Głównym celem leczenia AZS jest zmniejszenie objawów stanu zapalnego skóry w okresie zaostrzeń i utrzymanie jak najdłuższego okresu remisji. Wybór terapii zależy od stopnia nasilenia zmian na skórze, jak również wieku chorego. Jak wspomniano wcześniej, jest to schorzenie przewlekłe, stąd też terapia powinna być planowana w perspektywie długoterminowej. Szczególną uwagę należy również zwrócić na aspekt bezpieczeństwa terapii.
Podstawą leczenia AZS jest odpowiednia pielęgnacja skóry, mająca na celu odbudowę bariery skórnej. Mycie skóry powinno być delikatne, ale jednocześnie bardzo dokładne. Ma to na celu usunięcie martwego naskórka, strupów, bakterii i innych patogenów zasiedlających skórę chorego. Zaleca się stosowanie syndetów (syntetyczne detergenty, które zawierają substancje powierzchniowo czynne (surfaktanty), takie jak: sole izetionianu oleju kokosowego, sulfobursztyniany, alkilosiarczany, betaina. Syndety nie naruszają naturalnej bariery ochronnej skóry, co zmniejsza ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych). Preparaty myjące powinny mieć pH w granicach 5–6, aby chronić kwaśny odczyn płaszcza lipidowego. Zaleca się unikanie środków zapachowych, konserwantów oraz potencjalnych alergenów zawartych w preparatach pielęgnacyjnych (np. alergeny orzechów) [1]. Kąpiel powinna być krótka i trwać 5–10 minut. Temperatura wody nie powinna przekraczać 37°C. Rekomenduje się kąpanie noworodków nie częściej niż trzy razy w tygodniu [2]. Badanie prospektywne porównujące kąpiel dwa razy w tygodniu i kąpiel codzienną, wykazało, że częstość kąpieli nie ma znaczenia, dopóki nawilżenie skóry pozostaje w normie [3]. Emolienty powinny być aplikowane bezpośrednio po kąpieli, kiedy skóra jest jeszcze wilgotna. Preparaty emolientowe należy stosować regularnie kilka razy dziennie (nawet co 2–3 godziny). Substancje te należy stosować stale, nawet wtedy, gdy na skórze nie obserwuje się zmian zapalnych. Dobrym rozwiązaniem jest stosowanie preparatów z mocznikiem (około 10%), który dodatkowo nawilża skórę. W związku z dysfunkcją bariery skórnej, zwiększone jest ryzyko podrażnień i nadkażeń. Uszkodzona bariera skórna zwiększa ryzyko penetracji potencjalnych alergenów. Należną ilość preparatów nawilżająco-natłuszczających dla dzieci określa się na 150–200 g na tydzień, natomiast dla osób dorosłych – 500 g na tydzień. Uważa się, że w przypadkach poronnych lub o łagodnym przebiegu klinicznym odpowiednia pielęgnacja skóry może być jedyną i wystarczającą metodą leczenia. Z kolei w przypadkach o nieco cięższym przebiegu klinicznym odpowiednie nawilżanie i natłuszczanie skóry chorych na AZS ogranicza w znacznym stopniu konieczność stosowania miejscowych leków przeciwzapalnych.
W przypadkach, gdy pielęgnacja skóry nie przynosi poprawy, należy rozważyć włączenie leków miejscowych. Skuteczna terapia miejscowa zależy od trzech głównych zasad: odpowiedniej siły preparatu, odpowiedniej dawki i prawidłowej aplikacji [4]. Należy pamiętać, że preparaty miejscowe powinny być aplikowane na nawilżoną skórę, zwłaszcza gdy zaleca się stosowanie maści. W sytuacjach, gdy emolienty i preparaty przeciwzapalne muszą być aplikowane na tą samą powierzchnię, kremy powinny być stosowane jako pierwsze. Po upływie 15 minut można stosować maści.
