Inwazyjna choroba pneumokokowa u dzieci

Streptococcus pneumoniae jest jednym z trzech głównych czynników etiologicznych (obok Neisseira meningitidis i Hemophilus influenzae) wywołujących inwazyjne zakażenia u pacjentów > 3. m.ż. Czynniki te związane są ze stosunkowo wysoką śmiertelnością. Uznaje się, że 10–15% przypadków śmiertelnych na świecie u dzieci poniżej 5. r.ż. w 2000 r., czyli przed wprowadzeniem szczepień ochronnych, było wywołanych zakażeniem tą bakterią. Ponad 90 typów serologicznych pneumokoków zostało wyróżnionych na podstawie różnic w budowie otoczki polisacharydowej. Kilkanaście z nich odpowiada za większość zakażeń inwazyjnych na świecie. Z uwagi na fakt, iż dostępne szczepionki zawierają w swym składzie ograniczoną liczbę antygenów polisacharydowych, niezwykle istotne jest dokładne określenie serotypów, które na danym terenie odpowiadają za zakażenia [1]. 

U dużego odsetka bezobjawowych nosicieli S. pneumoniae kolonizuje nosogardło, co stanowi rezerwuar i potencjalne źródło zakażenia dla innych osób. Efektem transmisji mogą być zarówno zakażenia inwazyjne, jak i nieinwazyjne, a do pacjentów obarczonych ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby należą zarówno małe dzieci, jak i osoby starsze powyżej 65. r.ż. [2]. Inwazyjna choroba pneumokokowa (IChP) jest definiowana jako objawowe zakażenie S. pneumoniae potwierdzone wyizolowaniem bakterii z jałowego w normalnych warunkach płynu ustrojowego: krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), płynu stawowego, płynu z osierdzia, opłucnej, otrzewnej [3]. W takiej sytuacji rozpoznaje się odpowiednio posocznicę, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR), bakteryjne zapalenie stawów, osierdzia, opłucnej, otrzewnej. Współczynnik śmiertelności waha się od 5,3–27,5%, zależy od typu IChP, a najwyższy odsetek dotyczy pacjentów poniżej 5. r.ż. [4]. 

Obraz kliniczny

Posocznica
Posocznica o etiologii S. pneumoniae jest główną formą kliniczną IChP u dzieci, stanowiącą w zależności od źródła około 10–60% zakażeń inwazyjnych o wskaźniku śmiertelności sięgającym 30% [5–7]. Głównymi objawami klinicznymi są nagle pojawiająca się gorączka oraz szybkie pogarszanie się stanu ogólnego pacjenta. W badaniach pomocniczych stwierdza się zwykle wysoką leukocytozę i podwyższone wykładniki stanu zapalnego. Ocena mikrobiologiczna posiewów krwi pobranych przed włączeniem antybiotykoterapii wykazuje zwykle obecność S. pneumoniae, co umożliwia dalsze badanie oporności na antybiotyki, a także identyfikację serotypów odpowiedzialnych za zakażenie. Porównanie przebiegu klinicznego u pacjentów z posocznicą i innymi formami IChP wykazało znacznie większe nasilenie objawów, dłuższy czas trwania gorączki, konieczność dłuższego stosowania antybiotyków, większe prawdopodobieństwo hospitalizacji na oddziałach intensywnej terapii i dłuższy całkowity czas hospitalizacji. Za główny czynnik ryzyka wystąpienia posocznicy uznano wiek poniżej 12. m.ż. [8]. 

