Zakażenia wywołane gronkowcem złocistym u dzieci

Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus) jest bakterią gram-dodatnią, koagulazododatnią, która jest jednym z częstszych czynników etiologicznych bakteryjnych zakażeń u dzieci. Stanowi jednocześnie częsty element stałej i przejściowej flory kolonizującej [1]. W dobie skutecznych szczepionek wobec takich patogenów, jak Streptococcus pneumoniae czy Haemophilus influenzae, S. aureus staje się głównym wyzwaniem wśród zakażeń bakteryjnych, wobec którego stają lekarze, zwłaszcza w krajach rozwiniętych. Wytwarzane mechanizmy oporności na antybiotyki mogą stać się przyczyną niepowodzeń terapeutycznych. Stąd wiedza na temat postaci zakażeń, zasad leczenia, postępowania w przypadku nosicielstwa jest niezbędna każdemu pediatrze. 

Wirulencja i mechanizmy oporności na antybiotyki

S. aureus jest dominującym gatunkiem chorobotwórczym dla człowieka. Wyposażony jest w wiele mechanizmów wirulencji, posiada również zdolność do produkcji enzymów i toksyn. Dużym problemem terapeutycznym dotyczącym infekcji S. aureus jest jego zdolność do wytwarzania mechanizmów oporności na wiele grup antybiotyków [2]. Największy problem epidemiologiczny i kliniczny związany jest z opornością na antybiotyki beta-laktamowe. Wyróżnia się dwa mechanizmy oporności nabytej: produkcja beta-laktamaz (80–90% szczepów) oraz oporność na metycylinę związana z produkcją białek PBPa, PBPb, PBPc. Szczepy wrażliwe na metycylinę (MSSA) są wrażliwe na penicyliny izoksazolinowe, penicyliny z inhibitorami beta-laktamaz, cefalosporyny I i II generacji oraz imipenem. Szczepy oporne na metycylinę (MRSA) są niewrażliwe na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe (wyjątek stanowią cefalosporyny V generacji) i są zaliczane do szczepów wielolekoopornych. Najczęściej stosowaną klasyfikacją epidemiologiczną jest ta zaproponowana przez Klevens i wsp. [3]. Dzieli ona zakażenia MRSA na pozaszpitalne (CA-MRSA) oraz związane z opieką zdrowotną (HA-MRSA). W zakażeniach HA-MRSA wyróżnia się zakażenia o początku szpitalnym (HO-MRSA) oraz zakażenia o początku pozaszpitalnym (CO-MRSA) [4]. Znajomość tego podziału (tab. 1) wydaje się istotna we właściwym leczeniu ze względu na nieco inną wrażliwość poszczególnych grup na antybiotyki. CA-MRSA są najczęściej wrażliwe na antybiotyki inne niż beta-laktamowe [3].

Postacie kliniczne i objawy zakażenia gronkowcem złocistym

I. Nosicielstwo

Nosicielstwo jest najczęstszą, bezobjawową postacią zakażenia. Przewlekła kolonizacja dotyczy najczęściej przedsionka nosa, nosogardła, okolicy odbytu, skóry, zwłaszcza graniczącej z włosami głowy i okolice szczęki.

W wymazie z nosa u dzieci można stwierdzić obecność S. aureus u około 40% pacjentów, z czego u 30% – MSSA, u 10% – MRSA [5, 6]. Jama nosowa jest typową lokalizacją kojarzoną z kolonizacją gronkowcową, jednak wymazy z innych lokalizacji, takich jak: dół pachowy, pachwiny, pępek, gardło, mogą wykazywać nawet większy odsetek nosicielstwa [7].
Częstsze nosicielstwo obserwuje się u osób wielokrotnie hospitalizowanych oraz z grup ryzyka (chorzy na cukrzycę insulinozależną, dializowani – hemodializa oraz ciągła dializa otrzewnowa, chorzy z zakażeniami skóry, osoby stosujące dożylne narkotyki i zakażeni HIV/chorzy na AIDS). Natomiast kolonizacja szczepami MRSA częściej występuje u pacjentów z wielolekową antybiotykoterapią w wywiadzie [8].

Nosicielstwo jest bezobjawowe, rzadko staje się przyczyną stanu zapalnego w obrębie górnych dróg oddechowych w populacji dzieci bez czynników ryzyka. Może jednak odgrywać rolę w objawowych zakażeniach. Populacją szczególnie narażoną są np. dzieci z mukowiscydozą.

II. Zakażenia skóry i tkanki podskórnej

Należą do najczęstszych postaci klinicznych wywołanych przez S. aureus. Gronkowiec złocisty jest najczęstszą przyczyną bakteryjnych zakażeń skóry. Najczęstszymi, jednocześnie najłagodniejszymi postaciami są zmiany miejscowe, takie jak: liszajec, ropnie, czyraki, czyraki mnogie, zapalenie mieszków włosowych. Zakażenie skóry o cięższym przebiegu to zespół skóry oparzonej (ang. staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS), spowodowany gronkowcem wytwarzającym toksyny zwane eksfoliatynami [9]. Najcięższa, zagrażająca życiu postać zakażenia w tej grupie to martwicze zapalenie powięzi.

Liszajec – miejscowe zakażenie powierzchownych warstw naskórka. Może mieć charakter:

• niepęcherzowy, wówczas dominującym objawem jest obecność wysiękowych ognisk na skórze, 
• pęcherzowy, w przebiegu którego podstawową zmianą chorobową jest wiotki pęcherz zawierający mętny płyn, łatwo ulegający pęknięciu. 
   

Tab. 1. Klasyfikacja epidemiologiczna zakażeń Staphylococcus aureus opornych na metycylinę (MRSA) w zależności od miejsca nabycia szczepu wg Klevens i wsp. zmodyfikowane [za: Ziarenkowce Gram-dodatnie z rodzaju Staphylococcus. Oznaczanie wrażliwości i wykrywanie mechanizmów oporności na antybiotyki β-laktamowe; https://antybiotyki.edu.pl]

* W literaturze określane też jako szpitalne zakażenie MRSA (ang. hospital-associated, MRSA, HA-MRSA)
 

Liszajec pęcherzowy najczęściej występuje u noworodków oraz niemowląt. W obu przypadkach zmiany wtórnie pokrywają się miodowożółtym strupem. Objawy mogą pojawić się na skórze zdrowej oraz jako powikłanie wcześniejszych stanów chorobowych, np. atopowego zapalenia skóry, ukąszenia owadów i in. Objawy ogólne zwykle nie występują, czasami dochodzi do powiększenia okolicznych węzłów chłonnych [9, 10].
 

