Większość przypadków zakażeń OZGM ma etiologię wirusową, stanowiąc 70–85% przyczyn u dzieci powyżej 3. r.ż. oraz 90–95% u dorosłych. Etiologia bakteryjna, w której dominują zakażenia Streptococcus pyogenes (paciorkowce beta hemolizujące grupy A), stanowi zdecydowaną mniejszość i zasadniczo nie zdarza się u niemowląt i osób w podeszłym wieku. Ten fakt należy brać pod uwagę, wdrażając odpowiednie metody diagnostyczne i sposoby leczenia. Rozpoznanie wirusowego OZGM opiera się na objawach podawanych przez samego pacjenta, takich jak: ból gardła, uczucie drapania w gardle, którym może, ale nie musi towarzyszyć gorączka, i z reguły obecne są od początku lub z kilkudniowym opóźnieniem objawy nieżytowe górnych dróg oddechowych, takie jak katar, kaszel, chrypka, bóle brzucha wraz z nudnościami. Doświadczony lekarz może na podstawie pewnych specyficznych cech domniemywać konkretną etiologię wirusową, np. pęcherzyki lub owrzodzenia w obrębie błony śluzowej gardła i podniebienia sugerują opryszczkowe zapalenie gardła („herpangina”) o etiologii Coxsackie A (należące do tzw. non polio enterowirusów); nasilone zapalenie spojówek, powiększenie migdałków i grudkowanie na tylnej ścianie gardła sugerują zakażenie adenowirusowe, a powiększenie migdałków pokrytych nalotem włóknikowym, z uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych i śledziony jest charakterystyczne dla mononukleozy zakaźnej spowodowanej przez wirus Epsteina-Barr lub wirus cytomegalii. Wyżej wymienione objawy pozwalają z wysokim prawdopodobieństwem wyłączyć możliwość etiologii paciorkowcowej, czyli AP. Niedoświadczeni młodzi lekarze są skłonni do „nadrozpoznawalności” AP i empirycznego wprowadzenia antybiotykoterapii, np. w mononukleozie (duże obłożone migdały) czy adenowirusowym OZGM (intensywne przekrwienie i grudkowanie) [1].
Dla prawdziwej AP charakterystyczny jest nagły początek, silny ból gardła nasilający się podczas połykania, ból głowy, czasem ból brzucha, nudności i wymioty (głównie u dzieci) i z reguły wysoka gorączka. W badaniu przedmiotowym za AP przemawia intensywne „żywoczerwone” przekrwienie i obrzęk, wyraźnie odgraniczone skupiska ropnego wysięku na migdałkach, krwistoczerwony, malinowy język, obrzęknięty „malinowy” języczek podniebienny, a także wybroczyny na błonie śluzowej podniebienia miękkiego. Charakterystyczne są także tkliwe, powiększone węzły chłonne szyjne przednie, przy jednoczesnym braku ostrych objawów nieżytowych, takich jak katar i kaszel. Mimo skrupulatnego wywiadu i rzetelnego zbadania pacjenta jednoznaczne postawienie diagnozy co do etiologii OZGM jest zawsze wyzwaniem, szczególnie dla młodego lekarza. W tym przypadku pomocna być może skala Centora/McIsaaca – tabela 1, która na podstawie objawów klinicznych pozwala liczbowo ocenić prawdopodobieństwo AP i ustalić wskazania do badania mikrobiologicznego i ewentualnej antybiotykoterapii [2, 3].
Według Rekomendacji 2016 AP rozpoznaje się na podstawie obrazu klinicznego i jednoczesnej obecności paciorkowca ropotwórczego wyhodowanego w posiewie z wymazu z gardła lub stwierdzonego w szybkim teście. Łatwość uzyskania wymazu do posiewu czy szybkiego testu, przy często niepotrzebnym stosowaniu antybiotykoterapii w wirusowych OZGM usprawiedliwia ten wymóg [4].
