Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadków

25 maja 2018

NR 18 (Grudzień 2017)

Zakrzepowa plamica małopłytkowa – opis przypadku

0 421

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic trombocytopenic purpura, TTP, dawniej zespół Moschowitza) to choroba, której istotą jest powstawanie zakrzepów w naczyniach włosowatych i drobnych tętniczkach, co prowadzi do wystąpienia typowej pentady objawów: małopłytkowości ze zużycia, niedokrwistości hemolitycznej mikroangiopatycznej, gorączki oraz cech uszkodzenia różnych narządów, głównie niewydolności nerek i zaburzeń neurologicznych. Schorzenie to zaliczane jest do grupy tzw. mikroangiopatii zakrzepowych. Wyróżniamy dwie główne postaci TTP – wrodzoną (rodzinną, dziedziczną, tzw. zespół Upshawa-Schulmana) – związaną z defektem genetycznym – oraz postać nabytą (idiopatyczną) związaną z wytwarzaniem autoprzeciwciał. Przebieg choroby i postępowanie lecznicze różni się w zależności od postaci. U dzieci najczęściej mamy do czynienia z postacią wrodzoną TTP, postaci nabyte są w tej grupie wiekowej stosunkowo rzadkie.

Epidemiologia i etiopatogeneza

Rocznie odnotowuje się około 4–11/1 000 000 przypadków TTP. Wśród nich 95% stanowi postać nabyta, a tylko w 5% mamy do czynienia z postacią wrodzoną. Wrodzona postać ujawnia się z reguły w młodszych grupach wiekowych (noworodki i małe dzieci) i przeważa tu zdecydowanie nad postacią nabytą. Nabyta TTP może wystąpić w każdym wieku, dominują jednak dorośli w wieku 30–40 lat. W chwili obecnej przy zastosowaniu właściwej terapii śmiertelność wynosi około 10–20%, w przeszłości 90% przypadków kończyło się zgonem.
Najczęstszym mechanizmem patogenetycznym TTP jest gromadzenie się w krwi olbrzymich multimerów czynnika von Willebranda, które powodują zwiększoną skłonność płytek krwi do agregacji i tworzenia mikrozakrzepów (małopłytkowość ze zużycia), uszkodzenie mechaniczne i rozpad krwinek czerwonych w naczyniach objętych zakrzepami (anemia hemolityczna mikroangiopatyczna), upośledzenie funkcji wielu narządów w wyniku zaburzeń ich ukrwienia. W warunkach fizjologicznych uwalniane do krążenia duże cząsteczki vWF są rozkładane do małych prawidłowych form przez enzym metaloproteazę ADAMTS13. W przebiegu TTP z różnych przyczyn dochodzi do zaburzenia prawidłowej funkcji tego enzymu i uruchomienia opisanego łańcucha reakcji. 
Postać wrodzona TTP jest efektem mutacji genu ADAMST 13 zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 9. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, czyli do ujawnienia choroby konieczny jest defekt obu alleli genu. Opisano wiele różnych mutacji prowadzących do upośledzenia funkcji ADAMTS13. W przypadku niektórych z nich enzym wykazuje jednak niewielką aktywność i być może wiąże się to z późniejszym wiekiem ujawniania się choroby i rzadszymi epizodami zaostrzeń.
W nabytej, idiopatycznej postaci TTP przyczyną zaburzonej funkcji ADAMTS13 jest wytwarzanie autoprzeciwciał skierowanych przeciwko tej proteazie, które neutralizują jej aktywność. 

Objawy

Objawy choroby są następstwem obserwowanych w TTP nieprawidłowości i zasadniczo są takie same w obu jej postaciach. Obserwujemy:

  • cechy skazy krwotocznej będące następstwem małopłytkowości – wybroczyny, wylewy podskórne, krwawienia ze śluzówek,
  • bladość i zażółcenie powłok skórnych (żółtaczka), ciemny kolor moczu – wynik nadmiernej hemolizy i związanego z nią podwyższenia stężenia bilirubiny,
  • gorączkę,
  • zaburzenia neurologiczne będące wynikiem niedokrwienia OUN – bóle głowy, drgawki, zaburzenia zachowania, niedowłady,
  • cechy uszkodzenia nerek – krwiomocz, białkomocz, laboratoryjne wykładniki niewydolności nerek, nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowy obraz nerek w badaniu USG,
  • objawy uszkodzenia innych narządów: bóle w klatce piersiowej, kaszel, duszność, nudności, wymioty, bóle brzucha, hepatomegalię, splenomegalię.