• Zapalenie mieszków włosowych – w wyniku zakażenia dochodzi do powstania krostek na tle rumieniowej skóry. Zakażenie najczęściej dotyczy skóry głowy, pośladków i kończyn. Zmiany goją się bez pozostawienia blizny [9, 11].
• Jęczmień – zakażenie mieszków włosowych rzęs, gruczołów łojowych Zeissa lub potowych Molla prowadzące do miejscowego, ostrego stanu zapalnego powiek [12].
• Czyrak – zakażenie mieszka włosowego, które rozprzestrzenia się na głębsze warstwy skóry, powodując powstanie zapalnego guzka. Po kilku dniach ze zmiany pierwotnej tworzy się krosta z ropnym czopem na szczycie, która ulega martwicy z wytworzeniem czopa martwiczego. Zmianie towarzyszą najczęściej znaczne dolegliwości bólowe. Goi się z bliznowaceniem [9, 10].
• Czyrak gromadny – zakażenie kilku przylegających do siebie mieszków włosowych ze znacznym miejscowym odczynem zapalnym okolicznych tkanek. Może towarzyszyć mu gorączka [9].
• Czyraczność – liczne, nawracające czyraki w różnych fazach rozwoju. Występują u pacjentów będących nosicielami S. aureus, niedożywionych, z obniżoną odpornością, z towarzyszącymi chorobami ogólnymi (np. cukrzycą) [9, 11].
• Ropień – w przebiegu zakażenia dochodzi do powstania zbiornika ropy, który widoczny jest w postaci czerwonego, bolesnego guzka, często otoczonego strefą obrzęku, z dodatnim objawem chełbotania [13].
• Gronkowcowy zespół oparzonej skóry – opisany został w części dotyczącej chorób wywołanych toksynami. 

Martwicze gronkowcowe zapalenie powięzi – rzadkie, potencjalnie śmiertelne schorzenie w populacji pediatrycznej. W jego przebiegu dochodzi do zakażenia tkanki podskórnej, które rozszerza się wzdłuż powięzi, prowadząc do martwicy zajętych tkanek. Charakteryzuje się ciężkim przebiegiem klinicznym. Początkowe objawy są niespecyficzne. Często występuje gorączka, tkliwość, obrzęk, ból oraz zaczerwienienie skóry nad miejscem zakażenia. Szybkie postawienie diagnozy oraz wczesna interwencja terapeutyczna mają kluczowe znaczenie w minimalizacji ryzyka ciężkich powikłań oraz śmiertelności [14].

III. Choroby wywołane toksynami gronkowcowymi

1. Gronkowcowy zespół oparzonej skóry – wywołany jest zakażeniem S. aureus produkującym toksyny epidermolityczne (eksfoliatywne), które rozprzestrzeniają się z miejsca zakażenia drogą krwiopochodną. Zachorowania dotyczą głównie dzieci do 5. r.ż. Początkowo występują niespecyficzne objawy ogólne w postaci gorączki, osłabienia, nadmiernej tkliwości i przeczulicy skórnej. Następnie pojawia się rumień, szczególnie nasilony w okolicach zgięciowych oraz wokół naturalnych otworów ciała. Po 2–5 dniach dochodzi do złuszczania się naskórka, tworzą się pęcherze, które łatwo ulegają pęknięciu, odsłaniając rozległe obszary tkliwej, zaczerwienionej i wilgotnej skóry. Zmiany nie występują na błonach śluzowych. Do celów diagnostycznych wykorzystuje się objaw Nikolskiego, który charakteryzuje się oddzielaniem naskórka w odpowiedzi na pocieranie skóry lub rozszerzaniem się pęcherza po uciśnięciu jego brzegu. Faza gojenia trwa 2–3 tygodnie. Zmianom skórnym często towarzyszy ropny wyciek z nosa, zapalenie gardła, nadżerki na wargach, zapalenie spojówek [9, 15].
2. Gronkowcowy zespół wstrząsu toksycznego – ciężka, uogólniona choroba wywołana toksynami gronkowcowymi (toksyna zespołu wstrząsu toksycznego-1, gronkowcowe enterotoksyny A, B, C), przebiegająca z gorączką, hipotensją, uogólnioną wysypką oraz niewydolnością wielonarządową. W początkowym okresie dominującymi objawami są gorączka, dolegliwości brzuszne (wymioty, biegunka), bóle mięśni, głowy oraz gardła. Bardzo często obserwuje się przekrwienie spojówek oraz błon śluzowych, język truskawkowy, obrzęki (szczególnie dłoni i stóp). W kolejnych dniach pojawia się rozsiana plamisto-rumieniowa wysypka, której mogą towarzyszyć wybroczyny. Ostatecznie może dojść do rozwoju wstrząsu oraz niewydolności wielu narządów i układów. Po około 1–2 tygodniach od początku objawów dochodzi do złuszczania się naskórka; objaw szczególnie nasilony na powierzchniach dłoniowych i podeszwowych oraz w okolicy krocza. Diagnozę stawia się w oparciu o kryteria rozpoznania według CDC (tab. 2) [9,15].

Tab. 2. Kryteria rozpoznania gronkowcowego zespołu wstrząsu toksycznego według CDC (Centers for Disease Control and Prevention) [16]

Zatrucia pokarmowe. Do namnażania się gronkowców produkujących enterotoksyny w produktach spożywczych dochodzi w wyniku nieprawidłowości w zakresie ich produkcji i przechowywania. Gronkowcowe enterotoksyny są odporne na wysokie temperatury, niskie pH oraz enzymy proteolityczne. W ciągu kilku godzin od spożycia skażonej żywności pojawiają się nudności, wymioty, kurczowe bóle brzucha, może towarzyszyć im biegunka. Objawy ustępują samoistnie w ciągu 24–48 godzin. Pacjenci rzadko wymagają hospitalizacji [17].

IV. Zakażenia w obrębie układu oddechowego

Jak wcześniej wspomniano, nosicielstwo gronkowca złocistego w obrębie jam nosowych i nosogardła może sięgać nawet 40% populacji. Jest ono bezobjawowe i nie wymaga leczenia, jednak w pewnych sytuacjach, np. po zakażeniach wirusowych, patogeny będące bakteriami potencjalnie chorobotwórczymi mogą doprowadzić do stanu zapalnego. Tak dzieje się również w przypadku gronkowca złocistego. Nie jest on często odpowiedzialny za objawowe infekcje w tych okolicach, jednak może być przyczyną zapalenia zatok, ucha środkowego oraz ropni okołomigdałkowych [18].

Zakażenia dolnych dróg oddechowych
Zakażenie Staphylococcus aureus jest stosunkowo rzadką przyczyną pozaszpitalnego zapalenia płuc (1%), jednak stanowi istotny problem w ujęciu klinicznym w populacji pediatrycznej. Ma to związek ze znacznie gorszym rokowaniem, ryzykiem przedłużonej hospitalizacji oraz zwiększonym ryzykiem niewydolności oddechowej wymagającej mechanicznej wentylacji – w porównaniu do etiologii niegronkowcowej [19, 20, 21].

Czynnikami ryzyka są współistniejące choroby płuc, w tym przede wszystkim mukowiscydoza, oraz zaburzenia neurologiczne, wcześniactwo, chociaż w znacznej mierze występuje również u uprzednio zdrowych dzieci [22]. Dodatkowo podkreśla się związek z zakażeniami wirusowymi, zwłaszcza grypą, kiedy to koinfekcja wiąże się ze zwiększonym prawdopodobieństwem ciężkiego przebiegu [23].

Obraz kliniczny może być niecharakterystyczny – z kaszlem, gorączką i dusznością jako dominującymi objawami [22]. Może przebiegać jako niepowikłane zapalenie płuc, ale często występuje wysięk opłucnowy, z tendencją do tworzenia ropniaków oraz ropni płuc [24].

Rzadką, ale charakterystyczną postacią kliniczną jest martwicze zapalenie płuc, szczególnie związane ze szczepami wytwarzającymi leukocydyny Pantona Valentine’a (PVL) – w tych przypadkach dodatkowym objawem klinicznym jest krwioplucie [25]. 

Udział szczepów MRSA i MSSA w pozaszpitalnych zapaleniach płuc jest w badaniach różnie oceniany. Niektóre z doniesień wykazują przewagę MRSA, inne – MSSA (badanie obejmowało szczepy PVL+). Istnieją dane sugerujące, że sam fakt oporności nie wpływa na wirulencję szczepu, chociaż pozostaje to jeszcze w sferze dyskusji [19, 20, 24, 26].
W obrazie radiologicznym można stwierdzić rozsiane, wielopłatowe zagęszczenia, jamistości oraz cechy martwiczego zapalenia płuc [25, 27]. W przypadkach szpitalnego oraz respiratorowego zapalenia płuc zakażenie S. aureus spotykane jest znacznie częściej i stanowi ich główną etiologię [28].

V. Bakteriemia i posocznica

S. aureus jest jednym z najczęstszych patogenów wywołujących zakażenie krwi u dzieci [29]. Związane jest ono z dużym ryzykiem ciężkiego przebiegu i powikłań oraz wysoką śmiertelnością, chociaż mniejszą niż u pacjentów dorosłych [30].

W większości przypadków bakteriemia stanowi jedną ze składowych toczącego się procesu chorobowego, czy to jako pierwotna przyczyna (krwiopochodne zakażenia), czy wtórna do postaci zlokalizowanych. Jednak w sporej części (do 30%) pozostaje izolowanym objawem zakażenia [31, 32]. 

Do czynników ryzyka wystąpienia należą [33]:

• wiek poniżej 1. r.ż. – zwłaszcza w korelacji z niską masą urodzeniową i wcześniactwem,
• złe warunki socjoekonomiczne, 
• założony cewnik centralny. 
   

Większe prawdopodobieństwo powikłań występuje w następujących przypadkach [34, 35]: 

• przedłużanie się bakteriemii – każdy dzień bakteriemii zwiększa ryzyko o około 50%,
• pierwotne miejsce zakażenia, takie jak: ciała obce (cewniki, implanty itp.), ogniska kostno-stawowe, dolne drogi oddechowe, ośrodkowy układ nerwowy oraz jama brzuszna,
• opóźnione leczenie pierwotnych zakażeń, takich jak: zapalenie wsierdzia, ropnie o rozmaitej lokalizacji. 
   

Możliwe powikłania bakteriemii gronkowcowej, zwłaszcza przedłużającej się, to m.in. posocznica, septyczne i zakrzepowe zatory oraz wtórne przerzutowe zakażenia w innej lokalizacji [35, 36].

Biorąc pod uwagę niejednorodny obraz kliniczny oraz stosunkowo niskie prawdopodobieństwo kontaminacji próbki (< 2%), każda dodatnia hodowla krwi w kierunku S. aureus powinna być równoznaczna z rozpoznaniem bakteriemii i leczona [33, 37]. 

Polskie wytyczne rekomendują następujący schemat postępowania: niezwłoczna antybiotykoterapia empiryczna odpowiednia do stwierdzonego szczepu (MRSA/MSSA); aktywne poszukiwanie miejsca źródła zakażenia (np. cewnik centralny) oraz jego jak najszybsze usunięcie; identyfikacja ewentualnych powikłań, ocena kardiologiczna, w tym echo serca (w razie wskazań przezprzełykowe); czas leczenia nie krótszy niż 14 dni w przypadku zakażenia krwi bez powikłań; kontrolny posiew krwi wykonany po 72 godz. od rozpoczęcia leczenia [38]. 
Tematem dyskusji pozostaje natomiast sposób bakteriologicznego potwierdzenia wyjałowienia krwi. Kluczowe pozostają powtarzane posiewy krwi. W większości przypadków po dwukrotnie jałowym wyniku można uznać krew za jałową, chociaż, prawdopodobnie rzadziej niż u dorosłych, możliwe jest jednak zjawisko przerywanej (intermittent) bakteriemii. Na podstawie badań retrospektywnych doradza się dodatkowe posiewy u dzieci niestabilnych hemodynamicznie [39].