Złotym standardem diagnostyki mikrobiologicznej AP jest posiew wymazu z gardła. Pozwala on na wykonanie antybiogramu, ale tylko na makrolidy, gdy rozważa się konieczność ich zastosowania np. osób z rozpoznaną alergią na betalaktamu lub ich nietolerancją. W chwili obecnej uznaje się, że wrażliwość paciorkowca ropotwórczego (PR) na wszystkie antybiotyki betalaktamowe jest trwała. Do rutynowej diagnostyki AP wystarczy tzw. szybki test immuno-enzymatyczny lub immuno-optyczny. Testy te mają w stosunku do standardowego posiewu ograniczoną do 70–90% czułość i ponad 95% swoistość, ale oczywiście nie pozwalają na wykonanie antybiogramu. Według Rekomendacji 2016 potwierdzone mikrobiologicznie rozpoznanie AP wymaga zastosowania antybiotykoterapii.
Lekiem rekomendowanym przy zakażeniu S. pyogenes nadal pozostaje fenoksymetylpenicylina podawana doustnie u dorosłych i dzieci > 40 kg w dawce 2–3 mln j.m/dobę w dwóch dawkach co 12 godzin przez kolejne 10 dni, u dzieci < 40 kg w dawce 100.000–200.000 j.m./kg/dobę podobnie w 2 dawkach co 12 godzin przez 10 dni. Po zastosowaniu penicyliny nosicielstwo GAS stwierdza się u 20% pacjentów, czego zdecydowanie nie leczymy. Gdy istnieje uzasadniona obawa, że leczenie nie będzie prowadzone zgodnie z zaleceniami, można zastosować terapię alternatywną, czyli benzylpenicylinę benzatynową domięśniowo w jednorazowej dawce: dzieci i dorośli > 40 kg 1,2 mln j.m., a u dzieci < 40 kg w dawce 600 000 j.m.
Parametr | Liczba punktów |
Gorączka > 38 st. C | 1 |
Brak kaszlu | 1 |
Powiększone węzły chłonne szyjne przednie | 1 |
Nalot włóknikowy i obrzęk migdałków | 1 |
Wiek 3–14 lat | 1 |
Wiek 15–44 lat | 0 |
Wiek > 45 | -1 |
|
Lekiem alternatywnym jest też cefadroksyl w dawce u dzieci < 30 mg/kg/dobę, a u dzieci i dorosłych 1 g w jednej dawce co 24 godziny przez 10 dni. Siła eradykacyjna cefadroksylu oceniana w metaanalizie opartej na 10 pracach z randomizacją, podwójnie zaślepionych z 2004 r., jest blisko 3 razy większa (OR 2,7; 95%CI 1,9–3,8) niż fenoksy-metylpenicyliny. Antybiotyk ten jest zalecany także w alergii nienatychmiastowej na penicylinę oraz w nawracającej AP w wyniku uporczywego nosicielstwa paciorkowca ropotwórczego [5].
Wyżej wymienione antybiotyki to jedyne betalaktamy zalecane w leczeniu AP. Według Rekomendacji 2016 nie powinno się stosować amoksycyliny, a tym bardziej amoksycyliny z kwasem klawulanowym, a także cefuroksymu aksetylu, mimo że antybiotyki te są silnymi eradykatorami PR. Są to cenne antybiotyki w poważnych innych zakażeniach np. zapaleniu ucha środkowego czy pozaszpitalnym zapaleniu płuc. Według powszechnie przyjętych zaleceń, w tym polskich Rekomendacji 2016 r., makrolidy i klindamycyna zarezerwowane są dla pacjentów z nadwrażliwością natychmiastową na betalaktamy. Dawkowanie przedstawia tabela 2. Warto podkreślić, że azytromycyna w dawkach rutynowych jest słabym eradykatorem PR i wymaga zastosowaniu w dawce podwójnej, co zostało udowodnione u dzieci i młodzieży.
