Zakrzepowa plamica małopłytkowa – opis przypadku

Epidemiologia i etiopatogeneza

Rocznie odnotowuje się około 4–11/1 000 000 przypadków TTP. Wśród nich 95% stanowi postać nabyta, a tylko w 5% mamy do czynienia z postacią wrodzoną. Wrodzona postać ujawnia się z reguły w młodszych grupach wiekowych (noworodki i małe dzieci) i przeważa tu zdecydowanie nad postacią nabytą. Nabyta TTP może wystąpić w każdym wieku, dominują jednak dorośli w wieku 30–40 lat. W chwili obecnej przy zastosowaniu właściwej terapii śmiertelność wynosi około 10–20%, w przeszłości 90% przypadków kończyło się zgonem.
Najczęstszym mechanizmem patogenetycznym TTP jest gromadzenie się w krwi olbrzymich multimerów czynnika von Willebranda, które powodują zwiększoną skłonność płytek krwi do agregacji i tworzenia mikrozakrzepów (małopłytkowość ze zużycia), uszkodzenie mechaniczne i rozpad krwinek czerwonych w naczyniach objętych zakrzepami (anemia hemolityczna mikroangiopatyczna), upośledzenie funkcji wielu narządów w wyniku zaburzeń ich ukrwienia. W warunkach fizjologicznych uwalniane do krążenia duże cząsteczki vWF są rozkładane do małych prawidłowych form przez enzym metaloproteazę ADAMTS13. W przebiegu TTP z różnych przyczyn dochodzi do zaburzenia prawidłowej funkcji tego enzymu i uruchomienia opisanego łańcucha reakcji. 
Postać wrodzona TTP jest efektem mutacji genu ADAMST 13 zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 9. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, czyli do ujawnienia choroby konieczny jest defekt obu alleli genu. Opisano wiele różnych mutacji prowadzących do upośledzenia funkcji ADAMTS13. W przypadku niektórych z nich enzym wykazuje jednak niewielką aktywność i być może wiąże się to z późniejszym wiekiem ujawniania się choroby i rzadszymi epizodami zaostrzeń.
W nabytej, idiopatycznej postaci TTP przyczyną zaburzonej funkcji ADAMTS13 jest wytwarzanie autoprzeciwciał skierowanych przeciwko tej proteazie, które neutralizują jej aktywność. 

Objawy

Objawy choroby są następstwem obserwowanych w TTP nieprawidłowości i zasadniczo są takie same w obu jej postaciach. Obserwujemy:

• cechy skazy krwotocznej będące następstwem małopłytkowości – wybroczyny, wylewy podskórne, krwawienia ze śluzówek,
• bladość i zażółcenie powłok skórnych (żółtaczka), ciemny kolor moczu – wynik nadmiernej hemolizy i związanego z nią podwyższenia stężenia bilirubiny,
• gorączkę,
• zaburzenia neurologiczne będące wynikiem niedokrwienia OUN – bóle głowy, drgawki, zaburzenia zachowania, niedowłady,
• cechy uszkodzenia nerek – krwiomocz, białkomocz, laboratoryjne wykładniki niewydolności nerek, nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowy obraz nerek w badaniu USG,
• objawy uszkodzenia innych narządów: bóle w klatce piersiowej, kaszel, duszność, nudności, wymioty, bóle brzucha, hepatomegalię, splenomegalię.

Objawy te nie są stałe. Nie u każdego pacjenta obserwujemy objawy neurologiczne, podobnie nie zawsze występuje gorączka i uszkodzenie nerek. Najbardziej charakterystyczne cechy, które pozwalają na wysunięcie podejrzenia TTP, to objawy małopłytkowości i mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej.
W postaci wrodzonej TTP w większości przypadków objawy ujawniają się już u noworodków pod postacią patologicznej żółtaczki, niedokrwistości hemolitycznej nieimmunologicznej, małopłytkowości. Kolejne epizody mogą wystąpić ponownie dopiero za kilka lat i nawracać co 3–4 tygodnie. Przyczyną zaostrzeń choroby mogą być: infekcje, zabieg operacyjny, ciąża, spożycie alkoholu. 
Nabyta TTP związana z wytwarzaniem autoprzeciwciał może nawracać, ale często mamy do czynienia z pojedynczym epizodem choroby.

