Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

26 lutego 2021

NR 37 (Luty 2021)

Zastosowanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci

59

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK), takrolimus w maści i pimekrolimus w kremie, to leki, które hamują fosfatazę kalcyneuryny, prowadząc do obniżenia aktywacji limfocytów T oraz inhibicji uwalniania prozapalnych cytokin. Jedynym wskazaniem rejestracyjnym tych leków w Polsce, zarówno u dorosłych, jak i dzieci, jest atopowe zapalenie skóry (AZS), jednakże możliwe jest ich stosowanie z dobrym efektem w wielu innych dermatozach. Główną zaletą miejscowych inhibitorów kalcyneuryny w terapii AZS jest brak działań niepożądanych charakterystycznych dla miejscowych glikokortykosteroidów, również powszechnie stosowanych w tej chorobie. Dzięki temu można aplikować je na wrażliwe okolice i stosować nawet przez długi okres. Aktualnie uważa się, że pogląd o zwiększonym ryzyku wystąpienia raków skóry i chłoniaków w wyniku stosowania mIK jest nieuzasadniony.

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą, zapalną chorobą skóry o charakterze nawrotowym, zwykle rozpoczynającą się we wczesnym dzieciństwie. Szacuje się, że dotyczy około 15–25% populacji dziecięcej. U 45% dzieci chorych na AZS pierwsze objawy pojawiają się do 6. m.ż., a u ok. 60% przed ukończeniem 1. r.ż. Patogeneza AZS jest złożona, a uczestniczą w niej czynniki genetyczne, immunologiczne, środowiskowe i psychosomatyczne. Podstawowym zaburzeniem prowadzącym do powstawania objawów klinicznych jest defekt bariery naskórkowej, co skutkuje suchością skóry, kolonizacją jej przez drobnoustroje oraz penetracją alergenów w głąb skóry [1–4].
AZS cechuje się zróżnicowaną morfologią oraz lokalizacją wykwitów zależnie od wieku pacjenta. U niemowląt zmiany skórne przybierają postać grudkowo-wysiękową na rumieniowym podłożu, często zlokalizowane są na twarzy, płatkach uszu, w obrębie skóry owłosionej głowy oraz na powierzchniach wyprostnych kończyn, a bardzo rzadko w okolicy pieluszkowej. U młodszych dzieci zmiany przyjmują postać wykwitów rumieniowo-grudkowych, często z towarzyszącą lichenifikacją. Lokalizują się one w okolicy dołów podkolanowych, łokciowych, powierzchniach grzbietowych rąk i stóp oraz na skórze twarzy i szyi. U młodzieży obserwuje się zwykle zmiany skórne o charakterze wypryskowym, podobnie jak w młodszej grupie wiekowej lokalizujące się w okolicach zgięciowych oraz twarzy, szyi i grzbietowych powierzchniach rąk. Zmianom towarzyszy zwykle świąd, co skutkuje intensywnym drapaniem skóry przez pacjenta i powstawaniem przeczosów, nadżerek i strupów, z możliwością rozwoju wtórnego nadkażenia bakteryjnego [1–4].
Rozpoznanie AZS ustala się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego, opierając się na czterech kryteriach większych i dwudziestu trzech kryteriach mniejszych Hanifina i Rajki, przy czym do rozpoznania konieczne jest spełnienie przynajmniej trzech kryteriów większych i trzech mniejszych. Ważną skalą oceniającą nasilenie procesu chorobowego w AZS jest skala SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis) [1, 2]. 
W terapii AZS zastosowanie znajduje szereg preparatów do stosowania miejscowego, które dobiera się zależnie od wieku dziecka, stopnia nasilenia zmian skórnych i chorób współtowarzyszących. Nie bez znaczenia pozostaje także prawidłowa, codzienna pielęgnacja skóry, która powinna być przeprowadzana zawsze, niezależnie od wieku i stopnia nasilenia zmian skórnych [1, 2]. 
Jedną z opcji terapeutycznych AZS, która cechuje się dużą skutecznością i dobrym profilem bezpieczeństwa, a jednocześnie relatywnie niewielkimi działaniami niepożądanymi, są miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK).

POLECAMY

Inhibitory kalcyneuryny

Inhibitory kalcyneuryny (CI, ang. calcineurin inhibitors) to substancje wiążące się z cytoplazmatycznym białkiem FK-506, co prowadzi do powstania kompleksu hamującego fosfatazę kalcyneuryny i skutkuje obniżeniem aktywacji limfocytów T i mastocytów oraz hamowaniem uwalniania prozapalnych cytokin [5, 6]. Preparaty zawierające inhibitory kalcyneuryny mogą występować w postaci tabletek lub kapsułek do stosowania doustnego oraz koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji i w tych postaciach działać ogólnoustrojowo, wywierając wpływ immunosupresyjny [7, 8, 9]. Ponadto leki te występują w postaci maści lub kremów do bezpośredniej aplikacji na skórę, wówczas działają przeciwzapalnie, immunomodulująco i przeciwświądowo, dzięki czemu znalazły szerokie zastosowanie w dermatologii [1, 6]. 
Do inhibitorów kalcyneuryny przeznaczonych do stosowania miejscowego należą takrolimus i pimekrolimus. Takrolimus dostępny jest w postaci maści w stężeniu 0,1% i 0,03%, a pimekrolimus w postaci 1% kremu [10, 11]. Oba leki zostały zatwierdzone przez FDA (Food and Drug Administration) do leczenia AZS odpowiednio w 2000 i 2001 roku [12]. 
Warto wspomnieć, iż cyklosporyna A, która również jest inhibitorem kalcyneuryny, także znalazła zastosowanie w terapii AZS, jednak podawana jest w postaci doustnej, a w Polsce nie jest u dzieci zarejestrowana w tym wskazaniu (posiada rejestrację wyłącznie u osób dorosłych). Stosowana jest jednak u dzieci poza wskazaniami rejestracyjnymi („off-label”) w przypadku ciężkiego nasilenia choroby (SCORAD > 50) [13].

Wskazania i przeciwwskazania do stosowania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny 

W Polsce miejscowe inhibitory kalcyneuryny posiadają rejestrację jedynie do stosowania w leczeniu AZS. Pimekrolimus i takrolimus w stężeniu 0,03% jest przeznaczony do leczenia dzieci po 2. r.ż., a takrolimus w stężeniu 0,1% po 16. r.ż. [10, 11]. Tak samo jest w innych krajach Europy i Stanach Zjednoczonych, natomiast w Rosji leki te są dopuszczone do stosowania już u niemowląt [14]. Takrolimus zarejestrowany jest do leczenia postaci umiarkowanej do ciężkiej AZS, natomiast pimekrolimus postaci łagodnej do umiarkowanej [10, 11].
Inhibitory kalcyneuryny charakteryzują się skutecznym działaniem terapeutycznym i są zazwyczaj dobrze tolerowane przez pacjentów. Z tego powodu stosuje się je również poza ich wskazaniami rejestracyjnymi „off-label”, w innych dermatozach takich jak: łuszczyca, bielactwo, liszaj twardzinowy, liszaj płaski, twardzina ograniczona, łojotokowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, przewlekły wyprysk rąk czy toczeń rumieniowaty układowy [15]. Należy jednak pamiętać, że w przypadku przepisywania tych preparatów na schorzenie nieobjęte rejestracją lub pacjentowi w wieku niższym niż określony w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) konieczne jest pobranie od pacjenta lub jego rodzica pisemnej zgody. 
Zgodnie z informacjami zawartymi w ChPL przeciwwskazaniem do zastosowania mIK jest nadwrażliwość na substancję czynną lub makrolidy [10, 11]. Innymi przeciwwskazaniami, które można znaleźć w literaturze, są: ciąża, karmienie piersią, infekcje i nowotwory skóry oraz stan erytrodermii [15]. Preparatów tych nie zaleca się stosować pod okluzją [15]. Według ChPL leków tych nie należy aplikować na błony śluzowe [10, 11]. Odnośnie do wpływu promieniowania UV na terapię mIK istnieje wiele sprzecznych doniesień. W niektórych źródłach nie zaleca się stosowania mIK w okresie fototerapii [15], a u chorych aplikujących mIK na skórę wskazana jest ochrona przeciwsłoneczna [16]. Jednocześnie istnieją badania potwierdzające skuteczność terapii łączonych mIK z fototerapią w niektórych wskazaniach dermatologicznych [17].

