Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

29 czerwca 2021

NR 39 (Czerwiec 2021)

Zakażenia rotawirusowe u dzieci – istotny problem kliniczny

28

Rotawirusy stanowią najczęstszy infekcyjny czynnik etiologiczny nieżytów żołądkowo-jelitowych u dzieci do 5. r.ż. W świecie odpowiadają za ok. 5% zgonów w tej grupie wiekowej. W krajach rozwiniętych są częstą przyczyną wizyt małych dzieci w gabinetach lekarskich, ich hospitalizacji, a także jedną z najczęstszych przyczyn zakażeń wewnątrzszpitalnych. Najcięższy przebieg kliniczny ma pierwsza infekcja rotawirusowa w życiu dziecka. Prawie każde dziecko przechodzi przynajmniej jedną infekcję wywołaną tym patogenem do 5. r.ż. W ostatniej dekadzie zgłaszano rocznie w Polsce 20–34 tys. potwierdzonych przypadków zakażeń wywołanych rotawirusami, z czego ponad 90% to dzieci hospitalizowane. Brak jest danych dotyczących rzeczywistej liczby zakażeń. Poza wiekiem dziecka (najcięższy przebieg dotyczy dzieci do 2 lat) istnieje niewiele czynników, na podstawie których możemy przewidzieć ciężkość przebiegu zakażenia. U każdego dziecka może dojść do ciężkiego odwodnienia wymagającego leczenia w warunkach szpitalnych. Najskuteczniejszą metodą profilaktyki zakażeń rotawirusowych są szczepienia ochronne. Od 2021 r. zostały one wprowadzone do Programu Szczepień Ochronnych dla wszystkich niemowląt. Biorąc pod uwagę efekty, jakie uzyskano w innych krajach prowadzących powszechne szczepienia, liczymy na znaczne ograniczenie występowania infekcji rotawirusowych, a zwłaszcza hospitalizacji z tego powodu. Podstawowym zadaniem pediatrów zajmujących się dziećmi w ramach podstawowej opieki zdrowotnej jest właściwa realizacja szczepień, czyli podanie pierwszej dawki do ukończenia 12. tyg. ż. oraz zakończenie cyklu szczepienia optymalnie do 24. tyg.ż. 

Rotawirus (RV), najczęstsza przyczyna wirusowych biegunek u dzieci, należy do rodziny Reoviridae. Dzieli się na 7 grup (A–G), z czego zakażenia u ludzi wywoływane są przez 3 z nich: A, B i C. Zawiera dwuniciowy, segmentowany RNA. Wirion składa się 4 głównych białek strukturalnych (VP): VP4, VP7, VP6 i VP2 oraz białek niestrukturalnych – NS, potrzebnych do namnażania wirusa i zakażania komórki. Trójwarstwowy kapsyd składa się z warstwy zewnętrznej – glikoproteiny VP7, będącej głównym antygenem decydującym o przynależności do poszczególnych serotypów (G1-G14), z których G1 jest najczęstszą przyczyną zakażeń u ludzi. Kolczaste białko VP4 jest wirusową hemaglutyniną, determinującą wirulencję. Na swojej powierzchni posiada epitopy dla przeciwciał neutralizujących. Wewnętrzna warstwa kapsydu zbudowana jest z białka VP6, które decyduje o przynależności do grupy i podgrupy.

POLECAMY

Epidemiologia 

Zakażenia wywołane przez rotawirusy (RV) są dominującą przyczyną nieżytów żołądkowo-jelitowych u dzieci do 5. r.ż. w świecie i przyczyną ok. 5% zgonów w tej populacji [1]. Przed uzyskaniem skutecznych szczepionek rocznie z powodu zakażenia RV umierało ponad 500 tys. dzieci poniżej 5. r.ż, z czego 85% w krajach o niskim statusie ekonomicznym (w Afryce i w Azji) [1]. W Stanach Zjednoczonych przed erą szczepień 55–70 tys. dzieci rocznie hospitalizowano z powodu zakażenia przewodu pokarmowego wywołanego przez RV, ok. 200–270 tys. dzieci wymagało z tego powodu wizyty w SOR, ponad 400 tys. wizyty w poradni. Szacuje się, że 20–60 dzieci poniżej 5. r.ż. umierało z powodu zakażenia RV [2].

Przed wprowadzeniem szczepień ochronnych szacowano, że w krajach Unii Europejskiej, przy populacji 23,6 mln dzieci poniżej 5. r.ż., rocznie dochodziło do 3,6 mln zakażeń, 87 tys. hospitalizacji, 700 tys. wizyt w gabinetach lekarskich i 231 zgonów [3]. 