Objawy te nie są stałe. Nie u każdego pacjenta obserwujemy objawy neurologiczne, podobnie nie zawsze występuje gorączka i uszkodzenie nerek. Najbardziej charakterystyczne cechy, które pozwalają na wysunięcie podejrzenia TTP, to objawy małopłytkowości i mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej.
W postaci wrodzonej TTP w większości przypadków objawy ujawniają się już u noworodków pod postacią patologicznej żółtaczki, niedokrwistości hemolitycznej nieimmunologicznej, małopłytkowości. Kolejne epizody mogą wystąpić ponownie dopiero za kilka lat i nawracać co 3–4 tygodnie. Przyczyną zaostrzeń choroby mogą być: infekcje, zabieg operacyjny, ciąża, spożycie alkoholu. 
Nabyta TTP związana z wytwarzaniem autoprzeciwciał może nawracać, ale często mamy do czynienia z pojedynczym epizodem choroby.

Rozpoznawanie

W obu postaciach zakrzepowej plamicy małopłytkowej obserwujemy podobne odchylenia w badaniach laboratoryjnych, a mianowicie:

  • małopłytkowość, 
  • niedokrwistość normocytarną z obecnością schistocytów w rozmazie mikroskopowym oraz ujemnym bezpośrednim odczynem antyglobulinowym (BTA Coombs), dodatkowo wzrost stężenia żelaza, ferrytyny i liczby retikulocytów,
  • hiperbilirubinemię pośrednią, podwyższoną aktywność LDH, obniżone stężenie haptoglobiny, w moczu urobilinogen a w kale sterkobilinogen,
  • wzrost stężenia mocznika, kreatyniny, białkomocz, krwinkomocz,
  • z reguły prawidłowy koagulogram i stężenie D-dime-rów.

W obu postaciach dochodzi do obniżenia aktywności enzymu ADAMTS13. Jeżeli stwierdza się jednocześnie wysokie miano przeciwciał anty-ADAMATS13, to potwierdza to rozpoznanie nabytej postaci TTP. W postaci wrodzonej nie stwierdza się ich obecności, a potwierdzeniem rozpoznania jest badanie genetyczne w kierunku mutacji genu ADAMTS13.
Wykazano, że najlepszym wskaźnikiem w monitorowaniu aktywności choroby oraz skuteczności leczenia jest ocena liczby płytek i aktywności LDH. Stopień obniżenia aktywności proteazy nie jest wskaźnikiem rokowniczym.

Diagnostyka różnicowa

W diagnostyce różnicowej TTP należy brać pod uwagę pozostałe mikroangiopatie zakrzepowe, a także inne jednostki chorobowe przebiegające z małopłytkowością i/lub anemią hemolityczną. 
Do grupy mikroangiopatii zakrzepowych zaliczamy typowy oraz atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy. Typowa postać HUS wywoływana jest działaniem toksyny Shiga i poprzedzona infekcją jelitową, postać atypowa nie ma z tym związku. Różnicowanie z TTP może być trudne, zwłaszcza w postaci atypowej. W HUS zwykle na pierwszy plan wysuwają się objawy niewydolności nerek, które w TTP mogą być mniej nasilone lub nie występować wcale. Ostateczną weryfikacją jest oznaczenie aktywności enzymu ADAMTS13, która w HUS powinna być prawidłowa. Do tej grupy chorób zaliczamy także rzadkie wrodzone zaburzenia metabolizmu kobalaminy przebiegające z hipercystynemią.
Wśród innych chorób wieku dziecięcego przebiegających z małopłytkowością i/lub anemią hemolityczną wymienić należy także chorobę hemolityczną noworodków, zespół Evansa, samoistną plamicę małopłytkową. W przebiegu choroby hemolitycznej u noworodków obserwuje się podobnie jak w TTP anemię hemolityczną i nasiloną żółtaczkę, ale nie obserwuje się małopłytkowości, a hemoliza jest efektem działania przeciwciał, co potwierdza dodatni test Coombsa. Podobnie w zespole Evansa anemia hemolityczna i małopłytkowość związane są z obecnością autoprzeciwciał (BTA dodatni), nie stwierdza się także obniżenia aktywności ADAMTS13. Z kolei samoistnej plamicy małopłytkowej zwykle nie towarzyszy anemia, nie obserwuje się także dysfunkcji nerek i zaburzeń OUN, a aktywność ADAMTS13 jest prawidłowa. 