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Objawy kliniczne pneumokokowego ZOMR są zbliżone do obserwowanych przypadków ZOMR o etiologii bakteryjnej – ból głowy, wymioty, pogarszanie się stanu ogólnego, obecność objawów oponowych – sztywności karku, objawów Brudzińskiego i Kerniga. W wywiadzie często obserwuje się zapalenie ucha środkowego oraz zapalenie płuc. Należy jednak pamiętać, że czułość objawów oponowych waha się 45–90% i mogą one nie być obecne u wszystkich pacjentów, a szczególnie u małych dzieci. W tej ostatniej grupie manifestacją kliniczną może być apatia, senność, pogorszenie stanu ogólnego oraz obecność tętniącego ciemiączka. W badaniach pomocniczych typowe są wysoka leukocytoza oraz podwyższone wykładniki stanu zapalnego. W badaniu ogólnym PMR obserwuje się pleocytozę, podwyższone stężenie białka całkowitego oraz obniżone stężenie glukozy. Jeśli PMR pobrany jest jeszcze przed włączeniem antybiotykoterapii, w posiewie można potwierdzić obecność S. pneumoniae z możliwością określenia lekooporności analogicznie do izolatów uzyskanych z posiewów krwi. Wykorzystuje się również tzw. szybkie testy potwierdzające obecność najczęstszych patogenów, a także identyfikację materiału genetycznego bakterii metodą PCR. W Polsce od lat 70. XX w. prowadzony jest szczegółowy rejestr zakażeń bakteryjnych ośrodkowego układu nerwowego. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN) prowadzi badania umożliwiające szczegółową identyfikację izolatów oraz określenie lekooporności. Do ośrodka można przesłać odpowiedni materiał celem pogłębienia badań diagnostycznych. Dane pochodzące z naszego kraju z okresu sprzed wprowadzenia szczepień przeciwko pneumokokom do programu szczepień ochronnych wskazują na wzrastającą częstość występowania ZOMR o etiologii S. pneumoniae [9].
Wynika z nich również, że teoretyczne pokrycie serotypów szczepionkowych wywołujących ZOMR sięga 75% dla szczepionki dziesięcioskładnikowej (PCV10) i 80% dla szczepionki trzynastoskładnikowej (PCV13). 

Zapalenie płuc
Zapalenie płuc jest częstą manifestacją kliniczną zakażenia S. pneumoniae. Badania wskazują, że w większości przypadków IChP u dzieci obserwuje się współistnienie zapalenia płuc. Jednym z groźniejszych powikłań jest zajęcie opłucnej oraz wystąpienie martwiczego zapalenia płuc określanego jako pojawienie się zmian o charakterze martwicy oraz jam w obrębie tkanki płucnej. Powikłanie jest obserwowane u dzieci stosunkowo rzadko, ale jego częstość wzrasta, a S. pneumoniae pozostaje jego głównym czynnikiem etiologicznym. Martwicze zapalenie płuc wiąże się częściej z obecnością wysięku w opłucnej, koniecznością wykonania drenażu opłucnej, bronchoskopii, zastosowania wentylacji mechanicznej i hemodiafiltracji. Postępowanie częściej wymaga dłuższej antybiotykoterapii i bardziej intensywnego leczenia z wykorzystaniem immunoglobulin oraz steroidów systemowych [10, 11]. 

Oporność na antybiotyki
Oporność pneumokoków na leczenie przeciwbakteryjne jest problemem o wzrastającym znaczeniu. Problem szczególnie często dotyczy najmłodszych dzieci. Dwukrotnie częściej wykrywa się niewrażliwe na antybiotyki szczepy S. pneumoniae odpowiedzialne za IChP u dzieci poniżej 2. r.ż. w porównaniu do pacjentów starszych niż 5 lat. Wielolekooporność (MDR – multidrug resistance), definiowana jako niewrażliwość na co najmniej trzy klasy antybiotyków, szczególnie często dotyczy serotypów 19 A, 6 B, 14 i 19 F. Według danych KOROUN odsetek serotypów niewrażliwych na antybiotyki u dzieci poniżej 5. r.ż. dotyczy 40% szczepów w odniesieniu do penicyliny, 30% w przypadku cefotaksymu i 80% w odniesieniu do erytromycyny. Natomiast szczepy MDR stanowią 36%, z czego około 80% to serotyp 3 [12]. W badaniach azjatyckich notuje się szczepy niewrażliwe na penicylinę (27%), ceftriakson (21%), cefotaksym (19%), chloramfenikol (29%) i meropenem (49%). Narastająca oporność pneumokoków na antybiotyki stwarza duży problem w skutecznym leczeniu zakażeń inwazyjnych [8, 12]. 
 