W Polsce, według danych PZH w 2019 r. zgłoszono 34 019 przypadków zakażeń rotawirusowych, co stanowiło ponad 50% zgłoszonych wirusowych zakażeń przewodu pokarmowego. W 2017 r. zgłoszono 32 995, a w 2018 r. – 23 258. Warto podkreślić, że zgłaszane przypadki dotyczą przede wszystkim dzieci hospitalizowanych, ponieważ w warunkach ambulatoryjnych nie ma wskazań do poszukiwania etiologii biegunki infekcyjnej u dzieci. Wśród dzieci hospitalizowanych z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego zgodnie z rekomendacjami również nie we wszystkich sytuacjach wykonywana jest diagnostyka w celu ustalenia etiologii schorzenia.

Obraz kliniczny zakażenia RV

W patogenezie biegunki rotawirusowej rolę może odgrywać kilka czynników: zmniejszenie sekrecji enzymów rąbka szczoteczkowego w wyniku zniszczenia kosmków jelitowych, a co się z tym łączy – zaburzenia wchłaniania węglowodanów, przede wszystkim laktozy, bezpośredni wpływ enterotoksyny NSP4 wirusa na wzmożoną sekrecję jelitową, aktywacja jelitowego układu nerwowego.

Czynniki wpływające na przebieg zakażenia RV

Wiek

Człowiek w ciągu życia może przechodzić zakażenie RV wielokrotnie, ale najcięższe objawy kliniczne występują u immunologicznie naiwnych (nieszczepionych i przechodzących zakażenie po raz pierwszy) dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.

Wcześniactwo i mała masa urodzeniowa

Mała masa urodzeniowa jest czynnikiem ryzyka hospitalizacji w przebiegu biegunki rotawirusowej. Dodatkowo oba wymienione czynniki zwiększają ryzyko zakażeń wewnątrzszpitalnych [6]. Wykazano również, że u dzieci przedwcześnie urodzonych, częściej dochodziło do rozwoju biegunki z domieszką śluzu i krwi.

Mała masa urodzeniowa jest czynnikiem ryzyka hospitalizacji w przebiegu biegunki rotawirusowej. Dodatkowo wcześniactwo i mała masa urodzeniowa zwiększają ryzyko zakażeń wewnątrzszpitalnych. 

Karmienie piersią

Karmienie piersią zmniejsza ryzyko rozwoju nieżytu żołądkowo-jelitowego wywołanego zakażeniem RV w krajach rozwijających się. Dane z Europy są mniej liczne, jednak wykazano, że wyłączne karmienie piersią zmniejsza częstość występowania objawowego zakażenia, efekt ten ustępuje jednak bezpośrednio po zakończeniu karmienia [6].

Droga przenoszenia

Podstawową drogą zakażenia jest droga fekalno-oralna, w rzadkich przypadkach prawdopodobnie też kropelkowa, choć nie ma jednoznacznych dowodów na zakażenia tą drogą.

Okres wylęgania

Ok. 48 godz. (12–96 godz.).

Zakaźność

RV cechuje się wysoką zakaźnością – bardzo niewielka liczba cząstek wirusowych (ok. 100) wystarcza do wywołania zakażenia. Wydalanie wirusa z kałem osoby zakażonej trwa ok. 10 dni, są jednak dowody, że nawet po 6–7 tyg. od zakażenia w kale dzieci immunokompetentnych stwierdzano obecność wirusa.

Zakaźność wirusa utrzymuje się do 10 dni na powierzchniach suchych. RV jest częstą przyczyną zakażeń wśród domowników – szczególnie narażone na zakażenie są dzieci do 5 lat.

Objawy kliniczne

Objawy związane z zakażeniem RV mogą wystąpić w każdym wieku, jednak najbardziej nasilone dotyczą małych dzieci, zwłaszcza w przypadku infekcji pierwszorazowej. Typowe objawy kliniczne to: gorączka, wymioty, wodnista biegunka. Wśród innych obserwowanych objawów wymienia się: objawy ze strony układu oddechowego oraz drgawki. Objawy infekcji dróg oddechowych obserwowano nawet u 30–50% dzieci, brak jednak jednoznacznych dowodów, że to właśnie RV odpowiedzialny jest za infekcją zlokalizowaną w układzie oddechowym (możliwe nadkażenie innymi wirusami) [5].

Dostępne szczepionki Rotarix (GlaxoSmithKline) i RotaTeq (Sanofi Pasteur MSD) przeznaczone są do podawania doustnego.

Powikłania

  • Odwodnienie – jest najczęstszą przyczyną hospitalizacji dzieci w przebiegu zakażeń rotawirusowych. Najczęściej ma charakter izotoniczny, jednak zakażenie RV jest uznanym czynnikiem ryzyka odwodnienia hipertonicznego. Do tego rodzaju odwodnienia dochodzi częściej w przebiegu zakażenia RV niż w innych infekcjach wirusowych przewodu pokarmowego – rozwija się u ok. 5% i może być przyczyną hospitalizacji dzieci na oddziale IOM [7, 8].
  • Zaburzenia neurologiczne – obserwuje się u 2–20% dzieci z objawami zakażenia RV. Najczęściej są to drgawki. Drgawki mogą być wynikiem gorączki, hipoglikemii, zaburzeń elektrolitowych oraz czasami zakażenia rotawirusowego ośrodkowego układu nerwowego. W rzadkich przypadkach u dzieci z zakażeniem RV oraz objawami neurologicznymi potwierdzono zapalenie mózgu [5, 8, 10]. 
  • Zwiększenie aktywności aminotransferaz – najczęściej niewielkie i przemijające [8].
  • Inne – RV stwierdzono w mięśniu sercowym u pacjentów, u których doszło do nagłej śmierci. Dane pochodzą jednak z bardzo małej grupy, więc udział tego czynnika wymaga dalszych badań [6].

Zakażenia wewnątrzszpitalne

RV są jednym z częstszych czynników wywołujących zakażenia szpitalne. W Polsce szacuje się, że w grupie dzieci poniżej 5 lat rocznie dochodzi do ok. 3500 zakażeń szpitalnych [9]. Zakażenia te wydłużają hospitalizacje średnio o 1,7–5,9 dnia [6].

Diagnostyka

Potwierdzenie etiologii rotawirusowej biegunki wymaga stwierdzenia w próbce kału antygenów wirusa. W tym celu najczęściej używaną metodą jest reakcja immunoenzymatyczna (ELISA). Wykorzystuje się również w codziennej praktyce mniej czułe szybkie testy lateksowe wykorzystujące metodę aglutynacji. 

Wysoce czułą metodą, wykrywającą wirusa nawet w przypadku niewielkiego stężenia, jest metoda RT-PCR. Jest ona najrzadziej wykorzystywana w diagnostyce etiologii nieżytu żołądkowo-jelitowego, daje jednak możliwość identyfikacji typu oraz, w przypadku wymienianych w artykule rzadkich powikłań, daje możliwość badania również innego materiału niż próbka stolca [11]. 

Profilaktyka

Najskuteczniejszą metodą profilaktyki zakażeń rotawirusowych są szczepienia ochronne. Aktualnie powszechnie dostępne szczepionki przeciw rotawirusom – Rotarix i RotaTeq zostały zarejestrowane w 2006 roku i od tego czasu wzrasta systematycznie ich użycie.

Od 2009 r. WHO rekomenduje wprowadzenie szczepień przeciw rotawirusom do narodowych programów szczepień, zwłaszcza w krajach, w których śmiertelność z powodu biegunki jest wysoka. W 2008 r. WHO stworzyło sieć nadzoru (Global Rotavirus Surveillance Network) nad zakażeniami rotawirusowymi – sieć szpitali i laboratoriów monitorujących zakażenia tym patogenem wśród dzieci poniżej 5 lat z objawami nieżytu żołądkowo-jelitowego. Do 2018 r. do sieci włączono 186 laboratoriów w 55 krajach w całym świecie. Dane uzyskane z ośrodków posłużyły do analizy epidemiologii i stały się podstawą do podejmowania decyzji o wprowadzaniu profilaktyki za pomocą szczepień w poszczególnych państwach [1].

Do 2014 r. 56 państw, co stanowi 29% z 194 krajów skupionych w ramach WHO, wprowadziło szczepienia, z czego 20 uzyskało fundusze z GAVI Alliance.

Polska wprowadziła aktualnie do Programu Szczepień Ochronnych bezpłatne, obowiązkowe szczepienia przeciw RV dla wszystkich dzieci urodzonych od 2021 roku.

Szczepionki

Obie dostępne szczepionki przeciw rotawirusom przeznaczone są do podawania doustnego.

Rotarix (GlaxoSmithKline)

Zawiera żywy, atenuowany szczep ludzkiego rotawirusa RIX4414, należący do typu G1P [8]. Dzięki białku P [8], które występuje również w trzech innych najczęstszych typach rotawirusa (G3P [8], G4P [8], G9P [8]) oraz odporności krzyżowej z typem G2P [4] szczep ten zapewnia szerokie spektrum ochrony. 

Zgodnie z rejestracją schemat szczepienia składa się z dwóch dawek. Szczepionka przeznaczona jest do uodparniania dzieci w wieku od ukończenia 6. tyg.ż. do 24. tyg.ż. Najlepiej zakończyć cały cykl szczepienia przed 16. tyg.ż. Minimalny odstęp między dawkami wynosi cztery tygodnie.

RotaTeq (Sanofi Pasteur MSD)

Zawiera pięć żywych, atenuowanych szczepów wirusa będących reasortantem ludzko-bydlęcych rotawirusów. Należą do pięciu typów – G1, G2, G3, G4 i P [8], co zapewnia szerokie spektrum ochrony.

Zgodnie z rejestracją produktu schemat szczepienia składa się z trzech dawek. 

Pierwszą dawkę należy podać do ukończenia 12. tyg.ż. Minimalny odstęp między dawkami wynosi cztery tygodnie. Zaleca się, aby cykl szczepień podać przed ukończeniem 20.–22. tyg.ż. W razie konieczności trzecią (ostatnią) dawkę można podać przed ukończeniem 32. tyg.ż.

Koadministracja – obie szczepionki przeciw rotawirusom mogą być podawane jednoczasowo ze wszystkimi szczepieniami przeznaczonymi do podawania w okresie niemowlęcym.

Mimo ryzyka wydalania wirusa z kałem zaszczepionych dzieci, rekomendacje polskie wydane przez Polskie Towarzystwo Wakcynologii, z poparciem Polskiego Towarzystwa Neonatologii zalecają, aby nie rezygnować z tego szczepienia u wcześniaków, nawet jeśli przebywają one jeszcze na oddziałach neonatologicznych. 

Wydalanie wirusa szczepionkowego

Szczep bydlęcy słabiej niż RIX4414 namnaża się w przewodzie pokarmowym i w dużo mniejszym stopniu jest wydalany w stolcu. W badaniach stwierdzono, że szczepionka RotaTeq była obecna w kale w ciągu tygodnia u ok. 10% osób zaszczepionych pierwszą dawką, po drugiej dawce obecność wirusa szczepionkowego w kale stwierdzano znacznie rzadziej.

Po podaniu szczepionki zawierającej ludzkiego wirusa wydalanie wirusa szczepionkowego następuje częściej – średnio u ok. 50% zaszczepionych, z największym nasileniem w 7. dniu po szczepieniu, zjawisko to jest obserwowane zdecydowanie częściej po pierwszej dawce (w niektórych badaniach nawet u 70–80%) w porównaniu z dawką drugą (od kilkunastu do 29%) [12].

Skuteczność szczepień

Bez względu na różnice w budowie obu szczepionek skuteczność, zwłaszcza w zapobieganiu ciężkiej biegunce oraz hospitalizacji, jest bardzo wysoka i porównywalna. Co prawda nie przeprowadzono badania porównującego skuteczność obu preparatów, a zastosowane definicje ciężkiej biegunki w ocenie skuteczności nieco się różniły, oba preparaty uważa się za równorzędne.

Na podstawie danych z badań, zastosowanie szczepionki Rotarix zmniejsza w ciągu 2 lat: ryzyko zachorowania na pozaszpitalną biegunkę wywołaną przez rotawirusy o 79% (95% CI: 73–84); na biegunkę o ciężkim przebiegu o 90% (95% CI: 85–94); ryzyko hospitalizacji z powodu 
pozaszpitalnej biegunki rotawirusowej o 96% (95% CI: 84–100). Przedłużona obserwacja w jednym z badań w trzecim roku po szczepieniu wykazała utrzymywanie się podobnego poziomu ochrony [13].

Zastosowanie szczepionki RotaTeq zmniejszyło w ciągu dwóch  lat: ryzyko zachorowania na pozaszpitalną biegunkę RV o 68% (95% CI: 60–74), na pozaszpitalną biegunkę rotawirusową o ciężkim przebiegu o 98% (95% CI: 90‑100); ryzyko hospitalizacji lub leczenia na szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR) z powodu pozaszpitalnej biegunki wywołanej przez RV o 95% (95% CI: 91–97). Kontynuacja obserwacji w trzecim roku po szczepieniu wykazała utrzymywanie się podobnej ochrony przed hospitalizacją i leczeniem na SOR [13].

Skuteczność rzeczywista – wpływ powszechnych szczepień niemowląt na sytuację epidemiologiczną oraz hospitalizacje

Na podstawie danych ECDC w 2020 r. szczepienia przeciw rotawirusom były włączone do narodowych programów szczepień w 12 krajach EU, a w 2021 r. do krajów tych dołączyła Polska.

Dane z Austrii po 18 miesiącach prowadzenia powszechnych szczepień przeciw RV wykazały 74% redukcję hospitalizacji z powodu biegunki rotawirusowej u dzieci. Powszechne szczepienia przeciw rotawirusom wprowadzono tam w lipcu 2007 roku. Średni odsetek zaszczepionych dzieci w poszczególnych, objętych analizą, latach wynosił 72%. Porównano częstość hospitalizacji z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego dzieci w okresie przed wprowadzeniem szczepień oraz po wprowadzeniu programu – do grudnia 2008 r. U dzieci w 1. r.ż. w latach 2002–2006 wynosił on 2066/100 000, natomiast w roku 2008 – 631/100 000, w 2. r.ż. 1822/100 000 przed wprowadzeniem szczepień, 1456/100 000 
po 18 miesiącach trwania programu, nie stwierdzono zmian w grupie dzieci starszych [14].

Przeprowadzono metaanalizę skuteczności rzeczywistej szczepionek przeciw rotawirusom obejmującą dane z okresu 2006–2019. Analizą objęto 60 badań, ponad połowa (31) z krajów o niskiej śmiertelności w przebiegu zakażeń RV, 8 z krajów o umiarkowanej śmiertelności, 
21 o wysokiej. Wszystkie dane pochodziły z krajów, w których rutynowo stosuje się jedną z dwóch szczepionek: Rotarix lub RotaTeq. Na podstawie analiz wykazano, że skuteczność rzeczywista (effectiveness) szczepionki Rotarix w krajach o niskiej śmiertelności z powodu zakażeń RV w populacji dzieci w 1. r.ż. w zapobieganiu biegunce o etiologii rotawirusowej potwierdzonej laboratoryjnie wynosi 86% (95% Cl 81–91), w 2. r.ż. również 86%; w krajach o umiarkowanej śmiertelności (definiowanej jako 7,4–16,7 zgonów/100 tys. populacji do 5. r.ż.) wynosiła 77% w 1. r.ż. i 54% w 2. r.ż., natomiast w krajach o wysokiej śmiertelności odpowiednio 63% i 58%. Skuteczność rzeczywista szczepionki RotaTeq wyliczono w tych samych grupach wiekowych i przy użyciu takiego samego podziału państw biorących udział w badaniach. Uzyskano następujące dane: 
86%  w 1. r.ż. i 84% w 2. r.ż. w krajach o niskiej śmiertelności, 66% w 1. r.ż. w krajach o wysokiej śmiertelności [15].

Szczepienia wcześniaków

Wprowadzenie w Polsce powszechnych szczepień przeciw rotawirusom rodzi pytania o ich praktyczną realizację. Jedno z nich dotyczy szczepienia wcześniaków przebywających na oddziałach noworodkowych. W chwili obecnej do realizacji bezpłatnych szczepień została zakupiona w Polsce szczepionka RotaTeq, której producent bardziej restrykcyjnie niż producent drugiego dostępnego produktu podchodzi do czasu podania pierwszej dawki (do 12. tyg.ż.). Część z dzieci urodzonych przedwcześnie i z małą masą urodzeniową może przebywać w tym wieku jeszcze na oddziałach neonatologicznych, a nawet intensywnej opieki. Jednocześnie wiadomo, że ta grupa dzieci jest bardziej narażona na hospitalizacje związane z ciężkim przebiegiem biegunki rotawirusowej. Mimo ryzyka wydalania wirusa z kałem zaszczepionych dzieci, rekomendacje polskie wydane przez Polskie Towarzystwo Wakcynologii, z poparciem Polskiego Towarzystwa Neonatologii zalecają, aby nie rezygnować z tego szczepienia u wcześniaków, nawet jeśli przebywają one jeszcze na oddziałach neonatologicznych. W celu ochrony przed przeniesieniem wirusów szczepionkowych zaleca się stosowanie standardowych za...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy