodzeniowa masa ciała, słabe przyrosty masy ciała, niepokój, pobudzenie psychoruchowe, wytrzeszcz, nadkomorowe zaburzenia rytmu, przyspieszenie wieku kostnego, przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych, żółtaczka, hepatosplenomegalia, trombocytopenia, hipoprotrobinemia [5, 7]. 

Autoimmunizacyjna nadczynność tarczycy u noworodka związana z obecnością matczynych przeciwciał pobudzających receptor dla TSH ma charakter przejściowy, trwa zwykle 2–4 miesięcy i ustępuje wraz z zanikaniem przeciwciał anty-TSH-R w krążeniu dziecka. W przypadkach wymagających leczenia stosuje się tiamazol i wspomagająco propranolol [4, 5].

Rzadkimi przyczynami noworodkowej nadczynności tarczycy mogą być aktywujące mutacje genów receptora dla TSH lub białka Gsα. Defekty te mogą występować sporadycznie lub być dziedziczone autosomalnie dominująco.

W tych przypadkach nadczynność tarczycy ma charakter trwały i wymaga leczenia radykalnego. Przyczyny te należy zawsze brać pod uwagę, w przypadku niemowląt, u których nadczynność tarczycy utrzymuje się po 4. m.ż. [5, 7].

Konsekwencjami nadczynności tarczycy w okresie płodowym i/lub noworodkowym może być upośledzenie rozwoju intelektualnego związane z przedwczesnym zarastaniem szwów czaszkowych i małogłowiem [12].

Niedoczynność tarczycy

Definicja
Jest to zespół objawów związany z niedostateczną syntezą lub niedostatecznym działaniem hormonów tarczycy. Niedostateczna synteza hormonów tarczycy może wynikać z pierwotnej choroby tarczycy (pierwotna niedoczynność tarczycy) lub z zaburzeń w obrębie układu podwzgórzowo-przysadkowego (centralna/ośrodkowa niedoczynność tarczycy). Przyczyną niedostatecznego działania hormonów tarczycy może być ich nieprawidłowy transport do narządów docelowych lub defekt receptora dla hormonów tarczycy (zespół oporności na hormony tarczycy) [13].
Wrodzona niedoczynność tarczycy
W populacji noworodków rasy białej wrodzona niedoczynność tarczycy (WNT) występuje z częstością około 1:4000 urodzeń. WNT może mieć charakter trwały lub przejściowy [14]. 

Przyczyny wrodzonej niedoczynności tarczycy [7, 14, 15]:

• Pierwotna WNT
  • Dysgenezja tarczycy (wady rozwojowe tarczycy, np. ektopia, aplazja, hipoplazja)
  • Dyshormonogeneza (zaburzenia syntezy hormonów tarczycy związane z defektami enzymatycznymi lub receptorowymi)
• Podwzgórzowo-przysadkowa WNT
  • Wady rozwojowe podwzgórza i/lub przysadki
  • Uszkodzenia podwzgórza i/lub przysadki (np. poinfekcyjne, pokrwotoczne, związane z niedotlenieniem)
  • Wielohormonalna niedoczynność przysadki uwarunkowana genetycznie
• Przejściowa WNT
  • Noworodki matek z chorobą autoimmunizacyjną tarczycy z obecnością przeciwciał blokujących receptor dla TSH
  • Polekowa związana ze stosowaniem u matki leków przeciwtarczycowych w ciąży
  • Związana z nadmierną podażą jodu (amiodaron, jodowe środki kontrastowe, środki odkażające zawierające jod)
  • Związana z niedoborem jodu w środowisku

Najczęstszą przyczyną WNT na obszarach bez niedoboru jodu, do których należy także Polska, jest niedoczynność pierwotna spowodowana dysgenezją tarczycy.

Ryc. 1. Objawy niedoczynności tarczycy u niemowląt z uwzględnieniem częstości występowania (%) [4]

Stanowi ona około 90% przypadków WNT. W skali całego świata najczęstszą przyczyną WNT jest nadal niedobór jodu. Dyshormonogeneza może być związana z defektami enzymatycznymi, które mogą dotyczyć każdego z etapów syntezy hormonów tarczycy lub rzadziej z opornością tkanek obwodowych na hormony tarczycy (defekt lub brak receptora T3). Niedoczynność podwzgórzowo-przysadkowa występuje u około 5% dzieci z WNT i ma zwykle charakter łagodny. Przejściowa pierwotna WNT występuje znacznie rzadziej (1:11 000–1:40 000) i jest najczęściej związana z chorobą autoimmunizacyjną tarczycy u matki i przenikaniem przez łożysko przeciwciał blokujących receptor dla TSH [7, 14, 16]. Nieleczona lub rozpoznana z opóźnieniem WNT prowadzi do nieodwracalnego upośledzenia rozwoju umysłowego dziecka. Wielkość upośledzenia zależy od stopnia niedoboru hormonów tarczycy w okresie życia płodowego oraz od czasu trwania niedoczynności tarczycy po urodzeniu. Ważne jest wczesne postawienie rozpoznania i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia (optymalnie najpóźniej do 14. doby życia). Ze względu na brak charakterystycznych objawów klinicznych WNT u noworodków i niemowląt ogromne znaczenie miało wprowadzenie badań przesiewowych obejmujących wszystkie noworodki. Objawy niedoczynności tarczycy pojawiają się zwykle stopniowo 
w ciągu pierwszych tygodni życia (rys. 1). Najwcześniejszym objawem WNT jest przedłużająca się żółtaczka fizjologiczna [7, 14, 16].

Objawami świadczącymi o niedostatecznym stężeniu hormonów tarczycy już w okresie płodowym są zmiany w obrębie układu kostnego pod postacią braku jąder kostnienia w nasadzie dalszej kości udowej i nasadzie bliższej kości piszczelowej oraz niezarośnięte ciemię tylne [4]. 

W Polsce od 1995 roku wszystkie noworodki są objęte badaniami przesiewowymi w kierunku WNT. Badania te są prowadzone na podstawie oznaczania stężenia TSH we krwi pobranej na bibułę po 48 h życia. Zgodnie z algorytmem obowiązującym w Polsce za wynik prawidłowy przyjmuje się stężenie TSH < 12 mIU/l. Wartości TSH ≥ 12 mIU/l uznaje się za podwyższone – jeśli stężenie TSH wynosi < 2 8 mIU/l wymagane jest ponowne pobranie krwi na bibułę, przy wartościach TSH ≥ 28 mIU/l dziecko jest wzywane do najbliższej poradni lub kliniki endokrynologii w celu weryfikacji rozpoznania i jak najszybszego rozpoczęcia leczenia. W przypadku nieprawidłowego wyniku TSH (≥ 12 mIU/l) w oznaczeniach wykonywanych z drugiej bibuły dziecko także jest wzywane do poradni lub kliniki endokrynologii [17]. Istotne jest, że badanie przesiewowe nie pozwala na zidentyfikowanie noworodków 
z podwzgórzowo-przysadkową niedoczynnością tarczycy. 

Lekiem z wyboru u dzieci z WNT jest L-tyroksyna podawana doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte najszybciej jak to możliwe, optymalnie nie później niż w 14. dobie życia. W przypadku WNT nie obowiązuje zasada stopniowego zwiększania dawki L-tyroksyny, podaje się od razu maksymalną zalecaną dawkę, wynoszącą w przypadku pierwotnej WNT 10–15 µg/kg/dobę. Leczenie monitoruje się, oznaczając stężenie fT4 i TSH – stężenie fT4 powinno być na górnej granicy normy, a TSH na dolnej granicy normy dla wieku. Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami rozpoznanie WNT weryfikuje się, odstawiając preparat L-tyroksyny dopiero po ukończeniu przez dziecko trzech lat [14, 15, 16].

Nabyta niedoczynność tarczycy

Przyczyny 
Nabyta niedoczynność tarczycy ma najczęściej charakter pierwotny i jest związana z przewlekłym autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy, przebiegającym pod postacią wola (choroba Hashimoto) lub zanikowego zapalenia tarczycy [7, 13, 18]. Autoimmunizacyjna choroba tarczycy może być elementem autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego (APS). Zwiększone ryzyko wystąpienia autoimmunizacyjnej choroby tarczycy, przebiegającej z niedoczynnością lub rzadziej nadczynnością tarczycy, występuje u dzieci z zespołem Downa, Turnera, Klinefeltera, cukrzycą typu 1 i celiakią [7, 18, 19].

Częstość występowania 
Częstość zachorowań rośnie wraz z wiekiem. U dzieci poniżej 4. r.ż. nabyta niedoczynność tarczycy występuje sporadycznie, u dzieci w wieku szkolnym wynosi 1,2%. Szczyt zachorowań przypada na okres dojrzewania płciowego, z wyraźną przewagą dziewcząt [13, 18]. 

Objawy
Jednym z najczęstszych i najbardziej charakterystycznych objawów niedoczynności tarczycy u dzieci jest zwolnienie tempa wzrastania. Objaw ten może wyprzedzać pojawienie się innych dolegliwości i zawsze powinien skłaniać lekarza do oceny funkcji tarczycy [18]. 

Objawy nabytej niedoczynności tarczycy [13, 18]:

• Zwolnienie tempa wzrastania
• Wole
• Przedwczesne/opóźnione dojrzewanie płciowe
• Senność 
• Spowolnienie umysłowe
• Bradykardia
• Zaparcie
• Nietolerancja zimna
• Obniżona temperatura ciała 
• Retencja płynów i przyrost masy ciała
• Sucha skóra
• Opóźnione odruchy ścięgniste głębokie 

Nabyta niedoczynność tarczycy może mieć przebieg subkliniczny (skąpoobjawowy) lub jawny. Subkliniczna niedoczynność tarczycy przebiega ze słabo wyrażonymi, dyskretnymi objawami klinicznymi i prawidłowym stężeniem hormonów tarczycy z nieznacznie podwyższonym stężeniem TSH (do 10 mIU/l). 

Rozpoznawanie 
Niezbędne jest oznaczenie stężenia TSH i fT4. W niedoczynności subklinicznej podwyższonemu stężeniu TSH towarzyszy prawidłowe stężenie hormonów tarczycy, natomiast w niedoczynności jawnej – obniżone. W przypadku niedoczynności tarczycy pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego stężenie TSH jest zwykle prawidłowe lub obniżone, czemu towarzyszy obniżone stężenie hormonów tarczycy. Potwierdzeniem przewlekłego autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy jest stwierdzenie podwyższonego miana przeciwciał przeciwtarczycowych (anty-Tg, anty-TPO lub anty-TSH-R) lub cech limfocytarnego zaplenia tarczycy w badaniu cytologicznym. 
W badaniu ultrasonograficznym stwierdza się hipoechogeniczną, niejednorodną tarczycę. Charakterystyczne jest opóźnienie wieku kostnego [13, 18].

Leczenie
Lekiem z wyboru jest L-tyroksyna. Zapotrzebowanie na L-tyroksynę zmienia się wraz z wiekiem dziecka i jest większe u dzieci młodszych. Celem leczenia jest zapewnienie prawidłowego wzrastania i rozwoju dziecka. Należy unikać stosowania zbyt wysokich dawek L-tyroksyny – u niemowląt może to prowadzić do przedwczesnego zarastania szwów czaszkowych i małogłowia, a u dzieci starszych do zaburzeń zachowania i pogorszenia osiągnięć szkolnych. W przypadku subklinicznej niedoczynności tarczycy decyzja o leczeniu powinna być podjęta indywidualnie [18].

Podsumowanie

W prezentowanej pracy omówiono wszystkie najistotniejsze zagadnienia związane z nadczynnością i niedoczynnością tarczycy u dzieci do sześciu lat, z uwzględnieniem problemów okresu noworodkowego. Przedstawiono zasady rozpoznawania oraz postępowania. Ze względu na kluczową rolę hormonów tarczycy w procesie prawidłowego wzrastania i rozwoju dziecka ogromne znaczenie ma wczesne rozpoznawanie i właściwe leczenie zaburzeń funkcji tarczycy. 

Analiza przypadków klinicznych.

Przypadek 1.

Dziewczynka w wieku pięciu lat i ośmiu miesięcy będąca pod opieką Kliniki Pediatrii i Endokrynologii WUM od około trzech lat z powodu nadczynności tarczycy. 

W wywiadzie w wieku około 2,5 lat przez kilkanaście tygodni luźne stolce, do kilku wypróżnień na dobę, słabe przyrosty masy ciała oraz niedokrwistość (Hb 10,8 g/dl, 
E 4,3 x 106/ul, MCV 75,1 fl). W rodzinie predyspozycja genetyczna w kierunku choroby trzewnej oraz autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy: ciotka dziewczynki leczona z powodu celiakii, u matki dodatnie miano przeciwciał przeciw transglutaminazie, bez rozpoznanej celiakii oraz choroba Hashimoto. Prowadząc diagnostykę różnicową dolegliwości występujących, u dziewczynki wykluczono chorobę trzewną, zakażenie pasożytnicze, w tym lambliazę oraz nietolerancję pokarmową. Po wykluczeniu przyczyn gastrologicznych wykonano oznaczenia hormonów tarczycy. Uzyskane wyniki wskazywały na nadczynność tarczycy: TSH 0,00 uIU/ml, podwyższone fT3 13,64 pg/ml i fT4 2,63 ng/dl. Stwierdzono także podwyższone stężenia przeciwciał anty-TPO 960,3 IU/ml (norma < 5,6) i anty-Tg 141,8 IU/ml (norma < 4,1). Dziewczynkę skierowano wówczas do Kliniki Pediatrii i Endokrynologii WUM w celu dalszego leczenia. Przy przyjęciu dziewczynka była w stanie ogólnym dobrym, bardzo aktywna, ruchliwa, w badaniu przedmiotowym stwierdzono gładką, wilgotną, aksamitną skórę, tachykardię do 160/min, bez wyraźnego zwolnienia czynności serca w nocy, nadal utrzymywały się luźne stolce z domieszką śluzu (5–6/dobę). W celu uzupełnienia diagnostyki oznaczono stężenie przeciwciał anty-TSH-R 25,53 IU/l (norma < 1,8). W badaniu ultrasonograficznym tarczyca wykazywała cechy zapalenia autoimmunizacyjnego – była niepowiększona, ale niejednorodna, o nieprawidłowej echogeniczności i zwiększonym przepływie. Rozpoznano nadczynność tarczycy w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa, rozpoczęto leczenie tiamazolem i propranololem oraz preparatami żelaza w celu wyrównania niedokrwistości niedoborowej. Leczenie tiamazolem prowadzono około 2 lata i 9 miesięcy, stopniowo redukując dawkę tiamazolu. W czasie zmniejszania dawek tiamazolu konieczne było wprowadzenie substytucji L-tyroksyny. W trakcie leczenia tyreostatycznego miano przeciwciał anty-TSH-R obniżyło się do 2,67 IU/l. Obecnie dziewczynka przyjmuje jedynie L-tyroksynę, zakończono podawanie tiamazolu. Obserwacja w kierunku choroby trzewnej nadal jest negatywna. 

Komentarz do przypadku 1.
Historia rodzinna prezentowanej pacjentki jest przykładem współistnienia w jednej rodzinie różnych chorób autoimmunizacyjnych, w tym przypadku choroby trzewnej, przewlekłego autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy (choroby Hashimoto) i choroby Gravesa i Basedowa. Choroba Hashimoto oraz choroba Gravesa i Basedowa często występują w jednej rodzinie i są jednymi z najczęstszych chorób autoimmunizacyjnych. Jest to związane ze współistnieniem podobnych predyspozycji genetycznych (podobne allele genów HLA, PTPN22, CTLA4, MICA), podobnych mechanizmów immunopatologicznych leżących u podłoża tych chorób oraz podobnych czynników środowiskowych (infekcje, stres, nadmiar jodu, niedobór selenu, promieniowanie jonizujące, leki zawierające jod i lit) [20]. Po stwierdzeniu jednej z chorób z kręgu autoimmunizacji, należy zawsze wykonać diagnostykę w kierunku obecności innych chorób autoimmunizacyjnych, ponieważ obecność jednej choroby zwiększa ryzyko wystąpienia innych (ryzyko to rośnie wraz z wiekiem pacjenta). Czas wystąpienia u danej osoby kolejnej choroby z kręgu autoimmunizacji jest trudny do przewidzenia, zwykle jest poprzedzony pojawieniem się specyficznych przeciwciał, np. przeciwko transglutaminazie, jak w przypadku matki dziewczynki. Zarówno prezentowana pacjentka, jak i jej matka oraz ciotka powinny być monitorowane i wymagają stałej opieki lekarskiej.

Przypadek 2.
Dziewczynka obecnie siedmioipółletnia pozostająca pod opieką Kliniki Pediatrii i Endokrynologii WUM od 4. r.ż. z powodu autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy. W wieku trzech lat u dziewczynki rozpoznano cukrzycę typu 1 i rozpoczęto insulinoterapię metodą ciągłego podskórnego wlewu insuliny za pomocą osobistej pompy insulinowej, w wieku 4 lat rozpoznano autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy, a następnie po kilku miesiącach chorobę trzewną. Rozpoznanie autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy postawiono na podstawie stwierdzenia podwyższonego stężenia przeciwciał anty-TPO (1248,3 IU/ml; norma < 5,6) oraz anty-Tg (544,9 IU/ml; norma < 4,1) i typowego obrazu tarczycy w badaniu ultrasonograficznym (tarczyca o objętości na górnej granicy normy dla wieku, o niejednorodnej, nieco obniżonej echogeniczności i nieco wzmożonym przepływie w badaniu dopplerowskim).

Początkowo dziewczynka była w eutyreozie (TSH 2,46 uIU/ml, fT4 1,3 ng/dl). W wieku pięciu i pół lat podczas okresowej kontroli endokrynologicznej stwierdzono w badaniach laboratoryjnych cechy nadczynności tarczycy: TSH 0,00 uIU/ml, fT3 5,62 pg/ml (norma 2,85––4,44), fT4 1,79 ng/dl (norma 0,84–1,47) z utrzymującym się wysokim mianem przeciwciał przeciwtarczycowych, w tym anty-TSH-R, przy braku ewidentnych objawów klinicznych nadczynności tarczycy. Rozpoczęto leczenie tiamazolem, które w stopniowo redukowanych dawkach prowadzone jest do chwili obecnej (około dwóch lat). 

W trakcie leczenia dołączono L-tyroksynę. Obecnie tarczyca w badaniu ultrasonograficznym jest nieco powiększona, o niejednorodnej echogeniczności, ze znacznie wzmożonym przepływem. Nadal utrzymuje się wysokie stężenie przeciwciała przeciwtarczycowych (anty-TPO 2454,4 IU/ml, anty-Tg 403,6 IU/ml).

Objawami świadczącymi o niedostatecznym stężeniu hormonów tarczycy już w okresie płodowym są zmiany w obrębie układu kostnego.

Komentarz do przypadku 2.
Przedstawiana dziewczynka jest typowym przykładem zaburzeń z kręgu autoimmunizacyjnych zespołów wielogruczołowych (APS), które charakteryzują się współistnieniem kilku chorób o tym podłożu dotyczących różnych gruczołów wydzielania wewnętrznego. Są to choroby, które przebiegają z niedoczynnością zajętych narządów, wyjątkiem jest przewlekłe autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy w fazie nadczynnej (tzw. hashitoxicosis) i choroba Gravesa i Basedowa. U naszej pacjentki jako pierwsza pojawiła się cukrzyca typu 1, a następnie autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy przebiegające początkowo z eutyreozą, później z łagodną skąpoobjawową nadczynnością.

U pacjentki stwierdzono podwyższone stężenie wszystkich trzech rodzajów przeciwciał przeciwtarczycowych, zarówno tych typowych dla przewlekłego autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy przebiegającego typowo z niedoczynnością (anty-TPO i anty-Tg), jak i przeciwciała anty-TSH-R, które mogą mieć zarówno charakter stymulujący (prowadzą wtedy do rozwoju nadczynności tarczycy), jak i hamujący receptor dla TSH. Stan czynnościowy tarczycy w danym okresie zależy od siły oddziaływania przeciwciał hamujących i stymulujących. Dzieci z cukrzycą typu 1 są w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju innych chorób autoimmunizacyjnych. Najczęściej, tak jak u prezentowanej przez nas pacjentki, są to autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy i choroba trzewna. Zgodnie z obowiązującymi standardami postępowania u pacjentów z cukrzycą typu 1 zaleca się okresowe badania w kierunku chorób tarczycy, co pozwala na wczesne rozpoznanie zaburzeń czynności tarczycy, jeszcze w fazie, kiedy nie towarzyszą im jawne klinicznie objawy dysfunkcji tarczycy [21]. Po wystąpieniu u omawianej przez nas dziewczynki autoimmunizacyjnej choroby tarczycy, konstelacja występujących u niej chorób pozwala rozpoznać APS typu 3 – zespół ten rozpoznaje się wtedy, gdy choroba autoimmunizacyjna tarczycy współistnieje z jedną lub więcej innymi chorobami z kręgu autoimmunizacji. Najczęściej są to cukrzyca typu 1,choroba trzewna, przedwczesna niedoczynność jajników oraz limfocytarne zapalenie przysadki. 

U pacjentów tych nie występuje choroba Addisona, typowa dla APS typu 1 i 2. Należy zaznaczyć, że choroba trzewna i autoimmunizacyjne choroby tarczycy są najczęstszymi chorobami autoimmunizacyjnymi w populacji ogólnej [20]. 

Przypadek 3.
Dziewczynka obecnie 17-letnia skierowana do Kliniki Pediatrii i Endokrynologii WUM w wieku sześciu lat przez lekarza rodzinnego z powodu pełnoobjawowej niedoczynności tarczycy. Urodzona z ciąży II, porodu II, o czasie, 
z masą ciała 2750 g, długością 50 cm, na 9 punktów w skali Apgar. W okresie noworodkowym rozpoznano wrodzoną niedoczynność tarczycy (TSH w teście przesiewowym 226 uIU/ml, kontrolne TSH z krwi żylnej > 75 uIU/ml, stężenia fT4 i fT3 znacznie poniżej normy) i w wieku dwóch tygodni rozpoczęto leczenie L-tyroksyną. Początkowo dziewczynka była pod opieką poradni endokrynologicznej w miejscu zamieszkania. Z dostępnej dokumentacji wynika, że leki przyjmowała nieregularnie, funkcja tarczycy nie była prawidłowo wyrównana. Krzywa wzrastania w tym okresie przebiegała wzdłuż 10 centyla (ryc. 1). Następnie rodzice przestali zgłaszać się z dzieckiem na wizyty kontrolne do endokrynologa i przez około dwóch lat (pomiędzy 4. a 6. r.ż.) dziewczynka nie przyjmowała preparatów L-tyroksyny. W tym czasie doszło do gwałtownego zahamowania tempa wzrastania. Między 5. a 6. r.ż. dziewczynka niemal całkowicie przestała rosnąć. Przy przyjęciu do Kliniki Pediatrii i Endokrynologii stwierdzono typowe cechy długotrwałej niedoczynności tarczycy: pogrubiałe rysy twarzy, zachrypnięty głos, suchą, chłodną skórę, szorstkie, przerzedzone włosy, wolną czynność serca 55–60/min, ciśnienie tętnicze 90/60 mmHg, słabo wypełnione tętno oraz znaczny niedobór wysokości ciała. Wiek kostny był znacznie opóźniony i kształtował się na poziomie dwóch lat i sześciu miesięcy. W EKG stwierdzono niski woltaż załamków QRS oraz zaburzenia okresu repolaryzacji. 

W badaniach laboratoryjnych wysokie stężenie TSH (238,5 uIU/ml) przy znacznie obniżonych stężeniach fT4 (0,12 ng/dl; norma 0,8–1,9) i fT3 (0,76 pg/ml; norma 1,45–3,48).Stwierdzono także typową dla niedoczynności tarczycy hipertransaminazemię (AspAT 107 U/l, Alat 104 U/l) z hipercholesterolemią (cholesterol całkowity 309 mg/dl) i niedokrwistością normocytarną. Orientacyjna ocena rozwoju umysłowego wykazała opóźnienie około dwóch lat. W badaniu ultrasonograficznym szyi nie uwidoczniono obecności tkanki tarczycy w miejscu typowym. Rozpoczęto leczenie L-tyroksyną, stopniowo zwiększając dawkę do około 3,5 ug/kg masy ciała w chwili wypisu. Przepro-
wadzono rozmowę edukacyjną z matką dziewczynki. Dziewczynkę wypisano pod nadzór lekarza rodzinnego w miejscu zamieszkania, z zaleceniem okresowych kontroli w Klinice Pediatrii i Endokrynologii WUM. Po rozpoczęciu leczenia uzyskano stopniowe ustępowanie klinicznych i biochemicznych objawów niedoczynności tarczycy i wyraźną poprawę tempa wzrastania. W czasie kolejnych kontroli dziewczynka wymagała dalszego zwiększania dawki L-tyroksyny do około 5 ug/kg masy ciała. Obecnie dziewczynka zakończyła wzrastanie i osiągnęła wysokość ciała około 10 centyla. Ma orzeczoną niepełnosprawność intelektualną stopnia lekkiego. 

Ryc. 2. Siatka centylowa [4]

Komentarz do przypadku 3.
W Polsce obowiązkowe badania przesiewowe w kierunku wrodzonej niedoczynności tarczycy są prowadzone od 1995 r. Rozpoznanie wrodzonej niedoczynności tarczycy obliguje do rozpoczęcia leczenia preparatami L-tyroksyny do ukończenia 2. tyg.ż. 

Leczenie to musi byś prowadzone nieprzerwanie co najmniej do końca 3. r.ż., tj. do zakończenia krytycznego okresu rozwoju mózgu [15, 17]. Przerwanie leczenia lub niewystarczające, niezapewniające dostatecznego wyrównania czynności tarczycy leczenie w tym okresie powoduje trwałe pogorszenie rozwoju umysłowego dziecka. Po tym okresie niedoczynność tarczycy nie powoduje już trwałego upośledzenia rozwoju ośrodkowego układu nerwowego, prowadzi natomiast do rozwoju szeregu innych, omawianych wyżej, objawów, wśród których dominuje znacznego stopnia zwolnienie tempa wzrastania. Prezentowana przez nas dziewczynka była objęta badaniami przesiewowymi w kierunku WNT po urodzeniu i miała prawidłowo wdrożone leczenie. Z dostępnych informacji wynika, że prawdopodobnie w czasie trzech pierwszych lat życia nie miała zapewnionej prawidłowej suplementacji L-tyroksyny na skutek błędów rodziców, co spowodowało opóźnienie rozwoju umysłowego stwierdzane u niej w chwili przyjęcia do kliniki. W okresie zaprzestania leczenia L-tyroksyną pomiędzy 4. a 6. r.ż. pojawiło się typowe zwolnienie tempa wzrastania aż do jego zahamowania, ze znacznym opóźnieniem wieku kostnego, oraz stopniowo narastające objawy jawnej niedoczynności tarczycy. Zwolnienie tempa wzrastania u dzieci wymagających przewlekłego stosowania L-tyroksyny powinno zawsze zmuszać do weryfikacji skuteczności stosowanego leczenia, kontroli prawidłowości stosowanej dawki (dzieci mogą „wyrastać” z dotychczas stosowanej dawki i wymagać jej zwiększenia w związku ze wzrostem masy ciała) oraz sposobu realizowania otrzymanych zaleceń przez pacjenta i jego rodziców. 

Częstość występowania zaburzeń funkcji tarczycy rośnie wraz z wiekiem dziecka.

Przypadek 4.
Obecnie niespełna siedmioletnia dziewczynka skierowana do Kliniki Pediatrii i Endokrynologii w wieku pięciu lat z powodu niedoboru wysokości ciała i niedoczynności tarczycy. Urodzona z ciąży I, porodu I, o czasie, z masą
ciała 2950 g, długością 53 cm na 7 punktów w skali Apgar. W okresie noworodkowym hospitalizowana z powodu wrodzonego zapalenia płuc. Rozpoznano wówczas wadę serca pod postacią PFO/ASD II z tętniakiem przegrody międzyprzedsionkowej oraz niedoczynność tarczycy. Podstawą rozpoznania niedoczynności tarczycy było stężenie TSH oznaczone w 18. dobie życia wynoszące 12,9 uIU/ml przy prawidłowym stężeniu fT4. Rozpoczęto leczenie L-tyroksyną, którą stosowano do trzech lat. W tym okresie krzywa wzrastania przebiegała około 3 centyla. W wieku czterech lat i ośmiu miesięcy ze względu na utrzymujące się w kolejnych powtarzanych oznaczeniach, podwyższone stężenia TSH (maksymalnie do 10,89 uIU/ml) zdecydowano o ponownym włączeniu leczenia L-tyroksyną. Ze względu na zwiększanie niedoboru wysokości ciała (krzywa wzrastania znacznie poniżej 3 centyla) pomimo ponownego włączenia leczenia L-tyroksyną dziewczynkę skierowano do Kliniki Pediatrii i Endokrynologii celem rozszerzenia diagnostyki. Przy przyjęciu do kliniki dziewczynka miała 5 lat, w badaniu przedmiotowym stwierdzono drobną, proporcjonalną budowę ciała, wysokość ciała poniżej 3 centyla, prawidłową masę ciała, zmianę barwnikową na lewym udzie występującą od urodzenia, bogatą oprawę oczu, wysoko wysklepione podniebienie, przerośnięte migdałki podniebienne oraz szmer skurczowy nad zastawką tętnicy płucnej. W wykonanych badaniach hormonalnych stwierdzono prawidłowy poziom hormonów tarczycy (w trakcie podawania preparatów L-tyroksyny) i IGF-1 oraz niedobór witaminy D. Stężenie przeciwciał anty-TPO i anty-Tg było w granicach normy. Obraz tarczycy w badaniu ultrasonograficznym także był prawidłowy. Rozpoczęto diagnostykę w kierunku niedoboru hormonu wzrostu – w teście nocnym nie stwierdzono prawidłowego wydzielania hormonu wzrostu (maksymalnie 4,29 ng/ml), natomiast w teście stymulacyjnym z klonidyną wydzielanie hormonu wzrostu było prawidłowe (11,7 ng/ml). Prowadząc dalszą diagnostykę różnicową przyczyn niedoboru wysokości ciała, wykonano badanie cytogenetyczne z komórek krwi – stwierdzono nieprawidłowy, mozaikowy kariotyp żeński45,X[12]/46,XX[18]. Rozpoznano zespół Turnera. Dziewczynkę zakwalifikowano do leczenia hormonem wzrostu. Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu wystąpiło wyraźne przyspiesze-nie tempa wzrastania. Obecnie dziewczynka nadal wymaga leczenia L-tyroksyną. 

Komentarz do przypadku 4.
Różnicując przyczyny niedoboru wysokości ciała, zawsze należy ocenić funkcję tarczycy. Niedoczynność tarczycy jest najczęstszym zaburzeniem gruczołów wydzielania wewnętrznego prowadzącym do upośledzenia wzrastania. Jednym z najczęstszych objawów niedoczynności tarczycy u dzieci jest zwolnienie tempa wzrastania. W razie potwierdzenia niedoczynności tarczycy należy wyrównać funkcję tarczycy i ocenić, czy spowodowało to przyspieszenie wzrastania. U opisywanej przez nas pacjentki krzywa wzrastania już od okresu niemowlęcego przebiegała około 3. centyla, a następnie w kolejnych latach życia niedobór wysokości ciała zwiększał się. Po ponownym rozpoczęciu leczenia L-tyroksyną nie nastąpiła poprawa szybkości wzrastania, co nakazywało dalszą diagnostykę i poszukiwanie innych przyczyn niedoboru wysokości ciała. Wykluczono inne przyczyny, 
w tym niedobór hormonu wzrostu. W takim przypadku kolejnym krokiem powinno być wykonanie badania cytogenetycznego z komórek krwi, nawet u dziewcząt bez wyraźnych cech dysmorfii. U prezentowanej dziewczynki potwierdzono zespół Turnera. Cechami, które mogły sugerować rozpoznanie tego zespołu, były niski wzrost już od 1. r.ż. (krzywa wzrastania wzdłuż 3. centyla), dyskretnie wyrażone, ale charakterystyczne cechy fenotypowe, takie jak wysoko wysklepione podniebienie, bogata oprawa oczu i obecność zmiany barwnikowej na skórze oraz wada serca rozpoznana już w okresie noworodkowym. Należy pamiętać także, że zespół Turnera, podobnie jak zespół Downa oraz zespól Klinefeltera, zwiększa ryzyko występowania niedoczynności tarczycy, co oznacza, że u dzieci z tymi zespołami należy okresowo kontrolować funkcję tarczycy. 