Rozpoznawanie

W obu postaciach zakrzepowej plamicy małopłytkowej obserwujemy podobne odchylenia w badaniach laboratoryjnych, a mianowicie:

• małopłytkowość, 
• niedokrwistość normocytarną z obecnością schistocytów w rozmazie mikroskopowym oraz ujemnym bezpośrednim odczynem antyglobulinowym (BTA Coombs), dodatkowo wzrost stężenia żelaza, ferrytyny i liczby retikulocytów,
• hiperbilirubinemię pośrednią, podwyższoną aktywność LDH, obniżone stężenie haptoglobiny, w moczu urobilinogen a w kale sterkobilinogen,
• wzrost stężenia mocznika, kreatyniny, białkomocz, krwinkomocz,
• z reguły prawidłowy koagulogram i stężenie D-dime-rów.

W obu postaciach dochodzi do obniżenia aktywności enzymu ADAMTS13. Jeżeli stwierdza się jednocześnie wysokie miano przeciwciał anty-ADAMATS13, to potwierdza to rozpoznanie nabytej postaci TTP. W postaci wrodzonej nie stwierdza się ich obecności, a potwierdzeniem rozpoznania jest badanie genetyczne w kierunku mutacji genu ADAMTS13.
Wykazano, że najlepszym wskaźnikiem w monitorowaniu aktywności choroby oraz skuteczności leczenia jest ocena liczby płytek i aktywności LDH. Stopień obniżenia aktywności proteazy nie jest wskaźnikiem rokowniczym.

Diagnostyka różnicowa

W diagnostyce różnicowej TTP należy brać pod uwagę pozostałe mikroangiopatie zakrzepowe, a także inne jednostki chorobowe przebiegające z małopłytkowością i/lub anemią hemolityczną. 
Do grupy mikroangiopatii zakrzepowych zaliczamy typowy oraz atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy. Typowa postać HUS wywoływana jest działaniem toksyny Shiga i poprzedzona infekcją jelitową, postać atypowa nie ma z tym związku. Różnicowanie z TTP może być trudne, zwłaszcza w postaci atypowej. W HUS zwykle na pierwszy plan wysuwają się objawy niewydolności nerek, które w TTP mogą być mniej nasilone lub nie występować wcale. Ostateczną weryfikacją jest oznaczenie aktywności enzymu ADAMTS13, która w HUS powinna być prawidłowa. Do tej grupy chorób zaliczamy także rzadkie wrodzone zaburzenia metabolizmu kobalaminy przebiegające z hipercystynemią.
Wśród innych chorób wieku dziecięcego przebiegających z małopłytkowością i/lub anemią hemolityczną wymienić należy także chorobę hemolityczną noworodków, zespół Evansa, samoistną plamicę małopłytkową. W przebiegu choroby hemolitycznej u noworodków obserwuje się podobnie jak w TTP anemię hemolityczną i nasiloną żółtaczkę, ale nie obserwuje się małopłytkowości, a hemoliza jest efektem działania przeciwciał, co potwierdza dodatni test Coombsa. Podobnie w zespole Evansa anemia hemolityczna i małopłytkowość związane są z obecnością autoprzeciwciał (BTA dodatni), nie stwierdza się także obniżenia aktywności ADAMTS13. Z kolei samoistnej plamicy małopłytkowej zwykle nie towarzyszy anemia, nie obserwuje się także dysfunkcji nerek i zaburzeń OUN, a aktywność ADAMTS13 jest prawidłowa. 

Leczenie 

Obecnie w postaci wrodzonej TTP w leczeniu zastosowanie mają wlewy świeżo mrożonego osocza, które uzupełniają niedobór enzymu ADAMTS13. W ostrym epizodzie podaje się z reguły FFP (ang. fresh frozen plasma, plazma mrożona) w dawce 10–15 ml/kg masy ciała pacjenta na dobę, kontynuując leczenie aż do uzyskania pełnej remisji (podwyższenie liczby płytek krwi i spadek aktywności LDH), co z reguły następuje w okresie do trzech dni. 
W profilaktyce nawrotów u chorych z wrodzoną postacią TTP zaleca się stosowanie wlewów FFP, które powinny być powtarzane co 2–4 tygodnie w dawce 10–15 ml/kg. Według aktualnych obserwacji nie w każdym przypadku istnieje konieczność takiej profilaktyki. Jest ona bezwzględnie zalecana u osób z częstymi zaostrzeniami, z utrzymującymi się dolegliwościami wskazującymi na aktywność choroby oraz u kobiet w ciąży. W innych przypadkach należy rozważyć jej stosowanie.
Trwają prace nad wytworzeniem rekombinowanego czynnika ADAMTS13, który w przyszłości skutecznie zastąpiłby wlewy FFP.
W postaci nabytej TTP w leczeniu największe znaczenie mają plazmaferezy, które pozwalają na skuteczne usunięcie krążącego inhibitora. Dodatkowo w niektórych przypadkach stosuje się immunosupresję (kortykosteroidy, azatiopryna), przeciwciała monoklonalne Rituksimab oraz niekiedy splenektomię.

Opis przypadku

Chłopiec 18-miesięczny trafił do kliniki pediatrii z powodu biegunki z domieszką krwi. W wywiadzie: dziecko zdrowych rodziców z CII, PII, PSN o czasie w stanie ogólnym dobrym z masą ciała 3250 g. W 12. godzinie życia wystąpiła nasilona żółtaczka (maks. bilirubina 22,5 mg%), małopłytkowość (Plt. 27 tys./mm3), niedokrwistość (Hgb. 10,7 g%). W leczeniu zastosowano antybiotyki o szerokim spektrum działania, immunoglobuliny, fototerapię, z powodu anemii przetoczono masę erytrocytarną, a z powodu przejściowych zaburzeń krzepnięcia – osocze świeżo mrożone. W rozpoznaniu różnicowym brano pod uwagę infekcję wrodzoną, immunizację, chorobę metaboliczną. Nie udało się wówczas ustalić przyczyny stwierdzanych nieprawidłowości. Chłopiec w 8. d.ż. opuścił oddział noworodkowy. Siostra chłopca z powodu rozstrzeni oskrzeli była w trakcie diagnostyki niedoborów odporności. 
Przy przyjęciu dziecko było w stanie ogólnym średnim, bardzo osłabione, w badaniu fizykalnym zwracała uwagę bladość powłok skórnych, tachykardia 140/min., poza tym osłuchowo nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy, brzuch miękki, niebolesny, objawy oponowe ujemne. W wykonanych badaniach pomocniczych z odchyleń stwierdzono podwyższone wskaźniki stanu zapalnego (CRP, PCT, OB), małopłytkowość (20 tys./mm3), niedokrwistość (Hgb. 7,4 g%) oraz podwyższoną aktywność LDH (1 344 U/L). W posiewie wymazu z odbytu wyhodowano Yersinia enterocolitica. W leczeniu zastosowano ceftazydym, przetoczono koncentrat krwinek czerwonych i immunoglobuliny z dobrym skutkiem. W ramach diagnostyki różnicowej wykluczono zespół hemolityczno-mocznicowy (prawidłowe wskaźniki wydolności nerek i badanie ogólne moczu). Poszerzono diagnostykę w kierunku zaburzeń odporności (prawidłowe stężenia immunoglobulin, negatywny wynik badania w kierunku HIV) oraz celiakii (przeciwciała przeciw endomysium w klasie IgA – wynik ujemny). Zalecono kontrolę w Poradni Hematologicznej, gdzie rozpoznano początkowo samoistną plamicę małopłytkową.
W wieku 3 lat u dziecka wystąpił kolejny epizod małopłytkowości (33 tys./mm3) z niedokrwistością (Hgb. 9,7 g%), z towarzyszącym ostrym uszkodzeniem nerek (mocznik 74 mg/dl, kreatynina – 0,62 mg/dl), z przemijającym białkomoczem (ok. 2 g/l) i niewielkim krwinkomoczem. Po wstępnym ustabilizowaniu stanu ogólnego chłopca przekazano celem dalszej diagnostyki do Kliniki Nefrologii Dziecięcej USD w Krakowie, gdzie w badaniach laboratoryjnych stwierdzono małopłytkowość (80 tys./mm3), niedokrwistość (Hgb. 10 g%), w rozmazie krwi obwodowej obecność schistocytów, LDH 1 275 U/L, wskaźniki czynności nerek były już prawidłowe. Wykluczono wówczas niedokrwistość immunologiczną (ujemny odczyn Coombsa), hiperhomocystynemię. Stężenie składowych dopełniacza C3 i C4 okazało się prawidłowe. Oznaczono także aktywność enzymu ADAMTS13, która była w dolnej granicy normy (58,9%) oraz stężenie przeciwciał anty-ADAMTS13, które było niskie. Biorąc pod uwagę dotychczasowy obraz kliniczny, chłopca wypisano do domu z rozpoznaniem atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego.
W wieku 4,5 roku dziecko zostało przekazane do naszej kliniki ze szpitala powiatowego z powodu kolejnego epizodu ostrej niewydolności nerek, poprzedzonej infekcją górnych dróg oddechowych. Przy przyjęciu dziecko było w stanie ogólnym średnim, osłabione, w badaniu fizykalnym osłuchowo nad polami płucnymi furczenia oraz zaczerwienione gardło, poza tym bez istotnych odchyleń od normy. W badaniach pomocniczych podwyższone wykładniki stanu zapalnego (CRP 63,8 mg/l), niedokrwistość (Hgb. 10,1 g%), małopłytkowość (Plt. 30 tys./mm3), wysokie wskaźniki niewydolności nerek (mocznik 181 mg% oraz kreatynina 3,5 mg%). W szpitalu powiatowym dziecko otrzymało wlewy świeżo mrożonego osocza, w tutejszej klinice kontynuowano amoksycylinę z kwasem klawulanowym, furosemid. Uzyskano szybką poprawę stanu dziecka i normalizację wyników badań. Ze względu na niejasny obraz choroby zadecydowano o wykonaniu badania genetycznego w kierunku wrodzonej postaci TTP, które potwierdziło obecność mutacji 4143dupA w obu allelach genu ADAMTS13. Jakiś czas później powtórzono także oznaczenie aktywności enzymu, która tym razem wynosiła 2%. Jako profilaktykę choroby zaproponowano comiesięczne wlewy osocza świeżo mrożonego od stałego dawcy, co wiąże się z mniejszym ryzykiem powikłań poprzetoczeniowych. Obecnie chłopiec kontynuuje leczenie w Klinice Onkohematologii Dziecięcej.

Podsumowanie

Wrodzona postać zakrzepowej plamicy małopłytkowej jest rzadkim schorzeniem, ale z uwagi na to, że pierwsze objawy zwykle ujawniają się już we wczesnym dzieciństwie, należy o niej pamiętać w praktyce pediatrycznej. Rozpoznanie tej choroby nie jest łatwe i bardzo często właściwa diagnoza zostaje postawiona dopiero po wielu latach, niekiedy w wieku dorosłym. Tak było również w opisanym przypadku chłopca, u którego pierwsze objawy wystąpiły tuż po urodzeniu, a rozpoznanie postawiono dopiero w wieku 4,5 lat. W tym czasie dziecko przebyło cztery epizody zaostrzeń, których przebieg był dość typowy dla TTP, a czynnikiem inicjującym była infekcja. Początkowo objawy potraktowano jako samoistną plamicę małopłytkową, następnie postawiono rozpoznanie atypowej postaci HUS. Obie te jednostki są brane pod uwagę w diagnostyce różnicowej TTP. Rozpoznanie choroby opóźnił pierwszy wynik oznaczenia aktywności enzymu ADAMTS13 w surowicy, który mieścił się w dolnych granicach normy. Nie jest jasne, z jakiego powodu był on prawidłowy, brać można pod uwagę błąd przedlaboratoryjny i/lub laboratoryjny. Należy jednak pamiętać, że wynik badania genetycznego w kierunku mutacji genu ADAMTS13 jest badaniem rozstrzygającym o rozpoznaniu wrodzonej postaci TTP i w razie wątpliwości powinno być wykonane. Znacznie obniżona aktywność enzymu w kolejnym oznaczeniu była w tym przypadku dowodem dodatkowym. Postawienie właściwej diagnozy pozwoliło na wdrożenie nie tylko skutecznego leczenia w przypadku nawrotów, ale także zastosowanie odpowiedniej profilaktyki. 

Piśmiennictwo:

1. Moschkowitz E. Hyalinethrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hithertounde scribed disease. Proc. N. Y. Pathol. Soc., 1924; 24: 21–24.
2. Laszik Z.G., Kambham N., Silva F.G. Thrombotic microangiopathies. In: Heptinstall’s Pathology of the Kidney, Jennett JC, D’Agati VD, Olson JL, Silva FG (Eds), Lippincott-Raven, Philadelphia 2014.
3. Loirat C., Fakhouri F., Ariceta G. i wsp. HUS International. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr.Nephrol. 2016; 31: 15–39; doi: 10.1007/s00467-015- 3076-8. Epub 2015 Apr 11.
4. Byrnes J.J., Khurana M. Treatment of thromboticthrombocytopenic purpura with pasma. N. Engl. J. Med., 1977,297, 25, 1386–1389.
5. Moake J.L., Rudy C.K., Troll J. H., Weinstein M.J., Colannino N.M., Azocar J., Seder R.H., Hong S.L., Deykin D. Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thromboticthrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med., 1982, 307, 1432–1435.
6. George J.N., Nester C.M. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014; 371:1847.
7. Lotta L.A., Wu H.M., Mackie I.J., Noris M., Veyradier A., et al. Residual plasmatic activity of ADAMTS13 is correlated with phenotype severity in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2012;120:440–448.
8. Veyradier A., Obert B., Haddad E., Cloarec S., Nivet H., Foulard M., Lesure F., Delattre P., Lakhadri M., Meyer D., Grima J. P., Loirat C. Severe deficiency of the specific von Willebrand factor – cleaving protease (ADAMTS13) activity in a subgroup of children with atypical hemolytic uremic syndrome. J. Pediatr., 2003;142, 3:310–317.
9. Kokame K., Matsumoto M., Soejima K., Yagi H., Ishizashi H., Funato M., Tamai H., Konno M., Kamide K., Kawano Y., Miyata T., Fujimura Y. Mutations and commonpolymorphisms in ADAMTS13.
10. Ziółkowska H., Leszczyńska B., Mizersk-Wasiak M., Krzemień G. Zespół hemolityczno- mocznicowy u dzieci w latach 1971- 2010; doświadczenia jednego ośrodka dializ dla dzieci. Pediatria Pol. 2012, 87, 33–40.
11. Chojnowski K. Płytkowe skazy krwotoczne wrodzone i nabyte, w: Dmoszyńska A. red. Wielka Interna. Polska: Hematologia: Medical Tribune, 2011, p. 654–656.
12. Schiviz A., Wuersch K., Piskernik C., Dietrich B., Hoellriegl W., et al. A new mouse model mimicking thrombotic thrombocytopenic purpura: correction of symptoms by recombinant human ADAMTS13. Blood. 2012;119:6128–6135.