Szczepienia ochronne
Koniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom zawiera 10 (PCV10) lub 13 (PCV13) antygenów szczepów najczęściej wywołujących zakażenia inwazyjne. W skład szczepionki PCV 10 wchodzą antygeny pochodzące od typów serologicznych 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F i w PCV13 dodatkowo 3, 6A i 19A. W krajach stosujących PCV w programach szczepień ochronnych notuje się znaczący spadek przypadków IChP (nawet do 68%) u dzieci szczepionych i w populacji ogólnej (13%). Z innej jednak strony obserwuje się relatywny wzrost liczby zakażeń serotypami nieszczepionkowymi (NVT – ang. non-vaccine types). Ponadto w krajach stosujących PCV10 odnotowano wzrost liczby zakażeń typem serologicznym 19A, natomiast w odniesieniu do pozostałych szczepów zawartych w PCV13 stwierdzono spadek zachorowań wywołanych serotypami 6A oraz brak zmian w przypadku serotypu 3. Zjawisko tłumaczy się ochroną krzyżową pomiędzy serotypami 6A i 6C, ale nie pomiędzy 19A i 19F [13]. Doniesienia na ten temat są jednak sprzeczne, gdyż np. w Belgii notuje się wzrost zakażeń szczepami zawartymi wyłącznie w PCV13 po zmianie kalendarza szczepień z PCV13 na PCV10 [14].

W Polsce od 2017 r. szczepionka PCV10 została włączona w program szczepień ochronnych, PCV13 jest natomiast dostępna na rynku i wykorzystywana w ramach szczepień zalecanych. Przewidywane pokrycie szczepów MDR w przypadku wykorzystania szczepień u dzieci poniżej 5. r.ż. powinno wynosić 94%, natomiast szczepów penicylinoopornych 90%, a opornych na cefotaksym 94% [12]. Należy jednak dodać, że próba oszacowania skuteczności PCV na podstawie teoretycznego pokrycia serotypów jest niepełna, nie uwzględnia bowiem ewentualnej ochrony krzyżowej oraz rzeczywistego efektu klinicznego podania 
szczepionki.

Przypadek

Chłopiec 14-miesięczny został przyjęty do szpitala rejonowego z powodu występujących od dnia poprzedniego stanów gorączkowych z towarzyszącymi wymiotami. Rodzice zgłosili się do szpitala z uwagi na szybko pogarszający się stan ogólny dziecka. Chłopiec dotychczas poważnie nie chorował, nie stwierdzono u niego chorób przewlekłych, nie pobierał leków na stałe. Do chwili przyjęcia do szpitala w 14. m.ż. nie był w ogóle szczepiony. Nie istniały ku temu żadne wskazania medyczne. 

Przy przyjęciu do szpitala rejonowego na podstawie badania przedmiotowego stwierdzono cechy obustronnego zapalenia ucha środkowego, zapalenie oskrzeli. W badaniach laboratoryjnych leukocytoza 18 tys./ul (N < 4–12 tys./ul) z neutrofilią 83% (N 35–65%), CRP 120 mg/l (N 5 mg/l). Otrzymał cefuroksym dożylnie. W drugim dniu hospitalizacji wykonano RTG klatki piersiowej, w którym stwierdzono obecność zmian zapalnych. W kolejnej dobie z uwagi na utrzymującą się ciepłotę ciała > 38°C zmieniono antybiotyk na cefotaksym oraz wankomycynę. Wykonano nakłucie lędźwiowe. W badaniu ogólnym PMR – cytoza 738/ul (N < 4 kom), białko 143 mg/dl (N < 45 mg/dl); glukoza 1 mg/dl (N 60% glikemii; glukoza we krwi – 65 mg/dl). Szybkim testem potwierdzono obecność Streptococcus pneumoniae. Po stwierdzeniu ropnego zapalenia opon mózgowo-
-rdzeniowych przekazano chłopca do Kliniki Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej w Poznaniu.

Przy przyjęciu do Kliniki chłopiec był w stanie ogólnym średnio-ciężkim; saturacja 94%, czynność serca 130/min; temperatura 37,8°C. Był podsypiający, apatyczny, z przeczulicą – reagował płaczem na dotyk. Z relacji matki wynikało, że kontakt z dzieckiem był nieco lepszy niż poprzedniego dnia – reagował na głos; dużo spał; nie wymiotował. W badaniu przedmiotowym skóra bladoszara, bez wykwitów; uogólnione obrzęki obwodowe; wzmożone napięcie mięśniowe w kończynie dolnej lewej, jama ustna czysta, gardło rozpulchnione; zaczerwienione obustronnie błony bębenkowe, osłuchowo szmer pęcherzykowy nieco zaostrzony, furczenia po stronie prawej, czynność serca miarowa 130/min; brzuch miękki, perystaltyka obecna; objawy oponowe obecne – sztywność karku 2 cm, dodatni objaw Brudzińskiego górny i dolny. 

W badaniach pomocniczych CRP 10,5 mg/dl (N < 0,5 mg/dl), PCT 4,99 ng/ml N < 0,5 ng/ml), hiperfibrynogenemia – 817 mg/dl (N 180–350 mg/dl); hipogammaglobulinemia – IgG 445 mg/dl (N 520–1360 mg/dl); obniżone stężenie białka całkowitego – 5,43 g/dl (N 5,7–8,0 g/dl) i albumin – 2945 mg/dl (N 3500–5200 mg/dl). W RTG klatki piersiowej stwierdzono obecność okołooskrzelowych zagęszczeń w polach dolnych obu płuc i w części przywnękowej płuca prawego oraz ogniskowo zmiany odoskrzelowe w obu płucach, ślad płynu w kącie przeponowo-żebrowym po stronie lewej (rycina 1). 

Ryc. 1. RTG klatki piersiowej – okołooskrzelowe zagęszczenia w polach dolnych obu płuc i w części przywnękowej płuca prawego oraz ogniskowo zmiany odoskrzelowe w obu płucach, ślad płynu w kącie przeponowo-żebrowym po stronie lewej

W leczeniu zastosowano cefotaksym, wankomycynę, glikokortykosteroidy systemowe, albuminy, leki moczopędne, przeciwzakrzepowe, mukolityczne i bronchodilatatory wziewne. Podano jednorazowo 0,4 g/kg preparatu poliwalentnych immunoglobulin ludzkich. Po otrzymaniu faksem ze szpitala rejonowego wyniku badania mikrobiologicznego z antybiogramem zmodyfikowano leczenie. Wyhodowano Streptococcus pneumoniae oporny na penicylinę i cefotaksym. Włączono meropenem, kontynuowano leczenie wankomycyną. Zabezpieczono materiał mikrobiologiczny, który został przesłany do KOROUN. W ciągu pierwszych dni hospitalizacji wykonano także tomografię komputerową głowy, w której nie uwidoczniono nieprawidłowości w obrębie mózgowia. W kontrolnym badaniu PMR stwierdzono spadek liczby leukocytów – 170/ul, a także podwyższone stężenie białka – 127 mg/dl, glukoza 42 mg/dl (glukoza w surowicy 86 mg/dl). Chłopiec wymagał również przetoczenia preparatu KKCz z uwagi na postępującą anemizację. Stan chłopca pod wpływem stosowanego leczenia ulegał stopniowej poprawie, chociaż chłopiec długo wydawał się mieć bóle głowy, ponadto utrzymywały się kliniczne i radiologiczne cechy zapalenia płuc. W kolejnym kontrolnym badaniu PMR spadek liczby leukocytów (do 33 komórek/ul), normalizacja stężenia białka – 49 mg/dl, glukoza 62 mg/dl (glukoza w surowicy 75 mg/dl). Natomiast w wykonanym NMR głowy z kontrastem uwidoczniono pogrubienie opon mózgowo-rdzeniowych intensywnie wysycających się po kontraście odpowiadające stanowi zapalnemu (rycina 2). Wyniki badań PCR z ośrodka referencyjnego ujawniły serotyp 19 F S. pneumoniae (zawarty w PCV10). Leczenie kontynuowano do 32. doby. Chłopiec został wypisany do domu z zaleceniem uzupełnienia PSO.
 

Ryc. 2. Rezonans magnetyczny głowy – pogrubienie opon mózgowo-rdzeniowych intensywnie wysycających się po kontraście, co odpowiada stanowi zapalnemu.

Podsumowanie

• S. pneumoniae jest jednym z najczęstszych patogenów wywołujących zakażenia inwazyjne, szczególnie u małych dzieci poniżej 5. r.ż.
• Objawy kliniczne IChP są zwykle ciężkie, pacjenci często wymagają intensywnej terapii.
• Oporność na antybiotyki dotyczy znaczącego odsetka izolatów.
• Szczepienia ochronne przyczyniły się do obniżenia częstości występowania IChP wywoływanej przez szczepy szczepionkowe, wzrasta jednak liczba zakażeń serotypami niezawartymi w szczepionkach. 

PIŚMIENNICTWO

1. O’Brien K.L., Wolfson L.J., Watt J.P., i wsp. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates. Lancet. 2009;374(9693):893–902.
2. Gómez-Barreto D., Espinosa-Monteros L.E., López-Enríquez C., i wsp. Invasive pneumococcal disease in a third level pediatric hospital in Mexico City: epidemiology and mortality risk factors. Salud Publica Mex. 2010;52(5):391–397.
3. Black R.E., Cousens S., Johnson H.L., i wsp. Global, regional, and national causes of child mortality in 2008: a systematic analysis. Lancet. 2010;375(9730):1969–1987.
4. Rajaratnam J.K., Marcus J.R., Flaxman A.D., i wsp. Neonatal, postneonatal, childhood, and under-5 mortality for 187 countries, 1970-2010: a systematic analysis of progress towards Millennium Development Goal 4. Lancet. 2010;375(9730):1988–2008.
5. Chiu N.C., Chi H., Peng C.C., i wsp. Retrospective study of prognostic factors in pediatric invasive pneumococcal disease. PeerJ. 2017;5:e2941.
6. Riva E., Salvini F., Garlaschi M.L., i wsp. The status of invasive pneumococcal disease among children younger than 5 years of age in north-west Lombardy, Italy. BMC Infect Dis. 2012;12:106.
7. Shah A.S., Nisarga R., Ravi Kumar K.L., i wsp. Establishment of population-based surveillance for invasive pneumococcal disease in Bangalore, India. Indian J Med Sci. 2009;63(11):498–507.
8. Cai K., Wang Y., Guo Z., i wsp. Clinical characteristics and antimicrobial resistance of pneumococcal isolates of pediatric invasive pneumococcal disease in China. Infect Drug Resist. 2018;11:2461–2469. Published 2018 Nov 26. doi:10.2147/IDR.S183916.
9. Polkowska A., Skoczyńska A., Paradowska-Stankiewicz I., i wsp. Pneumococcal meningitis before the introduction of 10-valent pneumococcal conjugate vaccine into the National Childhood Immunization Program in Poland. Vaccine2019, 37, 1365-1373.
10. Spencer D.A., Thomas M.F. Necrotising pneumonia in children. Paediatr Respir Rev. 2014;15(3):240–245. 
11. Chiu N.C., Chi H., Peng C.C., i wsp. Retrospective study of prognostic factors in pediatric invasive pneumococcal disease. PeerJ. 2017;5:e2941.
12. Dane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN). //koroun.edu.pl/ Dostęp: 31.03.2019.
13. Levy C., Varon E., Ouldali N., Béchet S., i wsp. Changes in invasive pneumococcal disease spectrum after 13 valent pneumococcal conjugate vaccine implementation, Clinical Infectious Diseases, ciz221, //doi.org/10.1093/cid/ciz221.
14. Wouters I., Desmet S., Van Heirstraeten L., i wsp. Follow-up of serotype distribution and antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in child carriage after a PCV13-to-PCV10 vaccine switch in Belgium. Vaccine 2019, 37, 1080–1086.