Brak jest konsensusu wyrażonego w wytycznych, jak długo prowadzić antybiotykoterapię w sytuacji powikłanej bakteriemii, co wynika między innymi z braku jednoznacznej definicji powikłanej bakteriemii (taka definicja istnieje dla pacjentów dorosłych). W związku z tym decyzja o długości leczenia w takich przypadkach jest podejmowana na podstawie bieżącego obrazu klinicznego i różni się w zależności od ośrodka [33]. 

VI. Zapalenie wsierdzia

Bakteryjne zapalenie wsierdzia jest rzadko występującym stanem klinicznym w populacji dziecięcej. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym tego poważnego stanu klinicznego są gronkowce i paciorkowce. Spośród gronkowców zdecydowanie dominującą rolę odgrywa Staphylococcus aureus, który jest również związany z dużym wskaźnikiem śmiertelności. Czynnikami ryzyka zachorowania u dzieci są przede wszystkim wady serca. Kolejnym czynnikiem ryzyka są hospitalizacje, zwłaszcza dzieci z chorobami przewlekłymi – z cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek wymagającą hemodializ, chorobami nowotworowymi, obecność cewnika centralnego, ale również stymulatorów, stany chorobowe związane z immunosupresją, zabiegi stomatologiczne [40, 41, 42].

Obraz kliniczny bywa niespecyficzny, do często spotykanych objawów należą: przedłużająca się gorączka, objawy grypopodobne, utrata masy ciała, potliwość. W patofizjologii zapalenia wsierdzia biorą udział 4 mechanizmy: bakteriemia, zapalenie zastawek serca, zatorowość oraz procesy immunologiczne. Powikłania bakteryjnego zapalenia wsierdzia mogą dotyczyć serca oraz innych narządów. Najczęściej dochodzi do powikłań sercowych, spośród których niewydolność serca jest najczęstszą przyczyną zgonu. Powikłania pozasercowe są powodowane zmianami zatorowymi, tworzeniem się ropni, są konsekwencją posocznicy oraz reakcji immunologicznych (np. kłębkowe zapalenie nerek, zapalenie naczyń i inne). W rozpoznawaniu pomocne są zmodyfikowane kryteria Duke’a [43, 44]. Zaleca się wykonanie hodowli bakteryjnych z 3 pobrań, zabezpieczonych optymalnie trzech różnych wkłuć obwodowych (odradza się pobieranie posiewów z cewnika centralnego).

Europejskie wytyczne zalecają rozważenie wykonania przezklatkowej echokardiografii u każdego dziecka z bakteriemią S. aureus oraz podkreślają rolę powtarzania badania po 5–7 dniach w przypadku ujemnego wyniku, zwłaszcza w sytuacji pojawienia się nowych objawów, takich jak świeży szmer nad sercem. U dzieci, w przeciwieństwie do dorosłych, przezklatkowe echo ma podobną wartość diagnostyczną w zapaleniu wsierdzia jak badanie przezprzełykowe. Biorąc więc pod uwagę podwyższone ryzyko przezprzełykowej interwencji (np. znieczulenie ogólne), sugeruje się ograniczenie ich wykonywania do szczególnych przypadków [45]. 

VII. Zakażenia układu kostno-stawowego

S. aureus jest dominującym czynnikiem etiologicznym zakażeń kostno-stawowych. Stanowią one duże wyzwanie diagnostyczno-terapeutyczne, ponadto mogą być źródłem odległych w czasie powikłań oraz zaburzeń rozwoju. Zakażenie szerzy się najczęściej drogą krwiopochodną, może do niego dojść bezpośrednio (np. w trakcie urazu) oraz przez ciągłość. Najczęstszymi postaciami klinicznymi w populacji pediatrycznej są zapalenie kości i szpiku oraz zapalenia stawów. Stany te mogą występować jednocześnie. Zapalenie kości i szpiku najczęściej dotyczy kości podudzia oraz kości udowej, natomiast zakażenie stawów najczęściej dotyczy stawów kolanowych, biodrowych oraz skokowych. W obrazie klinicznym dominują dolegliwości bólowe okolicy objętej zakażeniem, może pojawić się gorączka oraz trudności w poruszaniu się. Reakcji zapalnej towarzyszy zaczerwienienie skóry nad miejscem zakażenia, obrzęk oraz tkliwość uciskowa. W 50% przypadków towarzyszy im bakteriemia [46]. Zakażenie szczepem MRSA produkującym leukocydynę Pantona i Valentine’a wiąże się z cięższym przebiegiem klinicznym, dłuższym czasem hospitalizacji i leczenia oraz koniecznością częstszych interwencji chirurgicznych [47].

Diagnostyka

Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego oraz dodatniego wyniku posiewu materiału biologicznego (wymaz z rany, zmian skórnych, krew, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn stawowy). Hodowla określa szczep bakterii oraz jej antybiotykowrażliwość. W ciężkich zakażeniach wskazane jest oznaczenie najmniejszych stężeń hamujących (MIC) [9]. W diagnostyce wykorzystywane są również metody molekularne (szybkie testy PCR) umożliwiające wykrycie materiału genetycznego gronkowca w ciągu kilku godzin [48]. W zespołach chorobowych wywołanych toksynami gronkowcowymi rozpoznanie opiera się na obrazie klinicznym. Wyniki badań mikrobiologicznych są najczęściej ujemne [9]. 

Badania przesiewowe

Badania przesiewowe wykonuje się w celu wprowadzenia działań mających ograniczyć rozprzestrzenianie się szczepów wielolekoopornych (MDRO), identyfikacji szczepów MDRO u pacjentów przyjmowanych do oddziałów szpitalnych, kontroli rozprzestrzeniania się MDRO w przypadku wystąpienia ogniska epidemicznego, ukierunkowania leczenia empirycznego na oddziałach intensywnej terapii oraz eradykacji drobnoustroju i zmniejszenia ryzyka powikłań infekcyjnych w niektórych procedurach chirurgicznych. MRSA jest zaliczany do MDRO. Przeprowadzanie badań przesiewowych u wszystkich pacjentów przyjmowanych do szpitala jest nieefektywne kosztowo. Wykazano natomiast korzyści przeprowadzania badań u pacjentów wysokiego ryzyka nosicielstwa MDRO. Do takiej grupy należą pacjenci przyjmowani z placówek opieki długoterminowej lub przekazywani z innego szpitala, pacjenci, u których wykazano wcześniejsze zakażenie lub kolonizację MRSA, pacjenci, którzy byli hospitalizowani w ciągu ostatniego roku lub leczeni antybiotykami o szerokim spektrum działania w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Bardzo istotne jest podjęcie działań mających ograniczyć rozprzestrzenianie się MDRO, tzn. izolacja kontaktowa chorych, eradykacja nosicielstwa, intensyfikacja efektywności higieny rąk. Celem identyfikacji nosicieli MRSA wykonuje się wymazy z przedsionka nosa, wymazy z uszkodzonej skóry, wymazy z gardła, aspiraty tchawicze, wymazy z odbytu lub okolicy odbytu. Wykazano, że nosicielstwo MSSA i MRSA stwierdzane w wymazie z przedsionka nosa jest czynnikiem ryzyka zakażeń miejsca operowanego po zabiegach kardiochirurgicznych oraz ortopedycznych. Istnieją zatem kliniczne korzyści eradykacji nosicielstwa S. aureus w tej grupie chorych [49].

Gronkowiec złocisty – leczenie zakażeń przez niego wywołanych

Zasady ogólne

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu zakażeń gronkowcowych należy uwzględnić znane mechanizmy oporności, uwzględniając zarówno obecność szczepów MRSA, jak i wytwarzanie B-laktamaz.

Obecnie większość szczepów rodzaju Staphylococcus wytwarza penicylinazy (beta-laktamazy), co powoduje ich oporność na penicyliny naturalne, amino- i ureidopenicyliny (penicylina, amoksyclina, ampicylina, piperacylina). Jedynie penicyliny izoksazolinowe, np. kloksacylina, są oporne na hydrolizę przez beta-laktamzy, co czyni je antybiotykiem pierwszego rzutu w leczeniu zakażeń MSSA, podobnie jak penicyliny z dodatkiem inhibitora beta-laktamaz (np. kwas klawulanowy). Gronkowce wytwarzające penicylinazy są najczęściej wrażliwe na cefalosporyny, najbardziej aktywne: I i II generacji [18].

Szczepy MRSA są z definicji oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, z wyjątkiem cefalorporyny V generacji (ceftarolina). Co do pozostałych antybiotyków istnieją różnice między populacjami. HA-MRSA i LA-MRSA są zazwyczaj oporne na tetracyklinę, makrolidy, klindamycynę, kotrimoksazol, kwas fusydowy i aminoglikozydy, natomiast CA-MRSA najczęściej wykazują wrażliwość na nie. W zakażeniach CA-MRSA w terapii empirycznej zaleca się stosowanie klindamycyny (jeśli dane epidemiologiczne wskazują oporność poniżej 10–15% wśród szczepów MRSA), trimetoprimu-suflametoksazolu oraz doksycykliny, a w przypadku ciężkiego obrazu klinicznego zaleca się wankomycynę, linezolid, tigecyklinę oraz teikoplaninę [50, 51].
Ze względu na opisane powyżej możliwe mechanizmy oporności optymalne leczenie powinno opierać się na antybiogramie. W podejmowaniu decyzji o stosowanym antybiotyku uwzględnić należy również jego penetrację do określonych narządów i płynów ustrojowych. W przypadkach o szczególnie ciężkim przebiegu zaleca się początkowo empiryczne leczenie wankomycyną z piperacyliną/tazobaktamem [52].

Leczenie celowane [18, 52]

MSSA

Antybiotyki pierwszego wyboru:

• penicyliny izoksazolilowe, np. kloksacylina; cefazolina; wankomycyna – w razie przeciwwskazań do stosowania antybiotyków β-laktamowych [52],
• penicyliny z dodatkiem inhibitora beta-laktamaz (np. kwas klawulanowy) [18],
• antybiotyki alternatywne: cefaleksyna, klindamycyna, kotrimoksazol.
   

MRSA

Antybiotyki pierwszego wyboru:

• wankomycyna – w przypadku MIC > 2 µg/ml zalecane zastosowanie innych leków niż wankomycyna), linezolid; daptomycyna, 
• antybiotyki alternatywne: teikoplanina, daptomycyna, telawancyna, dalbawancyna, linezolid, kotrimoksazol, minocyklina, doksycyklina, ceftarolina, klindamycyna,
• aktywne mogą być również: kwas fusydowy, fosfomycyna lub ryfampicyna, ale można je stosować tylko w terapii skojarzonej w celu zapobiegania rozwojowi oporności [52].
   

Tab. 3. Sytuacje kliniczne, w których zaleca się zastosowanie antybiotykoterapii po nacięciu i drenażu ropnia wywołanego zakażeniem CA-MRSA [na podstawie poz. 53]

Optymalną strategią w terapii zakażeń S. aureus jest jak najszybsza identyfikacja drobnoustroju oraz lokalizacja i usunięcie ognisk wyjściowych (skóra, ciała obce) [42]. Równoległa antybiotykoterapia empiryczna i celowana obejmuje wiele grup antybiotyków wymienionych powyżej. Ich dobór powinien zależeć od manifestacji klinicznej oraz lokalnych danych o wrażliwości [53]. 

Notowane są jednak przypadki niepowodzeń terapeutycznych mimo zastosowania antybiotyku, wobec którego drobnoustrój wykazywał wrażliwość in vitro [54]. Może to wskazywać na złożone mechanizmy oporności in vivo. Wobec tego kładzie się obecnie nacisk na identyfikację tych czynników oraz możliwe metody ich wyeliminowania w przyszłych formach terapii [55]. Jednym z takich czynników są produkowane przez gronkowce toksyny [56]. 

Zakażenia skóry i tkanki podskórnej – leczenie

W przypadku zakażeń skóry i tkanki podskórnej o małym zasięgu (pojedyncze zmiany liszajcowate, zapalenie mieszków włosowych) najczęściej skuteczna jest antybiotykoterapia miejscowa (kwas fusydowy, mupirocyna) [10, 11]. Ropnie i czyraki wymagają nacięcia i drenażu. Zgodnie z wytycznymi IDSA antybiotykoterapia ogólnoustrojowa zalecana jest między innymi przy współistniejących objawach ogólnych zakażenia, braku skuteczności postępowania pierwszego rzutu, niemożności wykonania skutecznego drenażu w związku z lokalizacją zmiany, szybkiej progresji choroby, rozsianych zmian, w skrajnych grupach wiekowych, u pacjentów w immunosupresji oraz z towarzyszącym septycznym zapaleniem żył (tab. 3). Antybiotykiem pierwszego wyboru powinna być klindamycyna, kotrimoksazol lub doksycyklina [53].

Leczenie ran pooperacyjnych 

Zgodnie z polskimi wytycznymi w zakażeniach rany pooperacyjnej w terapii empirycznej stosuje się kloksacylinę, cefazolinę lub cefuroksym. Przy dużym prawdopodobieństwie zakażenia MRSA (oddziały o częstym występowaniu MRSA) wskazane jest włączenie wankomycyny lub linezolidu [57].

Leczenie chorób wywołanych przez toksyny gronkowcowe 

W chorobach wywołanych przez toksyny gronkowcowe wskazana jest antybiotykoterapia ogólnoustrojowa oraz leczenie wspomagające. Niekiedy korzystne jest równoległe stosowanie antybiotyków hamujących produkcję toksyn, np. klindamycyny, fluorochinolonów lub ryfampicyny [15].

Leczenie zakażeń kostno-stawowych 

W zakażeniach układu kostno-stawowego podstawą leczenia, obok antybiotykoterapii, jest chirurgiczne oczyszczenie zakażonych tkanek oraz drenaż zbiorników ropnych. Antybiotykoterapia empiryczna oparta jest na zasadach ogólnych przy podejrzeniu infekcji S. aureus.

Długość terapii zależy od obrazu klinicznego oraz odpowiedzi na zastosowane leczenie. W przypadku zapalenia kości i szpiku nie powinna być krótsza niż 4 tygodnie, a w zapaleniach stawów minimalna długość terapii wynosi 3 tygodnie. W przypadku zakażeń wśród noworodków, pacjentów w stanie immunosupresji oraz o etiologii MRSA lub PLV S. aureus leczenie należy prowadzić w formie dożylnej oraz wydłużyć do 4–6 tygodni. Nie wykazano przewagi ciągłej terapii dożylnej nad terapią sekwencyjną. Aktualnie w przypadkach niepowikłanych zaleca się przejście na antybiotykoterapię doustną po kilku dniach podaży parenteralnej [53, 58].

Choroby zakaźne układu oddechowego – leczenie

Leczenie zakażeń układu oddechowego prowadzi się zgodnie z rekomendacjami. Jednak w przypadku stanów wywołanych przez S. aureus może zaistnieć konieczność prowadzenia leczenia skorygowanego. Według polskich rekomendacji w leczeniu skorygowanym u dzieci poniżej 3. r.ż. z ciężkim, powikłanym przebiegiem choroby należy rozważyć leczenie w oparciu o kloksacylinę, a w przypadku MRSA – wankomycynę lub linezolid. Ceftarolina jest zalecana w razie przeciwwskazań do wankomycyny i linezolidu. Klindamycyna jest również lekiem zalecanym w zakażeniach układu oddechowego wywołanych MRSA, nie jest wskazana w zakażeniach szpitalnych MRSA [19, 59].

Leczenie nosicielstwa – eradykacja [18, 49, 53, 60, 61]

• Bezobjawowa kolonizacja najczęściej nie wymaga leczenia. Wyjątek stanowi potwierdzenie kolonizacji szczepami MRSA w wybranych sytuacjach klinicznych. 
• Eradykacja nosicielstwa MRSA jest zalecana przed zabiegami kardiochirurgicznymi, naczyniowymi i ortopedycznymi z wszczepieniem implantów. 
• Leczenie kolonizacji zaleca się również u pacjentów z obniżoną odpornością.
• Aktualnie w celu leczenia nosicielstwa zaleca się stosowanie mupirocyny w postaci maści donosowej (2 razy dziennie przez 5–10 dni). W przypadku kolonizacji skóry zaleca się stosować ją łącznie z przemywaniem skóry roztworem antyseptycznym (np. roztworem chlorheksydyny) co 12 h przez 5–14 dni.
• Dekolonizację stosuje się, w zależności od wskazań, zarówno u chorego, jak i u domowników. 
• Wytyczne polskie nie zalecają rutynowej eradykacji u potwierdzonych, zdrowych, bezobjawowych nosicieli [18]. 
• Dostępne dane natomiast wykazują również korzyści postępowania dekolonizacyjnego u nosicieli z nawracającymi zakażeniami gronkowcowymi skóry [60].
• Osobną grupę stanowią noworodki z oddziałów intensywnej opieki neonatologicznej, ich opiekunowie oraz personel sprawujący opiekę. Podkreśla się rolę aktywnego nadzoru nad nosicielstwem, stosowanie izolacji i środków ochrony osobistej oraz dekolonizację – jako czynników zmniejszającego ryzyko inwazyjnych zakażeń u tych pacjentów, chociaż nie ma jednolitych standardów [61].

Gronkowiec złocisty – podsumowanie

Zakażenia gronkowcem złocistym stanowią istotny problem w populacji dziecięcej. Wiele z nich może mieć ciężki przebieg. W terapii zakażeń należy uwzględnić możliwe mechanizmy antybiotykooporności wytwarzane przez bakterie. Nie można również zapominać o wysokim odsetku dzieci będących nosicielami bakterii w jamie nosowej, nosogardle oraz na skórze. W wybranych, rzadkich sytuacjach klinicznych nosicielstwo MRSA wymaga również leczenia. Mimo dekad starań nad stworzeniem skutecznej szczepionki, nadal nie udało się wyprodukować odpowiedniego preparatu. Obiecującym kierunkiem badań są szczepionki wielowalentne, w tym skierowane przeciwko toksynom [42].

Piśmiennictwo:

1. Williams R.E., Healthy carriage of Staphylococcus aureus: its prevalence and importance, Bacteriol Rev. 27(1), 1963, 56–71.
2. Gherardi G., Staphylococcus aureus Infection: Pathogenesis and Antimicrobial Resistance, Int J Mol Sci. 24(9), 2023, 8182.
3. Ziarenkowce Gram-dodatnie z rodzaju Staphylococcus. Oznaczanie wrażliwości i wykrywanie mechanizmów oporności na antybiotyki β-laktamowe; https://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/Rekomendacje-Staphylococcus-oporno%C5%9B%C4%87-na-beta-laktamy.pdf; data wejścia: 14.09.2023 r.
4. Klevens R.M., Morrison M.A., Nadle J. et al., Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in the United States, JAMA 298(15), 2007, 1763–1771.
5. Fritz S.A., Garbutt J., Elward A. et al., Prevalence of and risk factors for community-acquired methicillin-resistant and methicillin-sensitive Staphylococcus aureus colonization in children seen in a practice-based research network, Pediatrics 121(6), 2008, 1090–1098.
6. Creech C.B., Kernodle D.S., Alsentzer A. et al., Increasing rates of nasal carriage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in healthy children, Pediatr Infect Dis J. 24(7), 2005, 617–621.
7. McNeil J.C., Fritz S.A., Prevention Strategies for Recurrent Community-Associated Staphylococcus aureus Skin and Soft Tissue Infections, Curr Infect Dis Rep. 21(12), 2019.
8. Kluytmans J., van Belkum A., Verbrugh H., Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks, Clin Microbiol Rev. 10(3), 1997, 505–520.
9. Kawalec W., Grenda R., Kulus M., Pediatria t. II, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, wyd. II, Warszawa 2018, 1148–1152.
10. Brown J., Shriner D.L., Schwartz R.A. et al., Impetigo: an update, Int J Dermatol. 42(4), 2003, 251–255.
11. Luelmo-Aguilar J., Santandreu M.S., Folliculitis: Recognition and Management, Am J Clin Dermatol. 5(5), 2004, 301–310.
12. Farmakoterapia bakteryjnych schorzeń narządu wzroku; https://podyplomie.pl/okulistyka/30 668,farmakoterapia-bakteryjnych-schorzen-narzadu-wzroku?page=2; data wejścia: 11.09.2023 r.
13. Ibrahim F., Khan T., Pujalte G.A., Bacterial Skin Infections, Prim Care 42(4), 2015, 485–499.
14. Lemaréchal A., Kaiser P., Szavay P. et al., Diagnosis and Treatment of Pediatric Necrotizing Fasciitis: A Systematic Review of the Literature, Eur J Pediatr Surg. 27(02), 2017, 127–137.
15. Berk D.R., Bayliss S.J., MRSA, Staphylococcal Scalded Skin Syndrome, and Other Cutaneous Bacterial Emergencies, Pediatr Ann. 39(10), 2010, 627–633. 
16. Toxic shock syndrome (other than streptococcal); https://ndc.services.cdc.gov/case-definitions/toxic-shock-syndrome-2011/ (dostęp: 11.09.2023)
17. Argudín M.A., Mendoza M.C., Rodicio M.R., Food Poisoning and Staphylococcus aureus Enterotoxins, Toxins 2(7), 2010, 1751–1773.
18. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego; https://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/Rekomendacje2016.pdf (dostęp: 11.09.2023), [w:] Hryniewicz W., Albrecht P., Radzikowski A. i wsp., Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego, wyd. II, Narodowy Instytut Leków, Warszawa 2016.
19. Jain S., Williams D.J., Arnold S.R. et al, Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. children, N Engl J Med. 372(9), 2015, 835–845. 
20. Frush J.M., Zhu Y., Edwards K.M. et al., Prevalence of Staphylococcus aureus and Use of Antistaphylococcal Therapy in Children Hospitalized with Pneumonia, J Hosp Med. 13(12), 2018, 848–852. 
21. Self W.H., Wunderink R.G., Williams D.J. et al., Staphylococcus aureus Community-acquired Pneumonia: Prevalence, Clinical Characteristics, and Outcomes, Clin Infect Dis. 63(3), 2016, 300–309. 
22. Kallen A.J., Reed C., Patton M. et al., Staphylococcus aureus community-onset pneumonia in patients admitted to children’s hospitals during autumn and winter of 2006–2007, Epidemiol Infect. 138(5), 2010, 666–672. 
23. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Severe coinfection with seasonal influenza A (H3N2) virus and Staphylococcus aureus – Maryland, February–March 2012, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 61(16), 2012, 289–291.
24. Carrillo-Marquez M.A., Hulten K.G., Hammerman W. et al., Staphylococcus aureus pneumonia in children in the era of community-acquired methicillin-resistance at Texas Children’s Hospital, Pediatr Infect Dis J. 30(7), 2011, 545–550.
25. Gillet Y., Issartel B., Vanhems P. et al., Association between Staphylococcus aureus strains carrying gene for Panton-Valentine leukocidin and highly lethal necrotising pneumonia in young immunocompetent patients, Lancet 359(9308), 2002, 753–759. 
26. Sicot N., Khanafer N., Meyssonnier V. et al., Methicillin resistance is not a predictor of severity in community-acquired Staphylococcus aureus necrotizing pneumonia – results of a prospective observational study, Clin Microbiol Infect. 19(3), 2013, 142–148.
27. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al., Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults, Clin Infect Dis. 44(2), 2007, 27–72.
28. Jones R.N., Microbial etiologies of hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia, Clin Infect Dis. 51(1), 2010, 81–87.
29. Spaulding A.B., Watson D., Dreyfus J. et al., Epidemiology of Bloodstream Infections in Hospitalized Children in the United States 2009–2016, Clin Infect Dis. 69(6), 2019, 995–1002.
30. McMullan B.J., Bowen A., Blyth C.C. et al., Epidemiology and Mortality of Staphylococcus aureus Bacteremia in Australian and New Zealand Children, JAMA Pediatr. 170(10), 2016, 979–986. 
31. Ligon J., Kaplan S.L., Hulten K.G. et al., Staphylococcus aureus bacteremia without a localizing source in pediatric patients, Pediatr Infect Dis J. 33(5), 2014, 132–134.
32. Vanderkooi O.G., Gregson D.B., Kellner J.D. et al., Staphylococcus aureus bloodstream infections in children: A population-based assessment, Paediatr Child Health 16(5), 2011, 276–280.
33. McMullan B.J., Campbell A.J., Blyth C.C. et al., Clinical Management of Staphylococcus aureus Bacteremia in Neonates, Children, and Adolescents, Pediatrics 146(3), 2020, 20 200 134.
34. Hamdy R.F., Hsu A.J., Stockmann C. et al., Epidemiology of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia in Children, Pediatrics 139(6), 2017, 20 170 183.
35. Hamdy R.F., Dona D., Jacobs M.B. et al., Risk Factors for Complications in Children with Staphylococcus aureus Bacteremia, J Pediatr. 208, 2019, 214–220.
36. Li Y., Zhu Y., Wan C. et al., Staphylococcus aureus bacteremia complicated with non-traumatic mediastinal abscess in children: A case report, Front Pediatr. 11, 2023, 1 115 788. 
37. Thwaites G.E., Edgeworth J.D., Gkrania-Klotsas E. et al., Clinical management of Staphylococcus aureus bacteraemia, Lancet Infect Dis. 11(3), 2011, 208–222. 
38. Hryniewicz W., Ozorowski T., Deptuła A., Protokół postępowania z pacjentem, u którego stwierdzono bakteriemię o etiologii Staphylococcus aureus, Narodowy Instytut Leków, Warszawa 2018.
39. Cardenas-Comfort C., Kaplan S.L., Vallejo J.G. et al., Follow-up Blood Cultures in Children with Staphylococcus aureus Bacteremia, Pediatrics 146(6), 2020, 20 201 821. 
40. Fowler V.G., Miro J.M., Hoen B. et al., Staphylococcus aureus Endocarditis: A Consequence of Medical Progress, JAMA 293(24), 2005, 3012–3021. 
41. Vicent L., Luna R., Martínez-Sellés M., Pediatric Infective Endocarditis: A Literature Review, J Clin Med. 11(11), 2022, 3217. 
42. Kalu I.C., Kao C.M., Fritz S.A., Management and Prevention of Staphylococcus aureus Infections in Children, Infect Dis Clin North Am. 36(1), 2022, 73‑100. 
43. Baltimore R.S., Gewitz M., Baddour L.M. et al., Infective Endocarditis in Childhood: 2015 Update: A Scientific Statement from the American Heart Association, Circulation 132(15), 2015, 1487–1515.
44. Stockheim J.A., Chadwick E.G., Kessler S. et al., Are the Duke criteria superior to the Beth Israel criteria for the diagnosis of infective endocarditis in children? Clin Infect Dis. 27(6), 1998, 1451–1456.
45. Habib G., Lancellotti P., Antunes, M.J. I wsp., Wytyczne ESC dotyczące leczenia infekcyjnego zapalenia wsierdzia w 2015 r., Kardiologia Polska 73(11), 2015, 963–1027.
46. Kaushik A., Kest H., Pediatric Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Osteoarticular Infections, Microorganisms 6(2), 2018, 40.
47. Gijón M., Bellusci M., Petraitiene B. et al., Pediatric Community – Acquired Bone and Joint Staphylococcus Aureus Infections In Europe. Severe Infections are Associated to Panton-Valentine Leucocidin Presence, Pediatr Infect Dis J. 39(6), 2020, 73–76.
48. Galia L., Ligozzi M., Bertoncelli A. et al., Real-time PCR assay for detection of Staphylococcus aureus, Panton-Valentine Leucocidin and Methicillin Resistance directly from clinical samples, AIMS Microbiol. 5(2), 2019, 138–146.
49. Zalecenia prowadzenia mikrobiologicznych badań przesiewowych u hospitalizowanych pacjentów; https://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/drZALECENIAPROWADZENIABADAN13.07.pdf (dostęp: 11.09.2023)
50. Kaplan S.L., Treatment of Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections, Pediatr Infect Dis J. 24(5), 2005, 457–458.
51. Bukharie H.A., A review of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus for primary care physicians, J Family Community Med. 17(3), 2010, 117–120.
52. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.18.3.20.#129 643 (dostęp: 20.09.2023)
53. Liu C., Bayer A., Cosgrove S.E. et al., Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary, Clin Infect Dis. 52(3), 2011, 285–292. 
54. Randolph A.G., Xu R., Novak T. et al., Vancomycin Monotherapy May Be Insufficient to Treat Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Coinfection in Children with Influenza-related Critical Illness, Clin Infect Dis. 68(3), 2019, 365–372.
55. Gimza B.D., Cassat J.E., Mechanisms of Antibiotic Failure During Staphylococcus aureus Osteomyelitis, Front Immunol. 12, 2021, 638 085.
56. Ford C.A., Hurford I.M., Cassat J.E., Antivirulence Strategies for the Treatment of Staphylococcus aureus Infections: A Mini Review, Front Microbiol. 11, 2021, 632 706.
57. Stosowanie antybiotyków w wybranych zakażeniach skóry i tkanek miękkich; https://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/rekomendacje-stosowanie-ant-w-wybranych-zak-skory.pdf (dostęp: 11.09.2023)
58. Castellazzi L., Mantero M., Esposito S., Update on the Management of Pediatric Acute Osteomyelitis and Septic Arthritis, Int J Mol Sci. 17(6), 2016, 855. 
59. Clark S.B., Hicks M.A., Staphylococcal Pneumonia (Updated 2023 Aug 8), [in:] StatPearls [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559152
60. Fritz S.A., Camins B.C., Eisenstein K.A. et al., Effectiveness of measures to eradicate Staphylococcus aureus carriage in patients with community-associated skin and soft-tissue infections: a randomized trial, Infect Control Hosp Epidemiol. 32(9), 2011, 872–880.
61. Akinboyo I.C., Zangwill K.M., Berg W.M. et al., SHEA neonatal intensive care unit (NICU) white paper series: Practical approaches to Staphylococcus aureus disease prevention, Infect Control Hosp Epidemiol. 41(11), 2020, 1251–1257.