Antybiotyk | Dorośli i dzieci o masie powyżej 40 kg | Dzieci o masie poniżej 40 kg |
Erytromycyna | 0,2–0,4 g co 6–8 h przez 10 dni | 30–50 mg/kg/dobę w 3–4 dawkach przez 10 dni |
Klarytromycyna | 250–500 mg co 12 h przez 10 dni | 5 mg/kg/dobę w 2 dawkach podzielonych przez 10 dni |
Azytomycyna | Brak danych | 20 mg/kg/dobę w 3 dni jednorazowej dawce 1 dnia, następnie 6 mg/kg/dobę 2–5 dzień |
Kolejnym wyzwaniem dla lekarza praktyka jest każdy nawrót paciorkowcowego OZGM, które może się wiązać z wieloma aspektami: zbyt krótki czas stosowania antybiotykoterapii, dobór niewłaściwego leczenia, nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjenta, obecność drobnoustrojów towarzyszących np. gronkowca złocistego lub nietypowalnej pałeczki hemofilnej wytwarzających beta-laktamazy lub bakterii beztlenowych sygnalizowane klinicznie przez fetor ex ore, a także ponownego zakażenia od osoby z kontaktu, co skutkuje uporczywym nosicielstwem. Wiąże się to z indywidualnym właściwym zaordynowaniem kolejnej antybiotykoterapii. Leczenie przedstawia tabela 3.
Przyczyny | Dorośli i dzieci o masie ciała powyżej 40 kg | Dzieci o masie ciała poniżej 40 kg |
Nawrót spowodowany brakiem przestrzegania zaleceń | Benzylpencilina benzatynowa 1,2 mln j.m. w jednorazowej dawce i.m. | Benzylpencilina benzatynowa 600 000 j.m. w jednorazowej dawce i.m. |
Nawrót spowodowany nieskutecznym leczeniem, uporczywe nosicielstwo | Cefadroksyl 1 g w jednorazowej dawce dobowej przez 10 dni | Cefadroksyl 30 mg/kg w jednorazowej dawce dobowej przez 10 dni |
Nawrót bez ustalonej przyczyny, podejrzenie nacieku lub ropnia okołomigdałkowego | Klindamycyna 300–600 mg co 8 h przez 10 dni | Klindamycyna 20–30 mg/kg/dobę w 3 dawkach przez 10 dni |
Celem bezpośrednim antybiotykoterapii AP jest eradykacja patogenu związana z ustąpieniem objawów. Celem pośrednim jest zapobieganie klasycznym powikłaniom autoimmunologicznym, tj. gorączce reumatycznej i ostremu kłębuszkowemu zapaleniu nerek. Właściwa antybiotykoterapia eradykuje patogen, skraca dolegliwości, zapobiega powikłaniom, redukuje zakaźność do 24–48 godz. Wpływ eradykacji na tempo ustępowania objawów gorączki, bólu gardła był przedmiotem wielu badań podsumowanych w metaanalizie; pod wpływem skutecznej antybiotykoterapii gorączka i ból gardła ustępują zwykle 3.–4. Dnia, mimo że standardowa antybiotykoterapia fenoksypenicyliną lub cefadroksylem zapewniająca eradykację PR i zapobiegająca nawrotom musi trwać 10 dni. W anginie nieleczonej antybiotykiem objawy ustępują w 90% po 7–8 dniach, i stan czynnego zakażenia przechodzi w stan bezobjawowego nosicielstwa lub PR ulega samoistnej eradykacji i tak było w większości przypadków w erze przedantybiotykowej [6].
Najważniejszym uzasadnieniem jak najskuteczniejszej i jak najszybszej eradykacji PR było zapobieganie powikłaniom autoimmunizacyjnym: gorączce reumatycznej (GR) i ostremu kłębuszkowemu zapaleniu nerek (OKZN). Wyżej cytowana metaanaliza na podstawie prac głównie z lat 70. i 80. obejmująca 12 835 pacjentów wykazała, że skuteczna antybiotykoterapia (10-dniowa penicylinowa) redukuje ryzyko GR o 60% (RR 0,27; 95%CI 0,21 do 0,48), a nowsza „kardiologiczna” obejmująca 7665 pacjentów wykazała blisko 70% redukcję względnego ryzyka (RR 0,32; 95%CI 0,21 do 0,73) [7]. Prawdopodobnie dlatego w krajach rozwiniętych USA, Kanady i Europy Zachodniej nastąpił spadek zapadalności na GR z 200/105/rok do <1/105/rok. W Polsce w latach 50. ubiegłego stulecia zapadalność wynosiła 1000/105/rok, a stopniowo spadła w latach 80. do 60/105/rok. Obecnie notuje się pojedyncze przypadki. Jeszcze w latach 80. przypadki GR były tak liczne, że hospitalizowano je na zwykłych oddziałach pediatrycznych, a nie w klinikach reumatologii [8]. OKZN jest drugim klasycznym powikłaniem AP spowodowanym tzw. nefrytogennymi serotypami PR (1, 4, 12 odpowiadają za 90% OZKN). W krajach rozwiniętych, a także w Polsce obserwuje się wyraźny spadek zapadalności. Obecnie obserwuje się pojedyncze przypadki leczone na oddziałach nefrologicznych. W krajach rozwijających obserwuje się nadal liczne ogniska epidemiczne i notuje się blisko 40 0000 przypadków rocznie (zapadalność 20/105/rok). W krajach rozwiniętych nowym zjawiskiem jest pojawianie się przypadków u ludzi starych szczególnie obciążonych chorobami przewlekłymi, takimi jak cukrzyca, choroby nowotworowe, choroba alkoholowa, ale związek z zakażeniami PR nie jest jednoznaczny [9]. W Polsce jeszcze w latach 70.–80. XX wieku był to chleb powszedni zwykłych oddziałów pediatrycznych, a obecnie sporadyczne przypadki są hospitalizowane na oddziałach nefrologicznych. Reasumując, prawdopodobieństwo zagrożeń powikłaniami autoimmunizacyjnymi AP jest obecnie znikome i nie stanowi jednoznacznego argumentu za leczeniem eradykacyjnym.
Istnieje natomiast nadal zagrożenie powikłaniami ropnymi, czyli naciekami/ropniami okołomigdałowymi, których epidemiologię w Polsce trudno oszacować. Są one sporadyczne ale w praktyce lekarza rodzinnego od czasu do czasu się pojawiają. Etiopatogeneza tych powikłań to wynik nawracającej AP i nadkażenia bakteriami beztlenowymi, NtHi, gronkowcem złocistym, a więc zakażenie PR ma tu jedynie znaczenie inicjujące. W Wielkiej Brytanii w okresie 1990–2011 zaobserwowano blisko 30% wzrost tych powikłań, co autorzy łączą z tendencją do ograniczenia wskazań do tonsillektomii, ale także z ograniczeniem stosowania antybiotykoterapii w anginie paciorkowcowej [10,11].
W Wielkiej Brytanii od 2008 r. zgodnie z zaleceniami NICE w przypadku OZGM nie wykonuje się badań mikrobiologicznych i nie stosuje się antybiotykoterapii. Wyjątek stanowią przypadki z grupy specjalnego ryzyka, np. w stanie wrodzonej lub nabytej immunosupresji [12]. Podobna praktyka, jak wynika z dokonanego przeglądu z 2014, chociaż nie zawsze ujęta w jednoznaczne zalecenia, jest stosowana w Holandii, Belgii i w Niemczech [13]. Zalecenia amerykańskie, jak wynika z tego opracowania, a przede wszystkim American Academy of Pediatrics (AAP), American Heart Association (AHA), Infectious Disease Society of America i kanadyjskie z British Columbia Medical Association, a także francuskie, fińskie i hiszpańskie podobnie jak polskie Rekomendacje 2010 i 2016, kategorycznie zalecają badanie mikrobiologiczne przypadków podejrzanych o AP, a następnie w przypadku obecności PR antybiotykoterapię [13]. Uzasadnieniem stanowiska brytyjskiego i holenderskiego jest z jednej strony znikome ryzyko powikłań popaciorkowcowych i niewątpliwa możliwość samowyleczenia, a z drugiej strony polityka oszczędnej gospodarki antybiotykami w celu zapobiegania narastania oporności szczególnie w stosunku do patogenów powszechnie kolonizujących drogi oddechowe. Na stanowisko brytyjskie niewątpliwie wpływają względy słabej kosztowej efektywności antybiotykoterapii. Innym argumentem za niestosowaniem antybiotyku w AP jest fakt, że dawki penicyliny, cefalosporyn, a także makrolidów, które są wystarczające do eradykacji PR, zresztą nieustająco wrażliwego na betalaktamy, mogą selekcjonować oporne pneumokoki i NtHi.
Czy w obliczu takich europejskich tendencji powinniśmy zrewidować nasze polskie Rekomendacje 2016? Zagrożenie powikłaniami ropnymi nie jest duże, ale na pewno nie malejące na co wpływają błędy antybiotykoterapii; zbyt krótkie i niesumienne leczenie określane jako tzw. noncompliance. Jedyna niewątpliwa wspólna lekcja z podejścia amerykańskiego i brytyjsko-holenderskiego to ta, że w klinicznym podejrzeniu AP nie powinno się stosować antybiotykoterapii bez potwierdzenie obecności PR czy to szybkim testem, czy w posiewie i że stosowanie antybiotykoterapii w AP nie jest wymogiem kategorycznym.
A co ma robić lekarz niedysponujący szybkim testem i niemający możliwości wykonania posiewu, gdy objawy zapalenia gardła są umiarkowanie nasilone (punktacja w skali Centora/McIsaaca ma wartości pośrednie)? Nie ryzykujemy wiele, gdy wstrzymamy się z decyzją o antybiotykoterapii 2–3 dni; po 2–3 dniach objawy, czyli ból gardła, intensywne przekrwienie i gorączka tak się nasilą, że zastosowanie antybiotykoterapii będzie usprawiedliwione (punktacja Centor/McIsaac wzrośnie do > 4). Jeśli po 2–3 dniach pojawią się objawy nieżytowe: katar, pokasływanie to znaczy, że mamy do czynienia z wirusowym OZGM. Jeśli objawy ustąpią, wtedy oczywiście nie należy zaczynać antybiotykoterapii, czyli nie do końca świadomie zastosujemy wariant brytyjsko-holenderski, a PR ulegnie samoeradykacji lub przejdzie w stan nosicielstwa.
Przesłanie naszego opracowania jest następujące: większym błędem jest niepotrzebne i nieuzasadnione leczenie antybiotykiem wirusowego OZGM niż zaniechanie antybiotykoterapii AP.
Piśmiennictwo
- Ma X., Conrad T., Alchikh M., et al. Can we distinguish respiratory viral infections based on clinical features? A prospective pediatric cohort compared to systematic literature review. Rev Med Virol. 2018 Sep;28(5):e1997. doi: 10.1002/rmv.1997.
- Centor R., Whitherspoon J., Dalton H., et al.: The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room Med Decis Making 1981;1:239–46.
- Rosenberg P., McIssac W., Macintosh D., Kroll M. Diagnosis streptococcal pharyngitis in the emergency department: Is sore throat score approach better than rapid streptococcal antygen testing, CMEI 2002;4:178–84.
- Hryniewicz W., Radzikowski A., Albrecht P. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2016. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków.
- Casey J.R., Pichichero M.E. Meta-analysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children. Pediatrics. 2004;113(4):866–82.
- Del Mar C.B., Glasziou P.P., Spinks A.B. Antibiotics for sore throat. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(4):CD000023.
- Robertson K.A., Volmink J.A., Mayosi B.M. Antibiotics for the primary prevention of acute rheumatic fever: a metanalysis. BMC Cardiovasc Dis 2005;31:5(1):11.
- Rutkowska-Sak L. Gorączka Reumatyczna – wczoraj i dziś. Postępy Nauk Medycznych s 2/2011:39–43.
- Stratta P., Musetti C., Barreca A., Mazzucco G. New trends of an old disease: the acute post infectious glomerulonephritis at the beginning of the new millenium. Nephrol. 2014;27(3):229–39.
- Lau A.S., Upile N.S., Wilkie M.D. The rising rate of admissions for tonsillitis and neck space abscesses in England, 1991-2011. Ann R Coll Surg Engl. 2014;96(4):307–10.
- Powell J., Wilson J.A. An evidence-based review of peritonsillar abscess. Clin Otolaryngol 2012;37:136–45.
- National Institute for Health and Clinical Excellence (UK) Centre for Clinical Practice at NICE (UK) Respiratory Tract Infections - Antibiotic Prescribing: Prescribing of Antibiotics for Self-Limiting Respiratory Tract Infections in Adults and Children in Primary Care. London: 2008.
- Van Brusselen D., Vlieghe E., Schelstraete P., et al. Streptococcal pharyngitis in children: to treat or not to treat? Eur J Pediatr. 2014;173(10):1275–83.