Leczenie 

Obecnie w postaci wrodzonej TTP w leczeniu zastosowanie mają wlewy świeżo mrożonego osocza, które uzupełniają niedobór enzymu ADAMTS13. W ostrym epizodzie podaje się z reguły FFP (ang. fresh frozen plasma, plazma mrożona) w dawce 10–15 ml/kg masy ciała pacjenta na dobę, kontynuując leczenie aż do uzyskania pełnej remisji (podwyższenie liczby płytek krwi i spadek aktywności LDH), co z reguły następuje w okresie do trzech dni. 
W profilaktyce nawrotów u chorych z wrodzoną postacią TTP zaleca się stosowanie wlewów FFP, które powinny być powtarzane co 2–4 tygodnie w dawce 10–15 ml/kg. Według aktualnych obserwacji nie w każdym przypadku istnieje konieczność takiej profilaktyki. Jest ona bezwzględnie zalecana u osób z częstymi zaostrzeniami, z utrzymującymi się dolegliwościami wskazującymi na aktywność choroby oraz u kobiet w ciąży. W innych przypadkach należy rozważyć jej stosowanie.
Trwają prace nad wytworzeniem rekombinowanego czynnika ADAMTS13, który w przyszłości skutecznie zastąpiłby wlewy FFP.
W postaci nabytej TTP w leczeniu największe znaczenie mają plazmaferezy, które pozwalają na skuteczne usunięcie krążącego inhibitora. Dodatkowo w niektórych przypadkach stosuje się immunosupresję (kortykosteroidy, azatiopryna), przeciwciała monoklonalne Rituksimab oraz niekiedy splenektomię.

Opis przypadku

Chłopiec 18-miesięczny trafił do kliniki pediatrii z powodu biegunki z domieszką krwi. W wywiadzie: dziecko zdrowych rodziców z CII, PII, PSN o czasie w stanie ogólnym dobrym z masą ciała 3250 g. W 12. godzinie życia wystąpiła nasilona żółtaczka (maks. bilirubina 22,5 mg%), małopłytkowość (Plt. 27 tys./mm3), niedokrwistość (Hgb. 10,7 g%). W leczeniu zastosowano antybiotyki o szerokim spektrum działania, immunoglobuliny, fototerapię, z powodu anemii przetoczono masę erytrocytarną, a z powodu przejściowych zaburzeń krzepnięcia – osocze świeżo mrożone. W rozpoznaniu różnicowym brano pod uwagę infekcję wrodzoną, immunizację, chorobę metaboliczną. Nie udało się wówczas ustalić przyczyny stwierdzanych nieprawidłowości. Chłopiec w 8. d.ż. opuścił oddział noworodkowy. Siostra chłopca z powodu rozstrzeni oskrzeli była w trakcie diagnostyki niedoborów odporności. 
Przy przyjęciu dziecko było w stanie ogólnym średnim, bardzo osłabione, w badaniu fizykalnym zwracała uwagę bladość powłok skórnych, tachykardia 140/min., poza tym osłuchowo nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy, brzuch miękki, niebolesny, objawy oponowe ujemne. W wykonanych badaniach pomocniczych z odchyleń stwierdzono podwyższone wskaźniki stanu zapalnego (CRP, PCT, OB), małopłytkowość (20 tys./mm3), niedokrwistość (Hgb. 7,4 g%) oraz podwyższoną aktywność LDH (1 344 U/L). W posiewie wymazu z odbytu wyhodowano Yersinia enterocolitica. W leczeniu zastosowano ceftazydym, przetoczono koncentrat krwinek czerwonych i immunoglobuliny z dobrym skutkiem. W ramach diagnostyki różnicowej wykluczono zespół hemolitycz...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy