Krztusiec u dzieci

Ośmiotygodniowe niemowlę płci męskiej zostało przyjęte do szpitala z powodu nasilonych napadów kaszlu, doprowadzających do bezdechów z sinicą w obrębie twarzy. Z wywiadu – 3–4 tygodnie przed przyjęciem dziecko, wraz z mamą, odbyło blisko dwugodzinną podróż samochodem z dorosłą osobą z cechami infekcji dróg oddechowych. Ze względu na nasilający się u chorej osoby kaszel, lekarz rodzinny zaproponował wykonanie badania serologicznego w kierunku krztuśca, którego wynik potwierdził infekcję pałeczką Bordetella pertussis. Po około tygodniu od tego zdarzenia u mamy dziecka pojawiły się objawy infekcji. Wiedząc już o potwierdzonym przypadku krztuśca u osoby, z którą miała kontakt, sama zdecydowała się na wykonanie badań. Jednocześnie udała się z siedmiotygodniowym wówczas niemowlęciem, bez cech infekcji, do lekarza rodzinnego, informując, że dziecko miało kontakt z osobą z potwierdzonym krztuścem. W tym momencie wynik badania mamy dziecka jeszcze nie był znany. Lekarz, zgodnie z programem szczepień, podał szczepienia przeznaczone dla dziecka po ukończeniu 6 tygodni, w tym szczepienie przeciw krztuścowi, nie zastosował profilaktyki z użyciem antybiotyku. Po niecałym tygodniu u dziecka pojawiły się cechy infekcji dróg oddechowych, które rozpoczęły się od nieżytu nosa, jednak szybko dołączył się suchy męczący kaszel, występujący napadowo, doprowadzający do bezdechów, z charakterystycznym „pianiem” przy wdechach.

Chłopiec urodził się z ciąży pierwszej, porodem siłami natury w 39. tygodniu ciąży, z masą urodzeniową 3940 g, oceniony na 10 pkt w skali Apgar.

W chwili przyjęcia do szpitala stan ogólny dziecka określono jako średni, w trakcie badania napad kaszlu typowy dla krztuśca, ze spadkiem saturacji, sinicą twarzy, wymagający tlenoterapii, poza tym bez istotnych odchyleń w badaniu przedmiotowym. W wykonanych badaniach pomocniczych stwierdzono w morfologii krwi znaczną leukocytozę (25 tys./ml przy normie dla wieku 5–15 tys./ml),w rozmazie krwinek białych 85% limfocytów, nieznacznie podwyższone białko C-reaktywne (18 mg/l; norma < 5 mg/l), pozostałe wyniki badań laboratoryjnych mieściły się w granicach norm dla wieku. Wykonano badanie radiologiczne klatki piersiowej, w którym nie stwierdzono zmian zapalnych w płucach. W dniu przyjęcia dziecka do szpitala mama uzyskała wynik swojego badania metodą PCR w kierunku krztuśca, który potwierdził etiologię choroby u mamy dziecka.

Ze względu na wywiad epidemiologiczny oraz objawy kliniczne, zgodnie z zasadami rozpoznawania krztuśca, rozpoznano u dziecka prawdopodobny krztusiec i zastosowano w leczeniu azytromycynę przez 5 dni w dawce 10 mg/kg masy ciała/dobę. W trakcie pobytu dziecka na oddziale w pierwszych dniach obserwowano nasilenie napadów kaszlu, szczególnie w godzinach nocnych. Napadom towarzyszyły krótkotrwałe bezdechy, które wymagały stosowania tlenoterapii ze względu na obniżenie saturacji krwi. Po kilku dniach w drogach oddechowych dziecka pojawiła się gęsta wydzielina, która dodatkowo utrudniała oddychanie. Dziecko nie gorączkowało. W kontrolnych badaniach morfologii krwi obserwowano stopniowe obniżania się liczby leukocytów. Po ok. 14 dniach hospitalizacji napady kaszlu, mimo że występowały z podobną częstotliwością, nie powodowały spadków saturacji i bezdechów. Dziecko wypisano do domu w 3. tygodniu od przyjęcia, z utrzymującym się kaszlem.

Omówienie przypadku

Opisany przypadek pokazuje typowy przebieg krztuśca o umiarkowanym nasileniu u niemowlęcia w pierwszych miesiącach życia. Przebieg choroby zakończył się pomyślnie, nie doszło do powikłań, które najczęściej mają miejsce u dzieci w tym wieku.

Kontakt jeszcze nieuodpornionego dziecka z osobą dorosłą w trakcie infekcji wywołanej przez bakterie Bordetella pertussis jest najczęstszą przyczyną choroby u dziecka. Zakażenie niemowląt < 6. m.ż. przez osoby ze środowiska domowego stanowi 74–96% spośród przypadków krztuśca u niemowląt ze zidentyfikowanym źródłem zakażenia [1].

Czy można ochronić noworodka i niemowlę przed taką sytuacją?

Pierwszym krokiem zwiększającym ochronę dziecka w pierwszych miesiącach życia jest szczepienie kobiety ciężarnej w 3. trymestrze ciąży oraz osób ze środowiska domowego. Kolejny krok to chemioprofilaktyka po kontakcie z osobą chorą. Obie metody profilaktyki zostaną omówione w dalszej części artykułu.

Etiologia

Krztusiec to bakteryjna choroba zapalna dróg oddechowych, wywołana Gram-ujemną pałeczką Bordetella pertussis, która wytwarza toksyny.

Do zakażenia dochodzi drogą kropelkową. Chorobę cechuje duży wskaźnik transmisji (1 chory może być źródłem zakażenia dla kolejnych 15 osób). Zakaźność utrzymuje się do 21 dni, największa ma miejsce w pierwszych 2. tygodniach choroby. Właściwa antybiotykoterapia skraca okres zakaźności do 5 dni.

Bakterie Bordetella Pertussis dzięki adhezynom i toksynom powodują reakcję zapalną w drogach oddechowych oraz martwicę nabłonka, najbardziej nasiloną w tchawicy.

Dane epidemiologiczne

W ciągu roku na świecie rejestruje się około 30–45 mln zachorowań i 300–500 tys. zgonów z powodu krztuśca [2]. Najwyższą śmiertelność obserwuje się w grupie niemowląt i dzieci do 4. r.ż., głównie w krajach trzeciego świata.

Według danych WHO w 2014 r. szacuje się, że w grupie dzieci poniżej 5 lat 24,1 mln chorowało na krztusiec, a ponad 160 tys. zmarło [3]. Wzrost zachorowań ma miejsce cyklicznie, co 3–5 lat. Ostatni szczyt zachorowań w Europie miał miejsce w 2016 roku. Według danych ECDC zgłoszono wówczas 48 446 przypadków w 30 krajach UE, z czego przypadki w Polsce, Niemczech i Holandii stanowiły 68% wszystkich zgłoszonych. Spośród 42 tysięcy przypadków w krajach UE w 2017 r. największa zapadalność miała miejsce wśród dzieci w 1. r.ż, które są za młode, aby zostać uodpornione za pomocą szczepień; zapadalność w tej grupie wyniosła 53,9/100 tys. [4–7].
Polskie dane epidemiologiczne są niedoszacowane. Z raportów PZH z ostatnich 10 lat liczby zgłoszonych przypadków krztuśca kształtują się między 1552 w 2018 roku, a 6856 w 2016 roku [8–10] (tab. 1).

Tab. 1. Zachorowania na krztusiec według danych PZH [8–10]

Tab. 2. Zasady laboratoryjnej diagnostyki krztuśca według EUpert [15]

Z badania epidemiologicznego przeprowadzonego w przychodniach lekarza rodzinnego, w którym aktywnie poszukiwano osób zakażonych bakterią Bordetella pertussis wśród osób z kaszlem trwającym co najmniej 14 dni, wynika, że na każdy zgłoszony do PZH przypadek krztuśca w rzeczywistości przypada 61 osób zakażonych. Na podstawie badania ustalono, że najczęściej do zakażenia dochodzi w grupie wiekowej 10–14 lat oraz powyżej 55. r.ż. (badanie obejmowało populację > 3 lat) [11].

Przebieg kliniczny

Przebieg kliniczny krztuśca uzależniony jest od wieku pacjenta oraz jego stanu uodpornienia. Typowy przebieg to: faza nieżytowa, z niespecyficznymi objawami, trwająca 1–2 tygodnie; faza napadowego kaszlu – trwająca ok 4–6 tygodni. W pełnoobjawowym krztuścu to napady kaszlu z charakterystycznym „pianiem” podczas wdechu, wymiotami prowokowanymi kaszlem, z gęstą wydzieliną w drogach oddechowych. Napadom mogą towarzyszyć u niemowląt bezdechy, sinica, wybroczyny na twarzy i spojówkach. U dorosłych okres kaszlu bywa mniej charakterystyczny; faza zdrowienia, trwająca 3–4 miesiące, w czasie której kaszel stopniowo ustępuje.

W okresie napadowego kaszlu może dojść do powikłań. Najczęstszym powikłaniem jest zapalenie płuc, natomiast najpoważniejsze to zaburzenia neurologiczne, do których dochodzi u niemowląt, zwłaszcza w pierwszym półroczu życia.

Przebieg kliniczny krztuśca uzależniony jest od wieku pacjenta oraz jego stanu uodpornienia. Typowy przebieg to: faza nieżytowa, z niespecyficznymi objawami, trwająca 1–2 tygodnie; faza napadowego kaszlu – trwająca około 4–6 tygodni, faza zdrowienia – trwająca nawet 3–4 miesiące.

Wśród powikłań neurologicznych mogą wystąpić: drgawki, obrzęk mózgu, krwawienie wewnątrzczaszkowe, krwawienie podtwardówkowe, encefalopatia niedotlenieniowa. Stany te mogą doprowadzić do trwałych następstw.

Spośród innych możliwych powikłań wymienia się złamania żeber, wylewy podspojówkowe i inne [12]. Notuje się również przypadki zgonu z powodu krztuśca, zwłaszcza u niemowląt w pierwszych 6. m.ż.

Rozpoznanie krztuśca – definicja przypadku według CDC z 2020 roku

Kliniczne kryteria krztuśca to trwający co najmniej 2 tygodnie kaszel, bez innej ustalonej przyczyny z przynajmniej jednym z poniższych objawów:

• napadowy kaszel lub
• świst wdechowy („pianie”) lub 
• kaszel prowokujący wymioty lub
• bezdechy.

Kryteria laboratoryjne:

• izolacja bakterii (hodowla) Bordetella pertussis z materiału biologicznego lub
• potwierdzenie metodą PCR.

Związek epidemiologiczny:

• kontakt z potwierdzonym przypadkiem krztuśca.

Definicja przypadku – CDC 2020:

1. Przypadek prawdopodobny:
   • brak innej, częściej występującej przyczyny, tłumaczącej kryteria kliniczne; lub
   • występowanie przynajmniej jednego z objawów wymienionych w kryteriach klinicznych, trwających dowolny czas ORAZ epidemiologiczny związek.
2. Przypadek potwierdzony:
   • choroba z kaszlem, trwająca dowolny czas z potwierdzeniem jednym z laboratoryjnych kryteriów [13].

Definicja przypadku według PZH [14]

1. Przypadek możliwy – każda osoba spełniająca kryteria kliniczne.
2. Przypadek prawdopodobny – każda osoba spełniająca kryteria kliniczne i epidemiologiczne.
3. Przypadek potwierdzony – każda osoba spełniająca kryteria kliniczne i laboratoryjne.

Diagnostyka laboratoryjna krztuśca

Europejska Grupa Ekspertów zajmująca się epidemiologią krztuśca (grupa EUpert) opracowała wytyczne w zakresie diagnostyki laboratoryjnej, które w 2013 roku zostały uznane przez ECDC jako obowiązujące. Zgodnie z wytycznymi rola badań serologicznych została znacznie ograniczona. Diagnostyka krztuśca metodą ELISA obejmuje jedynie oznaczenia stężenia przeciwciał klasy IgG przeciwko toksynie krztuścowej (PT), a w przypadku uzyskania niepewnego lub niemiarodajnego wyniku w klasie IgG oraz braku możliwości uzyskania drugiej próbki surowicy, pomocniczo można wykonać oznaczenie stężenia swoistych immunoglobulin klasy IgA [3, 15]. Badania serologiczne mogą mieć zastosowanie u osób dorosłych oraz młodzieży co najmniej 1 rok po szczepieniu. U małych dzieci opieramy się jedynie na kryterium bezpośredniej detekcji bakterii. Zasady diagnostyki przedstawiono w tab. 2.

Leczenie krztuśca

Antybiotykoterapia

Antybiotykoterapia jest leczeniem przyczynowym, jednak podstawowym jej celem jest zapobiegnięcie transmisji zakażenia. Wcześnie włączona antybiotykoterapia (w okresie nieżytowym) może złagodzić przebieg choroby.

Utrzymywanie się objawów klinicznych mimo stosowanego leczenia nie jest dowodem na brak skuteczności ani wskazaniem do powtarzania terapii.

Leczenie antybiotykiem zaleca się w pierwszych 3 tygodniach choroby, z wyjątkiem niemowląt oraz kobiet w ciąży – w tych grupach zasadne jest rozpoczęcie leczenia w pierwszych 6 tygodniach.

Po upływie 3 tygodni od wystąpienia objawów (6 tygodni w wybranych grupach) leczenie antybiotykiem jest nieuzasadnione.

Podstawowymi antybiotykami stosowanymi w leczeniu są antybiotyki z grupy makrolidów [16]:

• Klarytromycyna – dzieci w dawce 15 mg/kg/dobę w 2 dawkach podzielonych przez 7 dni; osoby dorosłe 500 mg 2 × dz. przez 7 dni.
• Azytromycyna (najbezpieczniejsza dla noworodków) stosowana u dzieci w dawce 10 mg/kg/dobę przez 5 dni; u osób dorosłych w 1. dniu 500 mg 1 × dz., od 2. do 5. dnia 250 mg 1 × dz.
• Erytromycyna – obecnie niezalecana ze względu na działania niepożądane, w przypadku braku dostępności innych makrolidów stosuje się w dawce 40–50 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych, przez 14 dni.
• Trimetoprim/sulfametoksazol – w przypadku przeciwwskazań do stosowania antybiotyków makrolidowych; jest przeciwwskazany w wieku poniżej 2 miesięcy; u niemowląt > 2. m.ż. w dawce trimetoprim 8 mg/kg mc./24 h, sulfametoksazol 40 mg/kg mc./24 h, w 2 dawkach przez 14 dni, osoby dorosłe – 960 mg 2 × dz. przez 14 dni.

Leczenie objawowe

Nawodnienie, karmienie małymi porcjami, odsysanie wydzieliny, tlenoterapia, przy ciężkim przebiegu można rozważyć glikokortykosteroidy [16].

Profilaktyka

Chemioprofilaktyka poekspozycyjna

Zalecana jest u wszystkich osób z kontaktu domowego z chorym oraz innych bliskich kontaktów (spotkanie w odległości < 1 m, bezpośredni kontakt z wydzieliną z dróg oddechowych, przebywanie w bezpośredniej bliskości osoby zakażonej przez ≥ 1 godzinę). Profilaktykę rozpoczyna się do 21 dni od kontaktu. Po tym czasie do rozważenia u osób mających kontakt z grupami ryzyka.

Szczególnie ważna w grupach zwiększonego ryzyka:

• niemowlęta (w 1. r.ż.),
• kobiety ciężarne,
• osoby z niedoborami odpornościowymi, z chorobami przewlekłymi (POCHP, mukowiscydoza, wady serca, MPD).

W chemioprofilaktyce poekspozycyjnej stosuje się antybiotyki stosowane w terapii, w takich samych dawkach i przez taki sam czas jak w leczeniu.

Szczepienia ochronne

Szczepienia ochronne stanowią najskuteczniejszą metodę zapobiegania zachorowaniom. Niestety wytworzona ochrona nie jest trwała (podobnie jak po przechorowaniu), co wymaga podawania wielokrotnych dawek przypominających. Podstawowym celem profilaktyki jest zapobieganie zachorowaniom w grupie najmłodszych dzieci. Instytucje zajmujące się zdrowiem publicznym (WHO, CDC) przygotowały strategie zapobiegania krztuścowi za pomocą szczepień. Podobne zalecenia znajdują się w polskim Programie Szczepień Ochronnych (PSO) [1, 17].

W chemioprofilaktyce poekspozycyjnej stosuje się antybiotyki stosowane w terapii, w takich samych dawkach i przez taki sam czas jak w leczeniu.

Zalecenia mówią o:

• wczesnym rozpoczęciu szczepień w grupie niemowląt (w wieku 6 tygodni) i realizacji ich na poziomie co najmniej 90% populacji;
• szczepieniach młodzieży i dorosłych; CDC w 2019 r.
• wydało stanowisko o bezpieczeństwie i immunogenności stosowanych co 5–10 lat kolejnych dawek preparatu dTap (ze zredukowaną ilością antygenów krztuścowych) oraz zaleca zastąpienie dotychczas zalecanych co 10 lat dawek przypominających szczepionki przeciw błonicy i tężcowi szczepionką z dodatkowym składnikiem krztuścowym;
• szczepieniach kobiet w III trymestrze ciąży; zalecenie to znajduje się również w PSO. Dane o skuteczności rzeczywistej w zapobieganiu krztuścowi u niemowląt w pierwszych 2 lub 3 m.ż., czyli w okresie, w którym niemowlę nie ma jeszcze szans na ochronę przez własne przeciwciała wytworzone po szczepieniach, wykazują ponad 90% skuteczność takiego postępowania [18, 19]. W Wielkiej Brytanii w 2016 r. osiągnięto realizację szczepień przeciw krztuścowi w ciąży na poziomie ok. 75%, w Stanach Zjednoczonych (na podstawie danych z Kalifornii) ponad 85% [18, 19]. Efekt ochronny uzyskuje się dzięki transferowi przezłożyskowemu przeciwciał. W przypadku ciąży donoszonej stężenie przeciwciał w organizmie dziecka przewyższa stężenie u kobiety. Z tego powodu optymalnym momentem szczepienia jest początek trzeciego trymestru ciąży. Bezpieczeństwo dla płodu i matki udowodniono w licznych badaniach. Prowadzono również ocenę rozwoju dzieci zaszczepionych kobiet w 1. r.ż., nie stwierdzając jakiegokolwiek sygnału w zakresie działań niepożądanych szczepienia wykonanego w ciąży. Szczepienia te realizuje się za pomocą preparatów dTap. Oba preparaty dostępne w Polsce mają zarejestrowaną możliwość podawania kobietom ciężarnym;
• szczepieniu „kokonu”, czyli osób z otoczenia noworodków i niemowląt;
• szczepieniu pracowników opieki zdrowotnej, zwłaszcza tych, którzy mają kontakt z noworodkami, niemowlętami i osobami z innych grup ryzyka.

Zgodnie z PSO, szczepienie podstawowe przeciw krztuścowi, finansowane przez Ministerstwo Zdrowia, odbywa się w ogólnej populacji za pomocą szczepionki DTPw (z pełnokomórkowym składnikiem krztuścowym), natomiast w grupie dzieci z przeciwwskazaniem do podania tego preparatu, w grupie wcześniaków oraz dzieci z masą urodzeniową poniżej 2500 g – szczepionką DTPa (z bezkomórkowym składnikiem krztuścowym); obecnie jest to preparat 5-składnikowy DTPa-IPV-HiB. Szczepionki wysoko skojarzone: DTPa-IPV-HiB lub DTPa-IPV-HBV-HiB stosowane są też w ramach szczepień zalecanych do realizacji obowiązkowego programu szczepień. Obecnie brak danych porównujących skuteczność stosowanego w Polsce preparatu pełnokomórkowego ze szczepionkami z bezkomórkowym składnikiem krztuścowym. Z danych dotyczących reaktogenności wiadomo, że zastosowanie składnika bezkomórkowego znacznie zmniejsza częstość występowania odczynów poszczepiennych. Z danych kanadyjskich, gdzie w 1997 roku zastąpiono w szczepieniach populacyjnych szczepionkę 5-składnikową DTPw-IPV-HiB preparatem DTPa-IPV-Hib wiadomo, że zredukowano w ten sposób występowanie drgawek gorączkowych po szczepieniu o 79%, natomiast epizodu hipetensyjno-hiporeaktywnego o 60–67% [20]. Zastosowanie szczepionek 5- lub 6-składnikowych dodatkowo ułatwia realizację szczepień zgodnie z PSO dzięki ograniczeniu liczby iniekcji.

W ramach szczepień przypominających, zgodnie z PSO w 6. i 14. r.ż., stosujemy odpowiednio preparaty DTPa-IPV lub DTPa oraz dTap.

Podsumowanie

Krztusiec stanowi istotne zagrożenie dla niemowląt i małych dzieci. Zachorowanie w pierwszych miesiącach życia może łączyć się z poważnymi powikłaniami neurologicznymi, a nawet zgonem. Najskuteczniejszą metodą ochrony jest realizacja szczepień ochronnych, nie tylko w grupie niemowląt i małych dzieci, ale również wśród osób w okresie nastoletnim i dorosłym, które najczęściej stanowią źródło zakażenia dzieci. Poza szczepieniem niemowląt największy nacisk należy położyć na szczepienie kobiet w okresie ciąży, gdyż w ten sposób realizujemy podwójną ochronę – z jednej strony przeciwciała matki chronią dziecko w pierwszych miesiącach życia przed zachorowaniem, z drugiej chronią matkę i tym samym zmniejszają ryzyko przeniesienia zakażenia na własne dziecko. Wydaje się, że w chwili obecnej idea szczepienia kobiet ciężarnych wymaga szerokiego propagowania przez lekarzy rodzinnych, ginekologów oraz pediatrów w celu poprawy realizacji tej strategii.

Piśmiennictwo:

1. WHO Weekly epidemiological record. Pertussis vaccines: WHO position paper – August 2015 28 AUGUST 2015, 90th YEAR / 28 AOÛT 2015, 90e ANNÉE No. 35, 2015, 90, 433–460.
2. Bettiol S., Thompson M.J. et al. Symptomatic treatment of the cough in whooping cough. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20;(1):CD003257.
3. Lutyńska A. Diagnostyka laboratoryjna krztuśca. https://www.mp.pl/szczepienia/artykuly/wytyczne/100 018,diagnostyka-laboratoryjna-krztusca.
4. WHO. Vaccine-prevenatble disease-Pertussis. https://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/burden/vpd/WHO_SurveillanceVaccinePreventable_16_Pertussis_R1.pdf?ua=1.
5. Pertussis surveillance report for 2016. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/pertussis-annual-epidemiological-report-2016.
6. Pertussis surveillance report for 2017. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/pertussis-annual-epidemiological-report-2017.
7. Pertussis surveillance report for 2018. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/pertussis-annual-epidemiological-report-2018.
8.  Paradowska-Stankiewicz I., Rudowska J. Krztusiec w Polsce w 2015 roku. Przegl. Epidemiol., 2017; 71: 481–485.
9. Augustynowicz E., Paradowska-Stankiewicz I. Jaka jest aktualna sytuacja epidemiologiczna krztuśca w Polsce? https://www.mp.pl/szczepienia/ekspert/blonica_tezec_krztusiec_ekspert/dtp-objawy/188 148,jaka-jest-aktualna-sytuacja-epidemiologiczna-krztusca-w-polsce.
10. Meldunki o zachorowaniach na choroby zakaźne, zakażeniach i zatruciach w Polsce, NIZP–PZH wwwold.pzh.gov.pl.
11. Stefanoff P., Paradowska-Stankiweicz IA. i wsp. Incidence of pertussis in patients of general practitioners in Poland. Epidemiol. Infect. (2014), 142, 714–723.
12. Wysocki J., Mrukowicz J. Krztusiec. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.18.3.1
13. https://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/pertussis/case-definition/2020/, data wejścia 26.09.2020.
14. Definicje przypadków chorób zakaźnych na potrzeby nadzoru epidemiologicznego. Wersja robocza (5), styczeń, 2019 Zakład Epidemiologii Chorób Zakaźnych i Nadzoru NIZP-PZH. 
15.  Guiso N., Berbers G., Fry N.K. et al. What to do and what not to do in serological diagnosis of pertussis: recommendations from EU reference laboratories. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2011, 30: 307–312.
16. Recommended Antimicrobial Agents for the Treatment and Postexposure Prophylaxis of Pertussis. 2005 CDC Guidelines. MMWR December 9, 2005 / 54(RR14);1–16.
17. Fiona P. Havers, MD et al. CDC-Use of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid, and Acellular Pertussis Vaccines: Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2019. MMWR January 24, 2020 / 69(3);77–83.
18. Baxter R., Bartlett J., Fireman B. et al. Effectiveness of vaccination during pregnancy to prevent infant pertussis. Pediatrics, 2017; 139: e20164091.
19. Amirthalingam G. et al. Effectiveness of maternal pertussis vaccination in England: an observational study. Lancet 2014; 384: 1521–2.
20. Le Saux N. ,  Barrowman N. J. et al. Decrease in hospital admissions for febrile seizures and reports of hypotonic-hyporesponsive episodes presenting to hospital emergency departments since switching to acellular pertussis vaccine in Canada: a report from IMPACT. Pediatrics 2003 Nov;112(5):e348. doi: 10.1542/peds.112.5.e348.