POLECAMY
Mokre opatrunki
Dzieci i osoby dorosłe z ostrozapalnymi, sączącymi zmianami czasami nie tolerują klasycznej aplikacji preparatów leczniczych. U tych osób dobrym rozwiązaniem jest stosowanie tzw. mokrych opatrunków (ang. wet wraps). Stosowanie wilgotnych opatrunków zmniejsza utratę wody, co ma wpływ na lepszą penetrację preparatów przeciwzapalnych. Możliwa jest również aplikacja mokrych opatrunków z rozcieńczonym miejscowym steroidem, co jest zalecane maksymalnie do 14 dni (zwykle 3 dni) [5]. Należy pamiętać o prawidłowym zakładaniu opatrunków ze względu na możliwość wystąpienia wtórnych nadkażeń i – paradoksalnie – nadmiernego wysuszenia skóry.
Miejscowe glikokortykosteroidy
Miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) są najczęściej stosowanymi lekami przeciwzapalnymi w AZS. Dostępnych jest wiele substancji, o różnej sile działania. Z uwagi na skutki uboczne mGKS, do których zaliczamy zmiany zanikowe, rozstępy, teleangiektazje, należy stosować preparaty przez możliwie najkrótszy czas i nie częściej niż dwa razy dziennie. Nie zaleca się stosowania mGKS na okolice twarzy, narządy płciowe i fałdy skórne. Jednak niejednokrotnie stan dermatologiczny wymaga zastosowania mGKS również na wymienione okolice. W tych przypadkach należy stosować preparaty o słabej lub umiarkowanej sile działania, przez krótki okres. Substancjami, które słabiej indukują zmiany zanikowe skóry, są: pirośluzan mometazonu, flutikazon i aceponian metyloprednizolonu [6].
Grupa IV mGKS (bardzo silne) nie jest zalecana do stosowania u dzieci. Uważa się, że prawidłowo prowadzone leczenie systemowe jest obarczone mniejszym ryzykiem działań niepożądanych niż długie leczenie miejscowe. Sposobem na uniknięcie działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem mGKS, jest wczesna interwencja, celem zapobieżenia wystąpieniu zmian ostrozapalnych. W przypadku obecności sączących nadżerek, penetracja leku będzie zdecydowanie większa. Większe będzie również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych [7]. Objawem, który w dużym stopniu pozwala na ocenę skuteczności leczenia, jest świąd. Ustąpienie zmian na skórze, przy utrzymującym się nadal świądzie, nie upoważnia do rozpoczęcia tzw. terapii podtrzymującej. Sposób odstawiania preparatów nie został wystandaryzowany. Najczęściej proponuje się stopniowe odstawianie preparatów mGKS lub zmniejszanie siły ich działania, celem uniknięcia tzw. efektu z odbicia. Terapia podtrzymująca polega na stosowaniu mGKS dwa razy w tygodniu. Pozwala to na kontrolę stanu dermatologicznego i uniknięcie poważnych zaostrzeń.
Miejscowe inhibitory kalcyneuryny
Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (MIK), do których zaliczamy takrolimus i pimekrolimus, charakteryzują się dobrym efektem przeciwzapalnym. W odróżnieniu od mGKS nie powodują działań niepożądanych, takich jak
np. zanik skóry. Ich działanie polega na hamowaniu produkcji prozapalnych cytokin przez limfocyty T oraz zatrzymaniu degranulacji mastocytów [8]. Pimekrolimus w postaci 1% kremu jest przeznaczony dla pacjentów od 2. r.ż. z łagodnym lub umiarkowanym AZS, natomiast takrolimus zalecany jest pacjentom z rozpoznaniem AZS o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. Jest dostępny w postaci 0,03% i 0,1% maści. Preparat 0,03% jest zarejestrowany w Polsce od 2. r.ż. Maść 0,1% może być stosowana od 16. r.ż. W wielu krajach (m.in. w Australii, Nowej Zelandii) MIK są dopuszczone do stosowania już od 3. m.ż. Skuteczność obu substancji została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych [9–10]. Ich siła działania jest porównywana do mGKS o średniej sile działania [11]. Leki te są szczególnie zalecane do stosowania na takie okolice jak twarz, szyja, fałdy skórne, okolica pieluszkowa. Uznanym sposobem stosowania MIK jest ich aplikacja na zmienione miejsca dwa razy dziennie do czasu ustąpienia objawów (ale nie dłużej niż 6 tygodni) z przejściem na terapię proaktywną – dwa razy w tygodniu, 1 raz dziennie. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym po zastosowaniu MIK jest podrażnienie skóry i związane z tym jej pieczenie. Jest to związane prawdopodobnie z miejscowym wydzielaniem substancji P i peptydu zależnego od kalcytoniny z aferentnych włókien nerwowych i wiążącą się z tym degranulacją mastocytów. Wspomniane objawy ustępują zazwyczaj po ok. tygodniu stosowania, ponieważ przy dłuższym stosowaniu dochodzi do wyczerpania zapasów neuropeptydów w zakończeniach nerwowych. Ryzyko rozwoju chłoniaków lub innego rodzaju nowotworów nie zostało potwierdzone wiarygodnymi badaniami.
Z uwagi jednak na zwiększoną fotowrażliwość skóry i związaną z tym zwiększoną częstość zachorowań na nowotwory skóry u pacjentów po transplantacjach, stosujących cyklosporynę A (również inhibitor kalcyneuryny), przy stosowaniu MIK zaleca się fotoprotekcję.
Miejscowe leki przeciwdrobnoustrojowe
W leczeniu AZS niejednokrotnie zachodzi konieczność włączenia miejscowych leków przeciwdrobnoustrojowych, takich jak triklosan czy chlorheksydyna. Mają one niewielkie działanie drażniące. Odznaczają się również rzadkim występowaniem oporności bakteryjnej. Antyseptyki te można stosować z emolientami w wilgotnym opatrunku okluzyjnym. Z uwagi na większą kolonizację skóry przez Staphylococcus aureus (S. aureus) u chorych z AZS dobre efekty przy obecności nadkażeń bakteryjnych uzyskuje się po włączeniu preparatów kwasu fusydowego. Miejscowe preparaty cyklopiroxolaminy lub ketokonazolu są zalecane w przypadkach nadmiernej kolonizacji przez drożdżaki Mallassezia. W grupie dzieci z AZS często obserwuje się nadkażenia wirusem mięczaka zakaźnego. U tych pacjentów możliwe jest mechaniczne usuwanie zmian poprzez nakłucie wykwitów i wyciśnięcie kaszkowatej treści. Dopuszcza się również zastosowanie krioterapii. Skutecznym miejscowym preparatem jest wodorotlenek potasu.
Dziegcie
Pochodne smoły węglowej są jedną z najstarszych terapii AZS. Smoła węglowa może wpływać na odbudowę filagryny oraz zmniejszać czynność limfocytów Th2. Dziegcie znalazły zastosowanie w niektórych preparatach pielęgnacyjnych, zalecanych zwłaszcza przy wzmożonej lichenifikacji. Zastosowanie tych substancji u dzieci nadal jest kontrowersyjne.
Fototerapia
Fototerapia jest dobrą opcją terapeutyczną. Promieniowanie UV wpływa na supresję czynności komórek Langerhansa, zmniejsza kolonizację mikroorganizmów na skórze pacjenta. Fototerapia jest najczęściej zalecana po ustąpieniu zmian ostrozapalnych, w tzw. przewlekłej fazie choroby, zwłaszcza u osób dorosłych. W leczeniu AZS, zastosowanie znalazły różne rodzaje fototerapii: szeroko- i wąskozakresowa UVB (280–313 nm), szerokozakresowa UVA (315–400 nm), UVA1 (340–400 nm), PUVA (z dodatkiem psoralenów). Zasadniczo fototerapia jest zalecana od 18. r.ż.
Immunoterapia alergenowa
Immunoterapia swoista jest jedyną przyczynową metodą leczenia AZS. Wskazaniem do jej rozpoczęcia jest niewystarczająca odpowiedź na klasyczne leczenie z dobrze udokumentowanym uczuleniem na IgE zależne alergeny powietrznopochodne, które to uczulenie ma faktyczne znaczenie kliniczne (zaostrzenie stanu dermatologicznego po ekspozycji na uczulający alergen).
Leki przeciwhistaminowe
Bardzo duże znaczenie w leczeniu AZS ma zmniejszenie świądu. Lekiem, który można stosować od 2. m.ż., jest maleinian dimetindenu, lek przeciwhistaminowy (antagonista receptora H1) I generacji. Uważa się, że leki przeciwhistaminowe nowej generacji istotnie zmniejszają świąd, mają efekt przeciwzapalny, ułatwiają zasypianie, jednak nie wpływają na jakość snu. W odniesieniu do tego problemu bardziej pomocne są leki przeciwhistaminowe starej generacji, takie jak np. hydroksyzyna. Stosowanie tych preparatów u dzieci należy ograniczyć do kilku dni.
Ogólna terapia przeciwdrobnoustrojowa
Antybiotykoterapia ogólnoustrojowa jest wskazana w przypadku wystąpienia rozległego, wtórnego nadkażenia bakteryjnego (szczególnie S. aureus). Zwykle skuteczne są cefalosporyny I i II generacji, penicyliny półsyntetyczne, które powinny być stosowane przez 7–10 dni. W przypadku alergii na penicylinę alternatywę stanowi klindamycyna lub klarytromycyna. Dużym zagrożeniem dla pacjentów z AZS (szczególnie ze zmianami ostrozapalnymi) jest nadkażenie wirusem Herpes simplex. W tych przypadkach może dojść do rozwoju wyprysku opryszczkowego (Eczema herpeticum). Jest to stan niejednokrotnie zagrażający życiu, wymagający ogólnoustrojowego leczenia acyklowirem lub innym lekiem przeciwwirusowym (np. walacyklowirem).
Kortykosteroidy systemowe
Leczenie kortykosteroidami ogólnymi powinno być zarezerwowane dla ciężkich przypadków jako leczenie doraźne, trwające maksymalnie kilka dni. Lekiem z wyboru jest metyloprednizolon w dawce 0,5 mg/kg/dobę. Dawki leku powinny być stopniowo redukowane. Należy pamiętać o możliwych działaniach niepożądanych w przypadku przewlekłego systemowego stosowania kortykosteroidów.
Cyklosporyna A
Cyklosporyna A (CsA) (inhibitor kalcyneuryny) jest bardzo skuteczną substancją stosowaną w AZS. W Europie lek jest zalecany jako I linia leczenia ciężkiej postaci AZS u dzieci i dorosłych. Zalecaną dawką jest 3–5 mg/kg/dobę. Z reguły leczenie prowadzi się przez około 3 miesiące, stopniowo obniżając dawkę do 2,5–3 mg/kg/dobę. Są również doniesienia mówiące o dobrej tolerancji leczenia u osób stosujących cyklosporynę A przez ponad rok [12]. Przed włączeniem leku należy wykluczyć przeciwwskazania, takie jak: nieprawidłowa czynność nerek i wątroby, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, ogniska utajonego zakażenia. Badania kliniczne dotyczyły dzieci od 1. r.ż. [13].
Azatiopryna
Azatiopryna jest analogiem puryn, blokuje selektywnie czynność limfocytów T. Badania wykazały, że lek jest skuteczną opcją leczenia AZS u dzieci. Początkowo badaną dawką było 2–3,5 mg/kg/dobę. Leczenie kontynuowano nawet do 1. roku. Najczęstsze działania niepożądane to dolegliwości dyspeptyczne. Lek nie jest nefrotoksyczny. Zastosowanie azatiopryny u dzieci z AZS wymaga jednak kolejnych
badań [14].
Metotrexat
Metotrexat (MTX) jest antagonistą kwasu foliowego, który również znalazł zastosowanie w ciężkich postaciach AZS, jako lek immunosupresyjny. Badania dotyczyły dzieci w wieku od 8 do 14 lat i wykazały skuteczność podobną do tej przy stosowaniu CsA. MTX zaleca się najczęściej podawać raz w tygodniu, jednak w przypadku AZS lepsze efekty obserwowano przy podawaniu przez 4 kolejne dni w tygodniu [15]. Zalecaną początkową dawką jest 10–15 mg/m2. Obserwowane działania niepożądane to dolegliwości dyspeptyczne, mielotoksyczność, upośledzenie czynności wątroby.
MYKOFENOLAN mofetylu
Mykofenolan mofetylu jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA) o działaniu cytostatycznym na limfocyty T i B. Zalecaną dawką jest 20–50 mg/kg/dobę. Leczenie może być prowadzone ponad rok. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wśród badanych były dolegliwości dyspeptyczne [16].
MTX, azatipryna, mykofenolan mofetylu mogą być stosowane off-label u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem AZS, w sytuacji, gdy CsA jest nieskuteczna lub są przeciwwskazania do jej zastosowania. Nie ma jednak wystarczających badań klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanej placebo oraz prospektywnych, dotyczących stosowania tych leków u dzieci i młodzieży chorych na AZS.
Dożylne immunoglobuliny i leki biologiczne
Wyniki badań wskazują na dużą skuteczność w odniesieniu do dożylnych immunoglobulin (IVIG, ang. intravenous immunoglobulin) u osób z ciężkim przebiegiem AZS, z wysokim stężeniem IgE. W zakresie leków biologicznych najwięcej nadziei wiąże się omalizumabem (przeciwciało anty-IgE) oraz dupilumabem (przeciwciało anty IL4/IL13). Aktualnie leczenie to jest drogie i trudno dostępne. Potrzebne są nowe programy terapeutyczne, które pozwoliłyby ciężko chorym pacjentom na wdrożenie nowoczesnego, skutecznego leczenia.
Suplementy diety
Temat zastosowania suplementów diety w terapii AZS wymaga dalszych badań. Aktualnie nie ma podstaw do ich zalecania u chorych z AZS.
Związkiem, którego suplementacja według badań ma korzystny wpływ na przebieg AZS, jest witamina D3. Mechanizm, który jest odpowiedzialny za to zjawisko, również nie jest do końca wyjaśniony. Skóra jest centralnym narządem biorącym udział zarówno w syntezie, jak i w metabolizmie witaminy D. Głównym miejscem fotosyntezy witaminy D z 7-dehydrocholesterolu, będącego jej prekursorem, jest naskórek. Keratynocyty naskórka i monocyty produkują enzymy 25-hydroksylazę i 1α-hydroksylazę, uczestnicząc w tworzeniu biologicznie aktywnej formy witaminy D – kalcytriolu (1,25(OH)2D3). Ma on strukturę zbliżoną do hormonów steroidowych i wykazuje działanie hormonopodobne. Na komórki docelowe działa poprzez receptor jądrowy VDR (ang. vitamin D receptor), który jest obecny w większości komórek organizmu, co warunkuje plejotropowe działanie witaminy D [17]. Podejrzewa się również, że witamina D3 odpowiada za wzrost poziomu katelicydyny w skórze chroniąc przed infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi. Z uwagi na powszechnie niskie stężenie witaminy D w populacji Europy Środkowej zaleca się profilaktyczną suplementację tego związku. Suplementacja witaminy D3 zalecana jest nie tylko pacjentom z rozpoznanym AZS, ale także kobietom w ciąży, co według badań przyczynia się do zmniejszenia częstości uczulenia na pokarmy u dzieci, występowania astmy i alergicznego nieżytu nosa [17].
Leczenie AZS jest bardzo trudne i wymaga indywidualnego i wielokierunkowego podejścia. Z uwagi na złożony patomechanizm, choroba jest znacznym wyzwaniem dla lekarzy. Kompleksowe leczenie wymaga dużego zaangażowania ze strony lekarza i pacjenta. Tylko prawidłowa współpraca lekarza z pacjentem, regularne kontrole i zrozumienie istoty choroby mogą zakończyć się sukcesem i uzyskaniem remisji choroby.
Analiza przypadku klinicznego
Pięcioletnia dziewczynka została przyjęta do Kliniki
Dermatologii w Poznaniu w celu leczenia zaostrzenia w przebiegu atopowego zapalenia skóry (AZS). Wywiad chorobowy od 3. r.ż. Pierwsze zmiany o charakterze zmian rumieniowych pojawiły się na policzkach, następnie w obrębie zgięć nadgarstkowych. Wywiad rodzinny w kierunku chorób atopowych dodatni – na astmę oskrzelową choruje ojciec dziewczynki. Rodzice nie podawali występowania sezonowości zaostrzeń stanu dermatologicznego. Lekarz rodzinny zalecał preparat mometazonu oraz preparaty emolientowe. Leczenie przynosiło poprawę, jednak obserwowano nawrót zmian po ok. trzech dniach od odstawienia, stąd też dziecko zostało skierowane do lekarza specjalisty dermatologa. W poradni dermatologicznej potwierdzono rozpoznanie AZS. Zlecono oznaczenie całkowitego stężenia immunoglobuliny E (cIgE) – 1000 IU/ml, antygenowo swoistych immunoglobulin E (asIgE) w odniesieniu do roztoczy kurzu domowego – klasa 3 oraz asIgE w odniesieniu do enterotoksyn bakteryjnych – klasa 4.
Wykonano również naskórkowe testy płatkowe, które wykazały alergię kontaktową w odniesieniu do niklu. Do leczenia zalecono stosowanie takrolimusu w postaci maści 0,03%, ponieważ wcześniejsze stosowanie steroidów na skórę spowodowało wystąpienie działań niepożądanych w postaci teleangiektazji i znacznego ścieńczenia naskórka. Polecono również systematyczne stosowanie emolientów kilka razy w ciągu dnia. Leczenie początkowo przynosiło poprawę, jednak od 4. r.ż. coraz częściej pojawiały się zaostrzenia prowadzące do stanu erytrodermii wymagające częstych hospitalizacji.
Przy przyjęciu obserwowano rozległe zmiany o typie wyprysku z licznymi przeczosami, nadżerkami z cechami nadkażenia bakteryjnego. W wykonanych badaniach pomocniczych obserwowano leukocytozę i eozynofilię. W leczeniu ogólnym zastosowano preparat klarytromycyny, cetyryzynę. Miejscowo włączono krem borny z dodatkiem 0,5% hydrocortisonu, natomiast na okolice twarzy, szyi, zgięć stawowych takrolimus w postaci 0,03% maści. Obserwowano zdecydowaną poprawę stanu dermatologicznego. Podczas hospitalizacji przeprowadzono kwalifikację do włączenia cyklosporyny A (wykluczono ogniska utajonego zakażenia, oznaczono dwukrotnie stężenie kreatyniny w surowicy krwi oraz klirens kreatyniny, zmierzono ciśnienie krwi). W związku z nieobecnością przeciwwskazań włączono preparat cyklosporyny A w dawce 4 mg/kg masy ciała.
Dziecko aktualnie jest pod opieką specjalisty dermatologa alergologa. Na skórze obserwuje się ogniska lichenifikacji, co wymaga intensywnej pielęgnacji. Zdecydowanie mniejszy jest również świąd skóry.
Piśmiennictwo załączone do artykułu dostępne w redakcji
