Farmakokinetyka leków u dzieci

Mechanizmy wpływające na działanie leków u dzieci i wyzwania farmakokinetyki

Mechanizmy wpływające na działanie leków u najmłodszych pacjentów nie zostały do końca poznane. Nadal trudność specjalistom sprawia zbadanie zmieniającej się z wiekiem farmakokinetyki większości leków. Największym wyzwaniem dla pediatrii jest zbadanie procesów farmakokinetycznych u dzieci poniżej 8. r.ż., gdyż w ich przypadku proste przełożenie wyników badań prowadzonych na osobach dorosłych jest niemożliwe. Światowe i europejskie agencje ds. leków zachęcają więc producentów leków oryginalnych do badania farmakokinetyki leków u dzieci, wydłużając w zamian ochronę patentową. 

Pediatrzy nie mają do czynienia z miniaturami dorosłych kobiet i mężczyzn, wymagającymi zmniejszonych dawek leków w przypadku chorób występujących w mniejszym organizmie, ale (…) z pacjentami wymagającymi zastosowania odpowiedniego schematu dawkowania. 

dr Abraham Jacobi

Obecnie duży nacisk kładzie się na obserwowanie szeregu powiązanych ze sobą procesów farmakokinetycznych w różnych przedziałach wiekowych. Uwalnianie leku z postaci farmaceutycznej (ang. liberation), wchłanianie leku (ang. absorption), rozmieszczenie leku w organizmie, tj. dystrybucja (ang. distribution), metabolizm, tj. biotransformacja (ang. metabolism, biotransformation) oraz wydalanie (ang. excretion) – są określane wspólnym akronimem LADME. Trudności w uchwyceniu postępujących zmian kinetyki w miarę dojrzewania organizmu nastręczają nakładające się w czasie schorzenia wątroby i nerek, zaburzenia wchłaniania czy odwodnienie organizmu. Nie bez znaczenia jest również polimorfizm genetyczny enzymów wątrobowych metabolizujących leki oraz ekspresja transporterów leków, które również determinują odchylenia parametrów farmakokinetycznych od przyjętego modelu. 

Wchłanianie

Pierwszym etapem funkcjonowania leku dostającego się do organizmu jest proces wchłaniania. Wpływa na niego wiele czynników, m.in. pH soku żołądkowego, szybkość opróżniania żołądka, nasilenie perystaltyki jelit czy kondycja mikrobioty jelitowej. W pierwszych dwóch latach życia każdy z tych czynników dynamicznie się zmienia. U najmłodszych dzieci notuje się wyższe pH w żołądku oraz bardziej nasiloną perystaltykę. Kilka godzin po porodzie pH w żołądku noworodka wynosi 6–8, a prawidłowa jego wartość dla osoby dorosłej (2–3) osiągana jest dopiero w 3. r.ż. Następstwem tego jest upośledzone wchłanianie słabych kwasów i przyspieszone wchłaniania słabych zasad. Jest to szczególnie widoczne w przypadku fenobarbitalu i digoksyny. Szybkość opróżniania żołądka również zmienia się z wiekiem – u noworodków i niemowląt proces ten może trwać nawet 8 h, a dopiero w 6.–8. m.ż. szybkość ta zaczyna zbliżać się do wartości u dorosłych (10–20 min). Skład mikrobioty jelitowej zbliżony do osoby dorosłej dziecko osiąga po 20. m.ż. Do ukończenia 1. r.ż. osłabiona jest również ilość i dynamika produkcji żółci. Z tego powodu u dzieci w tym przedziale wiekowym upośledzone jest wchłanianie leków lipofilnych. 

Mniejszy przepływ krwi przez mięśnie oraz nadal niewykształcony do końca odruch skurczu sprawia, że wchłanianie niektórych leków podanych domięśniowo (np. gentamycyny) może ulec wydłużeniu. Z innej jednak strony obserwuje się większe wchłanianie amikacyny u noworodków i niemowląt w porównaniu do dzieci starszych – za sprawą gęstszej sieci naczyń włosowatych. 

W kontekście zmieniającej się farmakokinetyki leków u najmłodszych pacjentów nie sposób pominąć przezskórnego wchłaniania leków. Wcześniaki, noworodki i niemowlęta mają cieńszą warstwę rogową naskórka, nasilony przepływ krwi w skórze oraz większą zawartość wody. Z tego względu niektóre substancje lecznicze z łatwością pokonują barierę skórną u najmłodszych. Dodatkowym problemem jest znacznie wyższy stosunek całkowitej powierzchni ciała do jego masy. Z tego powodu w praktyce pediatrycznej warto zachować ostrożność w przypadku środków dezynfekujących, leków przeciwhistaminowych czy często nadużywanych glikokortkosteroidów.

Dystrybucja

Na końcowy efekt farmakologiczny poza początkowym wchłanianiem ma wpływ dystrybucja, czyli rozmieszczenie leku w organizmie. Parametrem opisującym ten proces jest tzw. objętość dystrybucji. Jest ona uzależniona od zawartości i rozmieszczenia wody i tkanki tłuszczowej oraz stężenia albumin osocza wiążących leki. Zawartość wody w organizmie począwszy od narodzin maleje z wiekiem. U wcześniaków woda stanowi 85% masy ciała, u noworodków 70–75%, a u dorosłych 50%. Dlatego też objętość dystrybucji niektórych leków dobrze rozpuszczalnych w wodzie rośnie – np. aminoglikozydów, amoksycyliny i sulfonamidów. Stwarza to ryzyko, że po podaniu standardowej dawki we krwi nie zostanie osiągnięte skuteczne, terapeutyczne stężenie leku. Zawartość tkanki tłuszczowej zmienia się wraz z dojrzewaniem organizmu, ale jest zależna od płci. Chłopcy najczęściej przybierają na masie między 5. a 10. r.ż., by do 17. r.ż. ich zawartość tkanki tłuszczowej malała. W przypadku dziewczynek tkanka ta rozrasta się w okresie dojrzewania, by procentowo dwukrotnie przewyższyć jej zawartość u chłopców. Zwiększenie zawartości tkanki tłuszczowej sprzyja zwiększaniu się objętości dystrybucji dla leków lipofilnych, np. diazepamu. 

U dzieci obserwuje się również mniejsze stężenie białek, w szczególności albumin. W wyniku tego może dochodzić do różnic jakościowych i ilościowych w zdolności wiązania leków z białkami. W efekcie wzrasta stężenie wolnej frakcji leków, zwłaszcza o charakterze kwaśnym, co zwiększa ryzyko nasilenia działań niepożądanych. 

Metabolizm wątrobowy

Metabolizm leków służy nie tylko aktywacji proleków, ale również detoksykacji. W toku dwóch faz metabolizmu leków dochodzi do reakcji redox i hydrolizy (reakcje I fazy) oraz sprzęgania z różnymi związkami (reakcje II fazy). Ich celem jest przekształcenie związków w łatwo usuwalne metabolity. U noworodków i niemowląt wiele enzymów biorących udział w reakcjach I i II fazy nie jest w pełni sprawnych, a dojrzewanie układu enzymatycznego największą dynamikę osiąga w pierwszych miesiącach życia. Szacuje się, że aktywność cytochromu p450 u noworodków jest o 1/3 mniejsza niż u dorosłych, wzrasta szybko do 3. r.ż., jednak osiąga pełną zdolność dopiero w wieku dojrzewania. We wczesnym okresie życia metabolizm niektórych leków może być więc znacznie wolniejszy – dotyczy to szczególnie diazepamu, fenobarbitalu czy mepiwakainy. U małych dzieci upośledzona jest również eliminacja paracetamolu, salicylanów, chloramfenikolu czy sulfonamidów, gdyż pełną zdolność detoksykacji tych leków organizm osiąga najczęściej w wieku 3–4 lat. 

Eliminacja leków 

U noworodków i niemowląt znacznie osłabiona jest czynność filtracyjna nerek, choć po ukończeniu 1. r.ż. jest ona zbliżona do wartości uzyskiwanych przez dorosłych. Podobnie sytuacja wygląda z dojrzewaniem układu transportowego w cewkach nerkowych. W 1. r.ż. obserwuje się jednak mniejszą filtrację kłębuszkową z powodu mniejszego przepływu nerkowego krwi. Zmniejsza się również proces zagęszczania moczu, zatrzymywania jonów sodu, usuwania jonów wodorowych z moczem, co skutkuje zmniejszoną eliminacją, odtruwaniem i wydłużeniem biologicznego okresu półtrwania ksenobiotyków. Dlatego eliminacja takich leków jak antybiotyki aminoglikozydowe czy digoksyna może być znacznie mniejsza. 

Przypadek kliniczny 

Chłopiec (12. m.ż.) przyjęty na SOR w stanie ciężkim z powodu wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego – wymioty świeżą krwią z obecnością skrzepów.

• W wywiadzie: objawy infekcji górnych dróg oddechowych. Od 4 dni dziecko otrzymuje ibuprofen w dawce dostosowanej do masy ciała. W opinii rodziców nie przekraczano zalecanej dawki pojedynczej i dobowej.
• Odchylenia od normy w badaniu fizykalnym: po przyjęciu na SOR dziecko niespokojne, blade, z dusznością, osłuchowo nad polami płucnymi rzężenia drobnobańkowe, tętno słabo napięte, przyspieszone, brzuch wzdęty.
• Badania pomocnicze: HgbG – 6,5 g/dl, RBC – 2,4 M/µl, HCT – 20%.
• Gastroskopia: krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka – liczne nadżerki w żołądku, w połowie wysokości i w części przedodźwiernikowej.
• Rozpoznanie: ostre krwawienie z przewodu pokarmowego spowodowane stosowaniem ibuprofenu.
• Leczenie: masa krwinkowa, płyny infuzyjne, inhibitor pompy protonowej, omeprazol doustnie w dawce dostosowanej do masy ciała, monitorowano parametry życiowe, kontrolowano bilans płynów, z powodu dołączenia się zapalenia płuc włączono antybiotyk, ampicylinę (150–200 mg/kg mc./24 h co 6 h). 

Piśmiennictwo: 

1. Kowalcze-Kokolus M., Opieka farmaceutyczna w pediatrii, Aptekarz Polski,2013, 82.
2. Droździk M. Farmakokinetyka. W: Farmakoterapia dzieci i młodzieży. M. Krawczyński (red). PZWL, Warszawa 2009:11–24.
3. Alcorn J., McNamara P.J. Ontogeny of hepatic and renal systemic clearance pathways in infants. Clin Pharmacokinet. 2002;41:1077–1094.
4. Kearns G.L., Abdel-Rahman S.M., Alander S.W., Blowey D.L., Leeder J.S., Kauffman R.E. Developmental pharmacology – drug disposition, action and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2006;349:1157–1167.
5. Anderson B.J. My child is unique: the pharmacokinetics are universal. Ped Anesth. 2012 doi:10.1111/j.1460-9592.2011.03 788.x
6. Bartelink I.H., Rademaker C.M., Schobben A.F., van den Anker J.N. Guidelines on pediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet. 2006;45:1077–1097.