PIŚMIENNICTWO

1. Jastrzębska H., Bednarczuk T., Kochman M.. Nadczynność tarczycy. W:  Antczak A., Myśliwiec M., Pruszczyk P.. Wielka Interna, Endokrynologia, tom 11, Medical Tribune Polska, Warszawa 2011; 256–279.
2. Bossowski A. Nadczynność tarczycy u dzieci. Przyczyny, diagnostyka, objawy kliniczne i leczenie. W: Bossowski A. Tyreologia wieku rozwojowego, Medical Tribune Polska, Warszawa 2013; 95–117.
3. Niedziela M. Nadczynność tarczycy okresu dziecięco-młodzieżowego. W: Milewicz A. i wsp. Endokrynologia kliniczna, tom I, Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, Wrocław 2012; 241–243.
4. Pniewska-Siark B., Bobeff I., Oszukowska L., Lewiński A. Wybrane zagadnienia diagnostyki chorób tarczycy u dzieci.W: Lewiński A., Zygmunt A. Diagnostyka czynnościowa zaburzeń hormonalnych z elementami diagnostyki różnicowej, Czelej, Lublin 2011; 65–73.
5. Léger J., Carel J.C. Hyperthyroidism in childhood: causes, when and how to treat. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2013;5(Suppl 1): 50–56.
6. Léger J. Graves’ disease in children. Endocr Dev. 2014;26: 171–182.
7. www.endotext.org Disorders of the thyroid gland in infancy, childhood and adolescence
8. Goday-Arno A., Cerda-Esteva M., Flores-Le-Roux J.A. i wsp. Hyperthyroidism in a population with Down syndrome (DS). Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71(1): 110–114.
9. Lee H.S., Hwang J.S. The treatment of Graves’ disease in children and adolescents. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2014: 19; 122–126.
10. Hubalewska-Dydejczyk A., Lewiński A., Milewicz A. i wsp. Postępowanie w chorobach tarczycy u kobiet w ciąży. Endokrynologia Polska 2011; tom 62, numer 4: 362–381.
11. Gietka-Czernel M., Jastrzębska H. Choroby tarczycy a ciąża. W: Antczak A., Myśliwiec M., Pruszczyk P.. Wielka Interna, Endokrynolgia, tom 12, Medical Tribune Polska, Warszawa 2011; 795–808.
12. Daneman D., Howard N.J. Neonatal thyrotoxicosis; intellectual impairment and craniosynostosis in later years. J Pediatr 1980; 97: 257–259.
13. Niedziela M. Niedoczynność tarczycy okresu dziecięco--młodzieżowego. W: Milewicz A. i wsp. Endokrynologia kliniczna, tom I, Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, Wrocław 2012; 239–241.
14. www.uptodate.com/ Congenital hypothyroidism
15. Léger J., Olivieri A., Donaldson M. i wsp. European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism. Horm Res Paediatr 2014; 81: 80–103.
16. Kumorowicz-Czoch M. Wrodzona niedoczynność tarczycy. W: Milewicz A. i wsp. Endokrynologia kliniczna, tom I, Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, Wrocław 2012; 234–239.
17. Ołtarzewski M., Giżewska M., Sykut-Cegielska J. Znaczenie i organizacja badań przesiewowych noworodków w Polsce. Pediatria po Dyplomie 2014; tom 18, numer 4: 8–21.
18. www.uptodate.com/ Acquired hypothyroidism in childhood and adolescence
19. De Luca F., Santucci S., Corica D. i wsp. Hashimoto’s thyroiditis in childhood: presentation modes and evolution over time. Italian Journal of Pediatrics 2013; 39:8.
20. Myśliwiec J. Autoimmunologiczne aspekty chorób pojedynczych gruczołów dokrewnych W: Antczak A., Myśliwiec M., Pruszczyk P.. Wielka Interna, Endokrynologia, tom 12, Medical Tribune Polska, Warszawa 2011; 740–748.
21. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2015. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Kliniczna 2015; tom 4; suplement A.