Działania niepożądane stosowania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny 

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego bardzo częstym działaniem niepożądanym po zastosowaniu mIK jest pieczenie skóry w miejscu aplikacji, które zwykle jednak mija po kilku dniach stosowania. Do częstych skutków ubocznych stosowania zalicza się świąd, podrażnienie i rumień skóry oraz zakażenia (np. zapalenie mieszków włosowych). Niezbyt często obserwuje się obrzęk, łuszczenie i ból w miejscu aplikacji [10, 11]. Jedno z badań analizujących działania niepożądane mIK nie wykazało istotnych różnic w częstości działań niepożądanych między takrolimusem a pimekrolimusem [18]. Ogólnoustrojowa absorpcja mIK po zastosowaniu miejscowym jest znikoma, nie udowodniono, by leki te ulegały kumulacji w organizmie, dlatego też istnieje bardzo niewielkie prawdopodobieństwo wywołania immunosupresji [19, 20, 21]. 
Powszechnie znane są obawy przed podwyższonym ryzykiem rozwoju raków skóry i chłoniaków po zastosowaniu mIK zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa tych leków wywodzą się najpewniej z obserwacji poczynionych u osób po transplantacji narządów, będących konstytutywnie na leczeniu immunosupresyjnym, a u których rozwijają się raki skóry [6]. Należy jednak wziąć pod uwagę, że takim pacjentom leki immunosupresyjne, w tym inhibitory kalcyneuryny, podawane są systemowo, a nie w postaci miejscowej. W literaturze podejmowany był także problem potencjalnie zwiększonego ryzyka zachorowania na chłoniaki [6, 18, 22]. Obecnie uważa się jednak, że takie poglądy są nieuzasadnione [20, 23]. Przede wszystkim wiele badań dotyczących rozwoju nowotworów po zastosowaniu mIK przeprowadzanych było na myszach, które mają cieńszą skórę i delikatniejszą barierę naskórkową, toteż nie można bezpośrednio, z pełnym przekonaniem, przekładać wyników takich badań na warunki ludzkiego organizmu [20]. Wiadomo jest także, że AZS samo w sobie stwarza podwyższone ryzyko rozwoju chłoniaków u takich pacjentów [18, 22]. Przy tym należy mieć na uwadze, że początkowe stadia chłoniaków mają często bardzo niespecyficzny obraz kliniczny. 
Zmiany skórne mogą mieć charakter rumieniowy, rumieniowo-złuszczający, więc mogą przypominać AZS, co w niektórych przypadkach może skutkować błędną diagnozą. W piśmiennictwie opisywane są przypadki, gdy obserwowane zmiany od początku mogły być w rzeczywistości chłoniakiem, a pierwotnie były rozpoznane i leczone jako AZS, co może sugerować, że właściwy odsetek chłoniaków powstających na podłożu AZS jest w istocie jeszcze niższy [18]. W pracy Siegfired i wsp. z 2016 roku dokonano zbiorczej analizy wielu artykułów przeglądowych oraz metaanaliz dotyczących domniemanego zwiększonego ryzyka chłoniaków po zastosowaniu mIK – jednak nie znaleziono dowodów na taki związek przyczynowo-skutkowy [24]. Pierwsze badanie oceniające ryzyko wystąpienia chłoniaków i raków skóry u dzieci stosujących takrolimus, pimekrolimus i miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) – JOELLE przeprowadził w 2018 r. Castellsague i wsp. Zaobserwowano wówczas podwyższone ryzyko chłoniaków u dzieci, u których aplikowany był takrolimus i pimekrolimus. Jednocześnie ze względu na niskie wartości współczynnika zapadalności oznacza to, że nawet jeśli istnieje związek przyczynowy, jest to mimo wszystko niski stopień podwyższonego ryzyka dla poszczególnych chorych. W tym samym badaniu obserwowano jeszcze mniejszy związek z czerniakiem oraz nieczerniakowymi nowotworami skóry, przy czym przedział ufności dla szacowanych parametrów był szeroki, zwłaszcza dla grupy dzieci, co świadczy o niskiej precyzji [22]. 
Na zakończenie rozważań dotyczących mIK należy wspomnieć, iż ogólna częstość występowania nowotworów złośliwych (raków skóry i chłoniaków) u pacjentów leczonych mIK wcale nie jest wyższa, a nawet znacznie niższa, niż w populacji ogólnej, a w konsensusach Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego dotyczących leczenia AZS i łuszczycy, gdzie poruszany jest temat stosowania tych leków, podkreśla się ich skuteczność i bezpieczeństwo i nie figuruje informacja o potencjalnym ryzyku kancerogenezy [6, 16, 25]. Poza nowotworami nie ma również doniesień wskazujących na zwiększone ryzyko infekcji o charakterze ogólnoustrojowym ani też miejscowym o podłożu bakteryjnym, wirusowym czy grzybiczym po aplikacji mIK [6]. Jednocześnie mIK nie wpływają także negatywnie na odpowiedź odpornościową generowaną przez szczepienia ochronne, zwykle podawane w wieku dziecięcym [26]. 

Stosowanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny w AZS u dzieci

Atopowe zapalenie skóry to jedyne wskazanie rejestracyjne miejscowych inhibitorów kalcyneuryny w Polsce zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Leki te uwzględnione są w rekomendacjach terapeutycznych AZS Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, gdzie figurują jako opcja terapeutyczna do rozważenia z wyboru w miejscowym leczeniu AZS, przy czym pimekrolimus w postaci łagodnej do umiarkowanej, a takrolimus w umiarkowanej do ciężkiej [16]. 
Piśmiennictwo podaje, iż takrolimus cechuje się szybszym i silniejszym działaniem przeciwzapalnym oraz przeciwświądowym w porównaniu do pimekrolimusu [15, 16]. Jednocześnie pimekrolimus lepiej wchłania się przez skórę, a słabiej do krwiobiegu, gdyż charakteryzuje się wielokrotnie większą lipofilnością [15]. Pimekrolimus ma słabsze działanie immunosupresyjne od takrolimusu, dlatego też w preparatach leczniczych występuje w wyższym od niego stężeniu – 1%. Takrolimus posiada także dodatkowe właściwości, a mianowicie działanie przeciwgrzybicze przeciwko drożdżakom z rodzaju Malassezia, działanie hamujące komórki Langerhansa oraz wpływ na zmniejszenie kolonizacji skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) u pacjentów z AZS [10, 27]. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny posiadają także inne właściwości korzystne zwłaszcza w terapii AZS: poprawiają funkcję bariery naskórkowej oraz zwiększają grubość i stopień nawilżenia skóry atopowej [10]. Istnieją doniesienia, że takrolimus wywiera działanie dokładnie odwrotne do miejscowych glikokortykosteroidów, a mianowicie prowadzi do zwiększenia produkcji kolagenu, co powoduje zwiększenie grubości skóry, a nawet redukcję atrofii skóry spowodowanej uprzednią aplikacją glikokortykosteroidów [12, 28, 29].
Biorąc pod uwagę, iż AZS jest chorobą przewlekłą i nawrotową o wieloletnim przebiegu, wymagającą długotrwałej terapii, leki stosowane u takich pacjentów powinny cechować się niskim ryzykiem działań niepożądanych. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny są wartościową alternatywą dla miejscowych glikokortykosteroidów w leczeniu AZS, gdyż nie powodują skutków ubocznych charakterystycznych dla tej grupy preparatów i nie generują zjawiska tachyfilaksji [6]. Nie wywierają hamującego wpływu na syntezę kolagenu, nie prowadzą do ścieńczenia naskórka ani rozszerzenia naczyń krwionośnych, a także nie uszkadzają bariery skórnej. Ponadto nie zwiększają ryzyka rozwoju zaćmy ani jaskry [16]. Dzięki temu można je aplikować bezpiecznie na każdą okolicę ciała, włącznie z twarzą, szyją, okolicami anogenitalnym i zgięciowymi, nawet na rozległe powierzchnie [15, 19], co jest ryzykowne w przypadku miejscowych glikokortykosteroidów. Są także bezpieczniejszą opcją terapeutyczną dla pacjentów niestosujących się do zaleceń lekarskich [21]. 
Siłę działania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny porównuje się do glikokortykosteroidów o średniej mocy [2]. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny stosuje się przeważnie dwa razy dziennie w okresie zaostrzenia AZS aż do momentu ustąpienia stanu zapalnego [16]. Niektórzy badacze sugerują użycie kremu preferencyjnie w stosunku do maści na zmiany na twarzy u dzieci w wieku szkolnym, by uniknąć wrażenia tłustej, świecącej skóry [21]. Ponadto mIK można stosować w formie terapii proaktywnej (podtrzymującej) dwa razy w tygodniu w okresie remisji zmian na miejsca uprzednio objęte zmianami chorobowymi [15]. Badania donoszą, że takie postępowanie jest uzasadnione, gdyż w AZS nawet w skórze makroskopowo wolnej od zmian chorobowych stwierdza się cechy uszkodzenia bariery naskórkowej i stan zapalny [6]. Taka terapia prowadzi do zmniejszenia częstości zaostrze...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy